Nummer 3 1999 - Sommarnumret

Bakgrund
Diabetisk njursjukdom är idag den viktigaste orsaken till uremi och ökad mortalitet vid diabetes.
Tidigt omhändertagande kan förändra prognosen. Betydande framsteg har gjorts vid behandling av diabetesnefropati. Det har blivit möjligt att i många fall förhindra uremiutvecklingen och mortaliteten har påtagligt minskat. Förloppet mot dialyskrävande njursvikt sker nu avsevärt långsammare än för bara 10 år sedan. Trots detta minskar paradoxalt nog inte nyupptaget av diabetiker i dialys och i många länder ses istället en markant ökning.

Diabetesnefropati har blivit den vanligaste orsaken till såväl dialys som njurtransplantation. Denna alarmerande situation har lett till att generella strategier föreslagits som fokuserar på screening av njursjukdomens tidiga stadier samt tidig förebyggande behandling.

Diabetesnefropatin står för överdödligheten
Diabetes är förenat med betydande överdödlighet. Denna överdödlighet är huvudsakligen förknippad med utvecklingen av diabetesnefropati. Förutom den morbiditet och det resursbehov som är förenat med själva njursjukdomen är tillståndet förenat med en kraftigt ökad kardiovaskulär mortalitet. Redan det initiala stadiet - mikroalbuminuri - predikterar mortalitet (1). Effektiv behandling riktad mot njursjukdomen har visat sig kunna väsentligt minska denna mortalitet (2).

1 av 3 diabetiker får njurproblem
Det anges allmänt att risken för en diabetiker att utveckla njursjukdom under livstiden är ca 30-40% men att risken varierar med etnisk tillhörighet. I en svensk tvärsnittsundersökning hade 39 % av diabetiker tecken på njursjukdom varav 24% hade mikroalbuminuri och 15% manifest nefropati.
Trots betydande framsteg i behandlingen av diabetesnefropati minskar emellertid inte antalet diabetiker i dialys och diabetesnefropati är idag den vanligaste orsaken till dialyskrävande uremi. Generellt sett ökar istället behovet av dialysresurser och diabetisk njursjuk-dom ökar mer än övriga sjukdomar som orsak till dialyskrävande uremi.

I USA har andelen patienter med diabetesnefropati, under 10 års tid, ökat från 30 till 40% av nyupptaget i dialys. Samma ökning finns rapporterat från Tyskland där man lokalt finner upp till 44% diabetesnefropati i dialyspopulationen (3). Skälet till det är en ökning av typ 2 diabetes, delvis beroende på en äldre befolkning.

Sannolikt spelar också en ökad tillgänglighet av dialysresurser roll samt att dialysbehandlingen förbättrats så att den kan tolereras av allt äldre och jukare patienter. Det skulle också kunna vara så att med bättre generellt omhändertagande, så överlever fler patienter fram till dialysstart.

I Sverige ser vi för närvarande inte samma totala ökning av dialysbehovet som i många andra länder. Efter en tidigare kraftig ökning har nyupptaget i aktiv uremivård totalt sett varit oförändrat under perioden 1993-96 och andelen diabetiker har också varit relativt konstant (ca 23%).
I ett längre perspektiv har vi dock konstaterat en påtaglig demografisk förändring. Under 17 års tid har incidensen av yngre patienter med diabetes som tagits upp i dialys i Göteborg varit relativt konstant. Antalet äldre diabetiker som tagits i dialys har däremot ökat påtagligt med en ökningstakt av 20% per år från en mycket låg nivå.

Det skulle därför kunna vara så att vi kan förvänta oss en ökning av behovet av dialysresurser för äldre diabetiker. För närvarande torde dialys och transplantationskostnader för diabetiker uppgå till ca 200 miljoner kr per år i Sverige. En sådan siffra innebär dock en kraftig underskattning av kostnaderna förknippade med diabetisk njursjukdom. Den totala vårdkostnaden för diabetessjukdomen, rensat för multipla diagnoser, var i Sverige 5,6 miljarder kronor år 1994. En betydande del av denna summa torde utgöras av kostnader för uremivård och vård av komplikationer associerade med diabetisk njursjukdom.

Diagnos och förlopp
Diagnosen är klinisk och består av uppkomst av proteinuri hos patienter med diabetes. Kliniskt eller laboratoriemässigt bör annan förklaring uteslutas, såsom hematuri, anemi eller urinvägsinfektion. Frånvaro av samtidig retinopati kan tyda på annan njursjukdom och särskilt vid typ 2 diabetes är chansen till annan njursjukdom ej försumbar. Utredning mot renovaskulär sjukdom eller med användande av njurbiopsi görs bara om förloppet är atypiskt, med till exempel snabbt förlopp och vid typ 1 diabetes om debuten sker kort efter diabetessjukdomens start.

Ultraljud av njurar och urinvägar utförs ofta på grund av sin enkelhet för att utesluta avflödeshinder, olikstora eller små njurar tydande på annan sjukdom, samt för att bedöma grad av residualurin. Vid särskilda skäl, t.ex. hematuri kan urografi eller datortomografi göras men särskilda försiktighetsmått krävs vid förhöjt kreatinin på grund av risk för kontrastmedelsutlöst njursvikt.

Diabetisk njursjukdom brukar indelas i fem stadier.

Initialt stadium med funktionella förändringar, som ökad
glomerulär filtration, och njurhypertrofi.
En tyst fas med normal albuminutsöndring i urinen
men med mikroskopiska förändringar.
Incipient diabetesnefropati, karakteriserad av
mikroalbuminuri men med normal njurfunktion.
Manifest diabetesnefropati. Till en början är njurfunktionen normal
men sedan sjunker den glomerulära filtrationshastigheten (GFR).
Slutstadie av njursvikt med annalkande eller manifest dialysbehov.

Njurfunktionen kan stabiliseras
En grupp som inte låter sig klassificeras enligt detta äldre schema börjar bli allt mer märkbar i kliniken. Det är patienter som tidigare har uppfyllt kriterierna för manifest nefropati men som genom effektiv behandling minskat sin albuminuri till mikroalbuminuri och till och med normoalbuminuri och där njurfunktionen stabiliserats påtagligt; en patient som definieras ha nefropati har detta även vid en senare normalisering av protein-utsöndringen.

Inicipient nefropati
Incipient nefropati definieras som en ökning av albuminutsöndringen i urinen till över det normala men under nivåer som diagnosticerats med tidigare enkla teststickor. Tillståndet är med hög sannolikhet förenat med senare manifest nefropati och sjunkande njurfunktion. Gränsen sätts för närvarande till 20-200 µg/minut. Mätningen görs bäst med samling av natturin för att undvika effekt av fysisk aktivitet. Användes enbart stickprov på morgonurin som en semikvantitativ metod är intervallet för mikroalbuminuri 30-300 µg/minut.

Två förhöjda prover av tre krävs för diagnos samt att annan förklaring inte föreligger (t.ex. urinvägsinfektion). Positivt test skall verifieras med en kvantitativ metod. Även albumin/kreatininkvoten kan användas på stickprov av morgonurin för att korrigera för varierande grad av spädning av urinen (2,5-25 mg/mmol) (4).

Manifest diabetesnefropati
Manifest nefropati föreligger om albuminutsöndringen i natturin upprepat överstiger 200 µg/minut, eller i morgonurin 300 µg/min. Njurfunktionen är initialt normal men kan sedan sjunka successivt till dialysbehov. Nästan alltid föreligger hypertoni. Om ingen behandling ges uppstår dialyskrävande uremi hos ca hälften av patienterna inom 10 år.

Etiologi
Uppkomsten av diabetisk njursjukdom är en multifaktoriell process som är ofullständigt känd.
Teorierna kan delas upp i tre huvudlinjer:

metaboliska
hemodynamiska
genetiska faktorer

Sannolikt har alla betydelse i komplex samverkan. Den metaboliska teorin innebär att kemiska och metabola förändringar sker sekundära till den hyperglykemiska miljön. Där kan nämnas att förhöjt glukos i sig leder till en ökad glomerulär matrixproduktion och minskad produktion av heparansulfat proteoglykan vilket är en viktig basalmembrankomponent. Processen kan tänkas accelereras av tillväxtfaktorer, främst transforming growth factor-ß. Hyperglykemi leder även till icke-enzymatisk glykering, inte bara av hemoglobin utan av andra proteiner, vilket ändrar deras funktion. Först bildas reversibla produkter men senare irreversibla komplex - AGE - advanced glycation end products.

En ökad intracellulär produktion av sorbitol har också angetts som tänkbar mekanism. Den hemodynamiska hypotesen innebär att en tidig förhöjning av den glomerulära filtrationen leder till sena skador. Enbart det faktum att en patientgrupp som generellt har förhöjd GFR utvecklar njurskada i stor omfattning pekar på ett sådant samband. Man har i longitudinella undersökningar funnit stöd för denna teori. Sannolikt finns också en genetisk komponent eftersom det finns en familjär anhopning av fall. Man har också funnit att hypertoni hos föräldrar kan predisponera för njurskada hos diabetiska barn.

Behandling av diabetesnefropati
Vid manifest nefropati syftar behandlingen till att minimera de riskfaktorer som leder till förlust av njurfunktion.
Detta sker genom:
1 förbättrad metabol kontroll
2 blodtrycksbehandling
3 (proteinreducerad kost)
4 behandling av hyperlipidemi
5 rökslut

Metabol kontroll
Noggrann behandling av hyperglykemi har visat sig kunna förhindra eller i varje fall uppskjuta nefropatidebuten. I en undersökning från Linköping såg man en markant skillnad i nefropatiincidens mellan olika tidsperioder mellan vilka insulinregimen förändrats (5).
I ”The Diabetes Control and Complications Trial” inkluderande 1.441 typ 1 diabetiker, ledde intensiv diabetesbehandling till reduktion av risken för progress av retinopati och nefropati. Riskreduktionen för utveckling av mikroalbuminuri var 39% och manifest nefropati 54%.

Trots stora ansträngningar i behandlingsgruppen utvecklade dock mer än 15 % ändå mikroalbuminuri under 9 års observation. Vid etablerad nefropati har inställningen varit kluven. Relevanta interventionsstudier har saknats vilket ibland har lett till en passiv inställning. Aktuella studier visar dock att metabol kontroll är en prediktor för prognos även i denna fas. I en retrospektiv analys av 158 typ 1 diabetiker med nefropati fann vi att glukoskontroll mätt som HbA1c var en stark markör för njurfunktionsförlust .

En förhöjning av HbA1c under lång tid med 1% enhet var förenat med 1,7 gånger större risk att sjunka i njurfunktion under en given tidsrymd. I samma analys ledde ett 5 mm Hg högre medelartärtryck till en fördubblad risk för försämring. Ett HbA1c under 7.5-8.0% har angetts som lämpligt mål . Intensifierad behandling vid typ 1 diabetes innebär fler-dos insulinprogramm och vid typ 2 diabetes innebär det ofta övergång från tabletter till insulin.

Det måste observeras att metformin är kontraindicerat vid nedsatt njurfunktion och skall utsättas om S-kreatinin är över 140. Försiktighet tillråds även med sulfonylureider pga ackumulation vid nedsatt njurfunktion med utsättning av SU-preparatet vid S-kreatinin över 200.

Blodtryckskontroll
Effektiv blodtrycksbehandling är sannolikt den viktigaste förklaringen till den drastiska förändringen av prognosen vid manifest nefropati hos typ 1 diabetiker. Förutom en markant minskning av mortalitet ses en fördröjd utveckling av dialyskrävande njursvikt. Denna förändring har kommit efter intervention med traditionella medel såsom betablockerare, diuretika och ibland kärlvidgare samt på senare tid också ACE-hämmare (8).
En helt ny klass av läkemedel med en möjlig användning inom detta område är de s.k. angiotensin-II-receptor blockerarna. Ett flertal kliniska studier för blodtryckskontroll vid diabetesnefropati pågår för närvarande med dessa nya medel.

Övervätskning
Övervätskning är ett centralt fenomen vid hypertoni i samband med diabetesnefropati. I allmänhet är loop-diuretika nödvändiga för att uppnå tillfredsställande blodtryckskontroll och för att behandla ödemtendensen.

Betablockad, ACE-hämmare
Betablockerare har också visat sig effektiva och säkra och samtidig hjärtsjukdom ökar indikationen. Nyare medel som ACE-hämmare har studerats intensivt. Bakgrunden är att ACE-hämmare påverkar njurarna på sådant sätt att den störda renala hemodynamiken skulle kunna normaliseras.

Undersökningarna av ACE-hämmare kontra andra preparat är emellertid ofta små och resultaten ibland motstridiga. ACE-hämmare har visat sig kunna reducera proteinuri och bromsa njurfunktionsförlust bättre än annan behandling (9) alternativt så har ingen skillnad kunnat detekteras. I den hittills största undersökningen förelåg en signifikant skillnad till captoprils fördel mot en konventionellt behandlad grupp. Såväl försämringstakt som risk för död, dialys som transplantation förbättrades men det förelåg en liten skillnad i blodtrycks effekt där captoprilgruppen hade marginellt lägre tryck.

Meta-analyser talar idag för att ACE-hämmare har en antiproteinurisk och njurskyddande effekt utöver den som kan förklaras av sänkt blodtryck (10). Sålunda, ACE-hämmarna är den mest dokumenterade preparatgruppen vid diabetesnefropati och dess njurskyddande effekt överträffas ej av andra medel.

Försiktighet måste dock tillrådas vid manifest nefropati med påtagligt sänkt njurfunktion. Patienterna måste kontrolleras tidigt efter insättning på grund av risk för kreatininstegring och hyperkalemi. Risken för detta ökar i takt med sjunkande njurfunktion och för kraftig diuretikabehandling. Samtidigt behövs dock diuretikabehandling nästan alltid, ofta i höga doser för att behandla ödem och hypertoni och balansgången kan vara svår vid avancerad njursjukdom.

Kalciumantagonister ...
Kalciumantagonisternas plats i terapiarsenalen är mera oklar. De är effektiva blodtryckssänkande medel men uppgifterna om deras långtidseffekter på njurfunktion divergerar. Sannolikt finns det skillnad mellan olika kalciumantagonister. Nifedipin har sämre förmåga att minska proteinuri än t.ex. diltiazem (10).En varningssignal är att två aktuella publikationer antyder en väsentligt högre incidens av hjärtinfarkt hos patienter med diabetes som behandlats med kalciumantagonister jämfört med ACE hämmare (11,12). Dessa fynd har dock varit omdebatterade bl.a. mot bakgrund av studiedesign etc.

Blodtrycksbehandling kan ibland vara svår, särskilt vid reducerad njurfunktion på grund av intolerans för givna medel och på grund av ortostatism till följd av autonom neuropati.

ACE-hämmare vid normotension
ACE-hämmare har även getts i syfte att bevara njurfunktion vid normotension, dvs indikationen har varit proteinuri eller mikroalbuminuri vid diabetes. Sådan behandling är mer kontroversiell då det gäller långvarig behandling av normotensiva och asymtomatiska patienter. Ravid och medarbetare fann i en dubbel-blind randomiserad studie att enalapril kunde stabilisera njurfunktionen och mikroalbuminurin hos typ 2 diabetiker (13).

I behandlingsgruppen utvecklade 12% nefropati efter 5 år jämfört med 42% i kontrollgruppen. En senare 7 årsuppföljning bekräftade resultaten. Liknande resultat finns även visat vid typ 1 diabetes. I Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för diabetes 1999 finns nu också stöd för en sådan aktiv linje då det anges att ”Blodtryckssänkande behandling skall övervägas vid mikroalbuminuri och tillfredsställande glukosmetabolisk kontroll trots normalt blodtryck”.

När skall man inte sätta in ACE-hämmare?
Går ej att svara på. Att sätta in dessa vid kreatininnivåer över 200 fordrar dock eftertanke och täta kontroller. I Irbesartanstudien hade man högsta gräns att vara med i studien 265 i S-kreatinin. Man kan väl säga den ytterligare njurfunktionssänkning man får vid sådana nivåer av tryckssänkning och ACE-blockad kan vara påtaglig. Detta är ju ett argument att man skall behandla tidigt innan allt är för sent. S-K och S-kreatinin kontrolleras alltid 7-10 dagar efter insättning av ACE-hämmare liksom 7-10 dagar efter varje dosökning. Detta för att förhindra en drastisk och potentiellt farlig ökning av S-K pga stigande snabbt S-kreatinin.

Varje år är det mer än en patient i Sverige som övergående behövt dialys pga att patienten i samband med ACE-hämmareinsättning fått uremisk kreatininstegring, ofta i sommartid, då patienten inte kommit på S-K- och -kreatinin-kontroll eller att man som läkare inte ordinerat patienten att kontrolleras enligt rutin.

Proteinreducerad kost
Det finns några mindre studier som visar att proteinreducerad kost kan förlångsamma förlust av njurfunktion vid manifest nefropati och minska proteinuri vid incipient nefropati (14). Behandlingens plats har dock ännu inte utkristalliserats. Denna kan vara svår att genomföra och vara ett avsevärt ingrepp i patientens livsföring. Utan övervakning av dietist finns risk för malnutrition. Oftast används numera endast en reduktion av proteinintaget till 0,6 g/kg/dygn. Proteinreducerad kost har idag sin viktigaste plats vid låg njurfunktion när uremiska symtom finns eller kan förväntas inom kort tid.

nästa sida

Njuren vid Diabetes