Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi

Verkningsmekanismer för SU - Implikationer för diabetiker med ischemisk hjärtsjukdom


Av Åke Sjöholm, Karolinska sjukhuset, Stockholm.

Ingress
Hypoglykemiska sulfonylurea-preparat, t.ex. glibenklamid, utgör sedan över 40 år en hörnsten i behandlingen av typ-2 diabetiker. Många patienter utvecklar emellertid tolerans mot preparaten, »tablettsvikt», av oklar anledning. Likaså kan substanserna, sannolikt genom att öka kalciuminflödet, bidraga till accentuerad myocardischemi vid akut hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris. På senare tid har nya intracellulära verkningsmekanismer för drogerna identifierats som indikerar kalciumoberoende förändringar i den endogena lipidmetabolismen. Detta kan komma att utnyttjas då nya, mer lipofila, sulfonylureor designas vilka således kan verka mindre ogynnsamt hos diabetiker med interkurrent ischemisk hjärtsjukdom.

Insulinsekretionen från pancreas’ß-celler
Mekanismerna som reglerar hormonfrisättningen från pancreas’ insulinproducerande ß-celler är föremål för kontroll av ett flertal inkommande signaler: Näringsämnen och hormoner i blodet, nervimpulser från omgivande ganglia samt parakrina influenser från andra celltyper i de Langerhanska öarna. De intracellulära mekanismer som medierar dessa signaler i ß-cellen har studerats intensivt, och bl.a. befunnits omfatta ökningar i den cytoplasmatiska Ca2+-koncentrationen [1-4], hydrolys av fosfoinositider i plasmamembranet [4-7] och bildning av cykliskt AMP [1,4,8]. I figur 1 sammanfattas dessa signalsystem schematiskt. Glukos är ß-cellens viktigaste stimulus in vivo och kan potentiera effekten av andra sekretagoger [9-14].

För drygt 10 år sedan påvisades att ATP-beroende K+-kanaler i den insulinproducerande ß-cellens plasmamembran inaktiveras av glukos [15,16]. ATP kan således uppfattas som en länk mellan glukosmetabolismen och förändringar i jonflöden och elektrisk aktivitet hos ß-cellen. Mer specifikt, ATP som genererats under nedbrytningen av glukos kan stänga K+-kanaler, resulterande i depolarisering med åtföljande inflöde av Ca2+ genom spänningsberoende Ca2+-kanaler [17-19]. Detta inflöde av Ca2+ ökar den cytoplasmatiska Ca2+-koncentrationen, en händelse som initierar frisättningen av insulin till blodet [1,2,17]. Denna arbetshypotes har emellertid nyligen ifrågasatts [20,21], då det visats att glukos bibehåller en utmärkt förmåga att frisätta insulin då K+-kanalerna hålls öppna med diazoxid (Hyperstat*) samtidigt som ß-cellen depolariseras maximalt med K+. Dessa fynd antyder existensen av andra reglermekanismer som kontrollerar stimulus-sekretionskopplingen i ß-cellen. Förutom att öka den cytoplasmatiska Ca2+-koncentrationen genom inflöde via jonkanaler från extracellulärrummet, kan detta också ske genom mobilisering av intracellulärt Ca2+. Detta fenomen har tilldragit sig betydande intresse sedan upptäckten av inositoltrifosfat som en »second messenger», vilken medierar receptor-medierade signaler från cellytan och som kan frisätta Ca2+ från det endoplasmatiska nätverket [7,22]. Inositoltrifosfat genereras under fosfolipas-C-katalyserad hydrolys av fosfoinositider belägna i plasmamembranet. Inositoltrifosfat diffunderar därefter in i cytosolen och binds till en specifik receptor på det endoplasmatiska nätverket, resulterande i en mobilisering av Ca2+.

Aktivatorbild
Den andra produkten av den fosfolipas-C-katalyserade reaktionen är diacylglycerol, som fungerar som en endogen aktivator av det Ca2+- och fosfolipid-beroende enzymet proteinkinas C [23]. Betydelsen av detta enzym för insulinsekretionen har undersökts intensivt under senare år [23], bl.a. med hjälp av forbolestrar, en grupp tumörpromotorer som specifikt aktiverar proteinkinas C [4-6,24-28]. Man har funnit att forbolestrar förmår stimulera såväl ß-cellens proteinkinas C som insulinsekretion [24-28]. Dessutom orsakar glukos en akut aktivering av proteinkinas C, som härigenom förefaller translokeras till plasmamembranet [4,25,29]. Sulfonylurea stimulerar insulinfrisättningen, men kan verka ogynnsamt vid coronarinsufficiens Hypoglykemiska sulfonylurea-preparat, t.ex. glibenklamid, utgör sedan över 40 år en hörnsten i behandlingen av typ-2 diabetiker, och det anses att de verkar insulinotropt genom att (liksom glukos) stänga ATP-beroende K+-kanaler i den insulinproducerande ß-cellens plasmamembran och på så sätt stimulera Ca2+-inflöde [17-19,30-33]. Inflödet av Ca2+ orsakar, genom att aktivera mitokondriella dehydrogenaser, en ökad oxidativ metabolism. Detta kan under vissa betingelser, t.ex. myokardiell ischemi, verka ogynnsamt genom att vävnadens syrgasbehov ökar. Detta har betydande klinisk signifikans eftersom patienter med diabetes dels har en kraftigt ökad risk för makroangiopati inkluderande coronar hjärtsjukdom, och dels en sämre prognos i denna sjukdom jämfört med icke-diabetiker [34]. Vid t.ex. coronarinsufficiens kan således en kritisk ischemi uppträda pga försämrat blodflöde i coronarkärlen samt den ökade metabolism och syrgasbehov sulfonylurea orsakar, och det kan på goda grunder även antagas att denna effekt bidrager till en mer utbredd och långdragen myokardskada i samband med akut hjärtinfarkt. Dessa antaganden, baserade på teoretiska resonemang och experimentella data, har vunnit stöd i kliniska studier på patienter med tablettbehandlad diabetes mellitus som insjuknar i akut hjärtinfarkt. Således har den nyligen färdigställda DIGAMI-studien påvisat en 30-procentig mortalitetsreduktion då diabetiska patienter med akut hjärtinfarkt översättes från tablettbehandling till insulin [35]. I denna studie gavs i.v. infusion av snabbverkande insulin under det första behandlingsdygnet vid hjärtinfarkten, följt av tre månaders subkutant måltidsinsulin. I en uppföljande studie, visade man intressant nog - och något oväntat - att den subgrupp som svarade mest gynnsamt på denna regim var lågriskpatienter utan tidigare anamnes på ischemisk hjärtsjukdom [36].

Glukos hämmar oxidationen av fettsyror i ß-cellen via metaboliten malonyl-CoA Det har varit känt i över 20 år att glukos hämmar oxidationen av endogena fettsyror i ß-cellen, för att istället shunta dessa till biosyntes av triacylglycerol och fosfolipider [37,38]. Till skillnad från flertalet andra celler, verkar ß-cellens endogena fettsyrametabolism vara inriktad på att styra metabolismen av dessa ämnen till biosyntes av fosfolipider involverade i kontrollen av insulinsekretionen, istället för att användas till energiproduktion genom mitokondriell ß-oxidation [39-41]. Således har man funnit, att ß-cellens uttryck och aktivitet av enzymet fettsyrasyntetas är mycket låg, medan däremot enzymerna acetyl-CoA-karboxylas och carnitinpalmitoyltransferas-1 (CPT-1) uttrycktes starkt [39]. Likaså visades att exogena fettsyror orsakade en snabb uppreglering av CPT-1 [42] och en nedreglering av acetyl-CoA-karboxylas [43] i den insulinproducerande ß-cellen, medan det senare enzymet inducerades av glukos [44].

Bland metabola kopplingsfaktorer i ß-cellen, förutom ATP och reducerade pyridinnukleotider, har nyligen stort intresse fokuserats på malonyl-CoA som bildas innan insulinfrisättningen initieras då glukos metaboliseras till citrat i Krebscykeln [39,40,45,46]. Malonyl-CoA är en potent inhibitor av CPT-1, som skiftar ß-cellens metabolism av fettsyror från mitokondriell ß-oxidation till cytoplasmatisk ackumulation av acyl-CoA estrar [39,47]. Dessa kan i sin tur antingen reagera med a-glycerofosfat och därigenom bilda proteinkinas C-aktiverande diacylglycerol, eller utöva effekter i sig själva på stimulus-sekretionskopplingen t.ex. genom att modulera intracellulär Ca2+-hantering eller direkt stimulera proteinkinas C eller jonkanaler [39,40,48]. I figur 2 sammanfattas schematiskt dessa metabola effekter. Likaså har det visats att specifik farmakologisk inhibition av CPT-1 resulterar i stimulerad insulinfrisättning [39,45-49]. Farmakologisk blockad av enzymet som katalyserar bildningen av malonyl-CoA, resulterade i en fullständig inhibition av glukos-stimulerad insulinfrisättning, vilket visar betydelsen av malonyl-CoA [50]. Intressant nog har det i andra celler visats att vid diabetes och svält (som hämmar glukos-stimulerad insulinfrisättning [3]), induceras en resistens hos CPT-1 mot inhibition av malonyl-CoA [47]. Huruvida detta fenomen, som troligtvis inaktiverar proteinkinas C p.g.a. omställningen i fettsyremetabolismen från fosfolipidbiosyntes till ß-oxidation, inverkar negativt på glukos-stimulerad insulinfrisättning in vivon hos diabetiker återstår dock att se.

Nya verkningsmekanismer för sulfonylurea-preparat Det har nyligen visats att > 90 % av vissa klasser av sulfonylurea binds intracellulärt i ß-cellen [51], och två sulfonylurea-bindande, exocytos-reglerande, proteiner med en molekylvikt på 65 respektive 145 kDa har nyligen identifierats i ß-cellen [32,33,52]. Vidare kan sulfonylurea stimulera insulinfrisättningen även från permeabiliserade ß-celler, i vilka Ca2+-gradienten således är satt ur spel [53]. Vilka är då de intracellulära, Ca2+-oberoende mekanismer genom vilka drogerna verkar insulinotropt? Våra färska resultat visar att glibenklamid - liksom malonyl-CoA -, i terapeutiska koncentrationer, dosberoende inaktiverar CPT-1 i ß-cellen, hämmar den mitokondriella fettsyraoxidationen samt genererar diacylglycerol vilket således kan aktivera proteinkinas C [54]. I överensstämmelse med detta, indikerar tidigare resultat att farmakologiska inhibitorer av proteinkinas C blockerar den insulinfrisättande effekten av glibenklamid [53]. Till yttermera visso är det känt att specifika inhibitorer av CPT-1 och fettsyreoxidation (t.ex. etomoxir) inte endast stimulerar insulinfrisättningen in vitro utan även har en hypoglykemisk effekt hos diabetiker [39,49,55]. Sannolikt utövas de kvantitativt viktigaste metabola effekterna av dessa droger i levern, men mot bakgrund av att även ß-cellens insulinfrisättning kan stimuleras, kan de senare effekterna också bidraga till preparatens antidiabetogena effekt. ß-Cellen uttryckte exklusivt leverformen av CPT-1, och dess mRNA föreföll nedregleras av glukos och uppregleras av diazoxide, medan däremot glibenklamid inte föreföll utöva några större långtidseffekter på mRNA-nivå för detta enzym. Intressant nog förefaller glimepiride (Amaryl®) vara unikt så tillvida att det binder till ett annat protein, på 65 kDa, som enbart verkar finnas i ß-cellen, än de övriga preparaten i denna grupp [56]. Det har hävdats att substansen därigenom skulle uppvisa mindre aviditet för myokardiella K+-kanaler och således skulle vara behäftad med mindre ogynnsam kardiovaskulär biverkningsprofil än andra sulfonylureor. Huruvida detta verkligen är fallet, och i vilken utsträckning det får genomslag i kliniken, återstår dock att se.

Tablettsvikt hos diabetiker: ett betydande kliniskt problem Av patienter med typ-2 diabetes, med flerårig stabil behandling med sulfonylurea, utvecklar en stor del tolerans mot preparaten, s.k. »tablettsvikt». Detta är ett betydande kliniskt problem i all synnerhet då många av dessa patienter dessutom är överviktiga. Om de dessutom inte tolererar biguanider såsom metformin (vilket ökar den perifera insulinkänsligheten) eller acarbose, återstår för närvarande endast insulin som medikamentell terapi. Givetvis måste också motion och kosthållning optimeras under dessa betingelser, men många diabetikers möjligheter att motionera begränsas ju dessvärre av neuropati eller hjärtsvikt. Nackdelen med insulin är ju dessvärre hormonets anabola effekter på fettväven, dvs de redan överviktiga patienterna blir ännu fetare och därmed än mer insulinresistenta, varigenom dessa och behandlande läkare lätt hamnar i en ond cirkel. I framtiden kan dock alternativa droger bli aktuella som saknar dessa nackdelar; exempelvis glukoinkretiner som glukagonlik peptid 1 (GLP-1), en kroppsegen tarmpeptid som stimulerar insulinfrisättningen endast vid hyperglykemi. Drogen, som f.ö. även provats i tablettform, minskar således risken för hypoglykemi och förefaller speciellt lämpad för överviktiga typ-2-diabetiker med tablettsvikt. Bland övriga substanser i preklinisk fas eller under klinisk prövning, kan nämnas imidazolinliknande droger, agonister mot ß3-adrenoreceptorn, och sist men inte minst s.k. »insulin sensitizers» av gruppen thiazolidinedioner, t.ex. Troglitazone (i USA sålt under namnet Rezulin*). Jag kommer att belysa dessa nya behandlingsmöjligheter i större detalj i kommande artiklar. Vad gäller den bakomliggande cellbiologiska orsaken till den kliniska observationen, att diabetiker utvecklar tablettsvikt, har detta länge varit höljt i dunkel. Mycket nyligen påvisades dock att sulfonylurea (Tolbutamide*), i terapeutiska koncentrationer, orsakar en apoptotisk celldöd av ß-cellen in vitro via en process som är Ca2+-beroende [57]. Detta stämmer väl överens med drogens effekter på ß-cellens jonkanaler, och en förlust av ß-celler resulterar givetvis i ett försämrat sockerläge. Till yttermera visso understryker detta ånyo betydelsen av Ca2+-jonen i apoptotiska och destruktiva processer, samt illusterar vikten av att identifiera Ca2+-oberoende insulinotropa droger. Intressant nog visade man även i samma studie att glukos, i koncentrationer överstigande 11 mmol/l, också inducerade en Ca2+-beroende apoptos i ß-cellen [57]. I vilken mån detta kan förklara kliniska fenomen som »glucose toxicity» eller »ß-cell exhaustion» får dock framtiden utvisa.

Sammanfattning och slutsatser
En ny verkningsmekanism för den hypoglykemiska sulfonylurean glibenklamid, involverande fettsyrametabolismen och proteinkinas C, har identifierats i den insulinproducerande ß-cellen. Dessa intracellulära effekter i ß-cellen bör definitivt värderas då mer lipofila sulfonylureor produceras. Detta kan komma att visa sig kliniskt särskilt betydelsefullt i behandlingen av diabetiker med interkurrent ischemisk hjärtsjukdom, en vanlig komplikation vid diabetes. De hittillsvarande preparaten verkar ju insulinotropt genom att stimulera Ca2+-inflöde, en effekt som ökar syrgasbehovet vilket torde vara deletärt för ett ischemiskt myokard. Dessutom kan detta sannolikt orsaka apoptotisk celldöd hos ß-cellen, vilket i kliniken möjligen kan reflekteras av »tablettsvikt».

Doc Åke Sjöholm, specialistläkare Molekylär medicin, Karolinska sjukhuset, Stockholm.


Läs också debatten: Nytt inlägg i sulfonylreafrågan

[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
Till Förstasidan