Farmakabehandling vid diabetes typ 2
- Synpunkter och erfarenheter
Farmakafrågor som kommit till redaktionen:
Start av behandling
”Jag har hört om nya riktlinjer för typ 2-diabetiker vad gäller start av tablett- eller insulinbehandling. Vilka är fördelarna? Bättre prognos? Från patientsynpunkt måste det vara en jobbigare terapi.”
SA: Fördelarna är att det tack vare UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) med drygt 50.000 patientår och tio års uppföljningstid numera finns bevisbaserad behandling av diabetes typ 2, som a) är förenad med mindre komplikationer, b) är kostnadseffektiv och c) inte försämrar livskvaliteten. Patienten kan initialt uppleva det ”en aning jobbigare”, men en motiverad patient förstår att ”investeringen” ger utdelning.
Svikt
”State of the art för medikamentell behandling av diabetes typ 2 hos 62-åring, efter ett år med kost/motion-terapi; HbA1c 8,4%; BMI 28. Är det rätt turordning med 1) metformin, 2) metformin + insulin, 3) insulin?”
SA: Ja helt enligt UKPDS, men i detta fall med högt BMI (adipositas) skulle vi kanske kunna ha ett alternativt moment 2 a) metformin + akarbos (Glucobay®).
Bra att sedan nyttja metformineffekten på insulin; vilket ger mindre insulinbehov, samtidigt som metformin snarast ger viktnedgång och insulin viktuppgång som en anabol effekt och tillsammans sålunda en viktneutral effekt. Kombinationen metformin+insulin får stöd från flera studier och kan användas tills kreatinin går över 140. Vi börjar med endos insulin (lika många E till kvällen som fasteblodsockret, enligt Yki-Järvinens studier) och titrerar sedan upp dosen med 2 E var eller varannan vecka tills fasteblodsockret är <7 mmol/L, självklart får hänsyn tas till ambition utifrån ålder. Efter månader-några år behöver insulindosen titreras upp, ofta rätt rejält, och med >80-100 IU/dygn brukar många dela upp den i två doser samt efter ytterligare några år med kanske ännu högre insulinbehov i 3-4 doser/dygn – om motion ökar och om vikten minskar då minskar ju även insulinbehovet! HbA1c 8.4% är något i överkant för 62-årig patient och bör successivt bringas ner mot 6.5%.
Vid möte med ADA (American Diabetes Association) i San Diego juni 1999 diskuterades också SU-preparat i kombination med metformin resp med både metformin och akarbos, men ju mer överviktig patienten är, desto mer negativ blir den den viktökande effekten av SU-preparat. SU höjer insulinnivåerna till skillnad från metformin och akarbos, liksom de nya glitazonpreparaten (insulin sensitizers). Den senare och nyare gruppen av antidiabetika väntas bli registrerade kring årsskiftet. - Glöm inte rökstopp, som i sig är en form av ”insulin sensitizing” terapi (ca 15% bättre effekt på insulinresistensen). Rökare har 3 ggr ökad risk att få diabetes typ 2. Motion ger ca 50% förbättrad insulinkänslighet; metformin kanske 30%, med de nya glitazonerna 30-50%. Det finns indikationer från enstaka studier som pekar på lägre viktuppgång med NovoNorm (repaglinid) jämfört med SU-preparat. En tänkbar förklaring skulle kunna vara lägre insulinnivåer mellan måltider och därmed mindre ”hungerkänsla”. Detta gäller då patienten är tillfredsställande metabolt reglerad.
Kombinationsbehandling I
”På vilka kliniska studier baseras behandlingspolicy med långverkande insulin till natten i kombination med tabletter under dagen? Hur långa är uppföljningstiderna? Tacksam för rekommenderade referenser.”
SA: Det finns ett antal studier och vi tänker kanske först och mest på medellångverkande insulin typ Insulatard® eller basalinsuliner t.n (eller på morgonen, om det är praktiskt och lättare med tanke på distriktssköterska etc) och sedan metformin på dagen; här finns ett års data som nu publicerats i Ann Intern Med 1999;130:389-396. Abstract nr 0503 från ADA visar att NovoNorm i kombination med Insulatard till natten sänkte HbA1c med 1.8% jämfört med NovoNorm ensamt. Dessutom var maxdosen Insulatard enligt protokollet begränsad till 28 E.
I en metaanalys av fas 3-prövningarna på NovoNorm (exakt samma protokoll på alla men med jämförelse mot olika SU-beredningar) visas en lägre frekvens av nattliga hypoglykemier (presenterad på SSSD i Åbo) jämfört med SU, vilket är logiskt med tanke på den kortare effektdurationen. Detta bör vara en fördel vid kombination med nattinsulin. Samma metaanalys visar minskad risk för svår hypoglykemi (B-Glukos <2.5mmol/L). Vi har haft svårt få accept på resonemang kring hypoglykemier, vilket många menar inte är något problem för typ 2-diabetiker utan beror på dålig kontroll. Allt som ökar insulinnivåerna, vare sig det är externt tillfört via penna eller via orala insulinfrisättare, ger ökad hypoglykemi-risk, speciellt viktigt nu då vi närmar oss normala HbA1c-nivåer vid typ 2 diabetes, precis som vid typ 1 diabetes..
Kombination II
”Kombination metformin/NovoNorm+Insulatard t.n verkar intressant. Finns någon studie? Vågar man prova? Vilka patienter? Överviktiga i tidigt skede?”
SA: Det finns en del preliminära data, fallbeskrivningar och visst kan man som du säger pröva detta, och gärna då på överviktiga. Det är ovanligt med studier med mer än en substans, men just vid diabetes kommer nu allt fler kombinationsbehandlingsstudier. En kombination som inte är dokumenterad men teoretiskt borde vara intressant är NovoNorm dagtid+metformin t.n. Det är inte heller dokumenterat att ge NovoNorm enbart på morgonen, alternativt morgon+lunch, till patienter som ligger bra över dygnet men vaknar med högt fasteblodsocker. Fördelen med NovoNorm är den ökade flexibilitet som den korta durationen ger patienten, inte minst vad gäller dosering. Vi ser fram emot ytterligare publicerade studier på NovoNorm för att få en mer distinkt uppfattning om dess exakta plats i behandlingen – och sådana är på väg.
Tablettbehandling I
”Skall man gå in med tablettbehandling så snart diagnos sätts - eller skall man avvakta och använda enbart kostbehandling de första månaderna?
SA: Enligt riktlinjerna vid måttligt förhöjda blodsocker gäller icke-farmakologisk behandling under 3-6 månader: motion med konkreta råd som journalföres, så att sköterska och läkare tillsammans med patienten kan underlätta den fysiska aktiviteten = motionsdagbok, rökslut, blodsockerbok med feedback genom att blodsocker tas pedagogiskt av diabetessköterska eller patient före och efter motion resp speciell kost och motion. Är blodsockervärdena rejält höga från början, även före 3-6 månader har gått, ja då får man överväga att tidigare gå in med peroral antidiabetika.
NovoNorm®
”Skriv om kliniska erfarenheter med NovoNorm.”
SA: Det finns en hel del: flera studier, som dokumenterar effekten efter nu mer än 100.000 patientår av NovoNorm-behandlade. Inga oväntade bieffekter har noterats. I monoterapi har HbA1c sänkts upp med som mest 1.7% lägre HbA1c. Synergistisk effekt har iakttagits i kombination med metformin och Insulatard till natten.
Patientfall
”Kraftigt överviktig 58 årig kvinna, pigg och psykiskt alert, som haft diabetes typ 2 >10 år och alltid haft dåliga B-Gukos-värden. Hon har det senaste året utvecklat hjärtinsufficiens och förmaksflimmer. Besväras av värk i sina ben samt yrsel, möjligen något förvärrat det senaste året. Status: cerebralt klar och alert. Går med svårighet med rollator. Överviktig. Cor: oregelbunden rytm. BT 150/80. Perifera pulsar: arteria dorsalis pedis och tibialis post kan inte palperas men fötterna varma och inga sår. Lab: HbA1c 10,2, S-Krea 118, elektrolyter u.a. B12 - 342. Aktuell medicinering: Glibenklamid 3,5 mg 2+0+1+0, Glucophage 500 mg 2+0+2+0, Lanacrist 0,13 mgx1, Triatec 5 mgx1, Furosemid 40 mgx1, Seloken Zoc 100 mg1x1 samt Moduretic 5 mg 1x1, Alvedon 1g tabl t.n. samt Dexofen 50 mg 1 tabl t.n. Fråga: hur förbättra patientens sockerläge? Förslag på medicinändring i övrigt?”
SA: Förefaller vara läge för en liten startdos av medellångverkande insulin till natten, eller om patienten har svårigheter att ge sig själv insulin injektion via hemsjukvård eller distriktssköterska istället med en morgondos av insulin, för successiv upptitrering från 6 E med 2 E dosökning per gång varannan vecka tills fasteblodsocker ligger under 7-10 mmol/L beroende på ålder. Detta är ett lärorikt patientfall! Hur var lipiderna?
Insulin
”Insulinets erkända effekt på komplikationsutvecklingen vid diabetes typ 2 får ofta ställas mot äldre patienters motvilja mot att ta sprutor. När är det dags att initiera insulinbehandling?”
SA: Motviljan finns nog också, och kanske i synnerhet, hos oss läkare, pga tidsbrist, bristande erfarenhet och tidigare rutiner. Men enligt modellen ”keep it simple and stupid” (KISS) med enkel startregim med lika många enheter till kvällen av medellångverkande insulin som fasteblodsockret, ja, då blir det enkelt! Vi glömmer ofta att patienten behöver informeras. Flertalet patienter tror att de får en besvärligare, mer allvarlig, komplikationsfylld diabetesbehandling, när de börjar med insulin; därför vill de liksom anhöriga paradoxalt vänta så länge som möjligt. Tyvärr drar denna väntan ofta ut tills patienten fått en hjärtinfarkt, men då sker övergång till insulin helt utan problem … - och det gäller att ligga före mikro- och makroangiopati-komplikationerna inträder.
En-dos?
”Rekommenderas en dos insulin till typ 2-diabetiker? (Enbart kvällsinsulin kombinerat med metformin?)”
SA: Bra förslag (se också ovan) just vid tablett/motion/kost-svikt, där HbA1c tenderar att öka. Medelblodsockret stiger med 0.25 mmol/L per år utifrån erfarenheterna från UKPDS, även hos en patient med god compliance och läkare/diabetessköterska som följer dagens kunskap - såvida inte patienten går ner 5-10-20 kg och/eller i en ny relation träffar en 10-20 år yngre person, som kanske har stor hund med stort behov av motion eller arbetar på gym, och samtidigt så slutar patienten att röka 30 cig per dag …
Kontroll - diagnostik - register
”Vi ställer ju numera diagnos efter prover på ”friska” personer. Ska de som fått diagnos (>6,1 FB-glukos) direkt in i ögonbottenscreening/mikroalbumineri/egenkontroller eller ska vi ha ett annat, billigare kontrollprogram, dvs glesare kontroller första decenniet, eftersom de kanske har 40 års diabeteskontroller framför sig?”
SA: Personer med faste-blodsocker 6.1 mmol/L eller högre, upprepat en gång, har diabetes och skall hanteras enligt gängse riktlinjer. Vårt problem är att det i genomsnitt är åtta års fördröjning vid diagnostik av diabetes typ 2, och 30-40% har då enligt UKPDS redan fått komplikationer. Med dagens behandling torde därför framöver diabetiker med typ 2 diabetes, under förutsättning av upptäckt i tid, kanske leva lika länge som icke-diabetiker - men då krävs också årsvisa screeningar för komplikationer från ögon, njurar, fötter och nervsystem och normaliserade lipider, blodtryck och metabol kontroll. Jag har hört en politiker säga att, eftersom man numera inte ser någon blindhet vid diabetes, att vi nu skulle kunna slopa ögonbottenfotografering och ”spara” penningar - och visst gör man det på kort sikt, men senkomplikationer kommer med mycket kostsam synnedsättning.
NDR
”Nationella Diabetes-Registret vid (all) diabetes?”
SA: Bra att anmäla sina patienter dit, gäller alla patienter med diabetes. Det är frivilligt för läkare och patient, men det är en form av kvalitetsstämpel för mottagningen. Du kan se hur du ligger till jämfört med andra mottagningar – redan nu kan du ta del av registrets avidentifierade utdata på http://www.ldc.lu.se/ndr/ och det är dessutom utan risk att enskild mottagning hängs ut, då det är ordförande i Svensk Förening för Diabetologi som är registeransvarig. Blanketter kan du även rekvirera från ovan www adress eller beställa disketter om du hellre vill öveföra dina uppgifter direkt på en diskett. - Bli gärna som 2.500 kollegor medlem i professionens diabetesförening med 4 st nummer av DiabetologNytt per år och fri tillgång till internet 24 tim per dygn www.diabetolognytt.com (här finns dagligan nya diabetesnyheter på ”Dagens Diabetes”) genom att faxa ditt namn och adress till fax 031 27 00 87 - ingen kostnad 1999 och därefter 80 kr per år.
Farmaka
”Studier kring tidigt insättande av biguanider på patienter med debuterande typ 2 och risksockernivå (5,6-6,0)?”
SA: Studier pågår med metformin vid denna sockernivå, dvs IGT (impaired glucose tolerance) vid oralt glukostoleranstest, och resultaten avvaktar vi med intresse. Om vi extrapolerar UKPDS, där medelåldern för insättning av aktiva åtgärder vid upptäckt av diabetes var 52 år, ser vi att senkomplikationer förhindras.
Kombinationsbehandling III
”1) Jag vill veta mer om kombinationsbehandling tabletter/insulin. Är det egentligen någon vits med kombination?”
SA: Vid kombination med metformin får vi en viktneutral effekt vid insättning av insulin.
2) Hur ställer sig patienten? Skall patienten stå på ”maxdos” i tabletter och därefter t.ex 1-2-dos insulin?
SA: Man ger anpassad behandling: höjer först efter tre veckor till 1x2, gör efter ytterligare tre veckor ny dostitreting etc och backar ett steg om patienten får GI-symtom. De flesta patienter tål denna regim och samma gäller för akarbos (Glucobay). Den studie med NovoNorm som finns publicerad i Diabetes Care Vol 22 utgår från patienter som stått på maxdos metformin och har HbA1c >7%. Med tillägg av NovoNorm sågs en synergistisk effekt med sänkning av HbA1c med 1.4%. Tilläggas kan att patienterna hade ett genomsnittligt BMI >31, och att NovoNorm ensamt gav lika god metabol kontroll som metformin ensamt.
Kombination IV
”Finns bra kriterier för kombinationsbehandling tablett/insulin? Vilken kombination är i så fall mest ändamålsenlig?”
SA: Se ovan. Generellt bör man, då blodsockret enligt UKPDS stiger med 1 mmol per 4 år (diabetes typ 2 är en progressiv åkomma!), gå in successivt med alltmer antidiabetologisk behandling, för att fånga upp HbA1c-stegringen.
Insulin och tablett
”Riktlinjer vid blandning av tabletter och insulin. Hur börja? Vad skall man vara försiktig med? Vilka patientgrupper är lämpliga?”
SA: Se svar ovan, men keep it simple stupid, kiss-modellen, genom att
1) lära patienten ev via diabetes- eller distriktssköterska att ta blodsockerprov,
2) börja med lika enheter insulin till kvällen som fasteblodsockret, när detta vid tablettsvikt går över 7-8-9-10 mmol/L, beroende på ålder och andra förutsättningar liksom andra riskfaktorer.
Lämpliga patientgrupper är patienter där HbA1c är över 6.5-7-8% vid tablettsvikt, beroende på ålder och andra förutsättningar.
Akut
”När tablettbehandling inte räcker till, t.ex vid trauma, operation eller infektion, är det då lämpligast att ge kortverkande insulindoser + tabletter, en långverkande dos + tablett eller helt gå över till insulin? Patienten vill oftast (och kan ofta) återgå till tablettbehandling, när det aktuella insjuknandet gått över.”
SA: Här finns inga invändningsfria jämförande studier, men i ett stillsamt infektionsläge på en inneliggande patient eller polikliniskt ges med fördel medellångverkande insulin till kvällen eller eventuellt via distriktssköterska på morgonen, med successiv upptitrering var 3:e-7:e dag beroende på blodsockernivån. I akut skede med stormande hög feber ges som du föreslår kortverkande insulindoser, så att vi kommer över insulinresistensen vid typ 2-diabetes. Vid mycket högt insulinbehov med septiskt förlopp ger vi snabbverkande insulin i intravenöst dropp med koksalt+insulin. Oftast är det i akut skede inneliggande begränsad nytta med tabletter; vid sepsis mindre bra med metformin, och effekten av su är relativ. Med akarbos finns risk för förstärkning av gastrointestinala symtom. Då blodsockret stabiliserats är det viktigt att minska den extra insulindosen sakta. Ibland kan patienten rentav klara sig på sina tidigare tabletter.
Kriterium
”Vilka kriterier finns för att komplettera tablettbehandling med eller helt övergå till insulin hos typ 2-diabetiker?”
SA: Vid HbA1c över 7-8% vid tablettsvikt.
Vilken plats har egentligen ”nyare” behandlingsprinciper som Glucobay (akarbos) och NovoNorm i terapitrappan idag?
SA: Tar de postprandiella topparna men kan också öka teoretiskt insulinsekretionen från betacellerna i pankreas över dagen. Effekten kan vara en sänkning av HbA1c med 0.5-0.75-1.0%.
Hur göra?
”Nyinställning av insulin, särskilt vid tablettsvikt. När kolla blodsocker? Insulinsorter? Doser? Måltidsinsulin? Tabletter+insulin?”
SA: Det viktiga är fasteblodsockret. Kontrollera ett par gånger per vecka att det ligger under 7 mmol/L. De insulinsorter man kan gå in med är medellångverkande t.n (eller morgonen om det är enklare), lika många enheter insulin som genomsnittligt fasteblodsocker (enl Yki-Järvinens studie); gärna metformin+insulin hos en överviktig patient.
Metformin
”1) Finns det ännu inte mer exakt kunskap om plats för metformin i behandling av diabetiker som står på insulin? När är det indicerat att pröva metformintillägg? Hur kan man bedöma effekten? Pågår ingen klinisk forskning?”
SA: UKPDS ger svar om kombinationsbehandling: metformin minskar insulinresistens; gör att det endogena och exogena insulinet får bättre effekt - omfattande forskning och utveckling sker på detta spännande område och den kliniska effekten skall avläsas i form av en bättre metabol effekt och lägre HbA1c.
2) Mitt intryck är att fler insulinpatienter skulle ha nytta av att få metformin. Indikationen i FASS säger: ”Icke-insulinberoende diabetes...” Den bör väl kompletteras med det snaraste! Och varningen för laktatacidos verkar influerad av det fenformin som sedan många år inte finns? Risk för laktatacidos vid metforminbehandling av patient som står på insulin är väl rimligen mycket liten?
SA: Helt riktigt! Den varningen är på väg att tas bort i FASS - risken för laktatacidos är liten, om kreatininet är <140, dvs när njurfunktionen minskar (normalt hos friska 1-2% lägre njurfunktion varje år, hos diabetiker samma eller något högre), måste man sätta ut metformin vid S-kreatinin över 140, likaså 48 timmar före njurkontrastundersökning, liksom vid sepsis, grav hjärtsvikt och leversvikt och alkoholism då vid dessa tillstånd laktatproduktion ökar med på så sätt laktacidosutveckling.
Akarbos
”1) Finns erfarenhet av kombinationsbehandling NovoNorm-akarbos? Förefaller vara en bra kombination med kanske låga doser av vardera. ”
SA: Kliniska erfarenheter stöder dina tankar, men formella studier saknas; substanserna görs ju av två olika företag, men kombinationen är teoretiskt intressant och bör prövas hos lämpliga patienter. Då båda preparaten slår på det postprandiala värdet bör detta beaktas om akarbos sätts in efter det att NovoNorm titrerats upp. Då finns ev. behov att justera ner NovoNorm-dosen.
2) Alla statiner (utom ett preparat) skall tas ”till kvällen”. Går det bra att ta medicinen till middagsmålet? Den blir nog annars lätt bortglömd.
SA: Det är under natten som kolesterolsyntesen sker, och teoretiskt kanske en del kolesterol syntetiseras också vid en lång siesta. Tar man det till natten får man för alla utom atorvastatin ca 10% bättre effekt, men har man svårt att ta det till natten så går det till frukost eller middag bara man tänker på att det kanske krävs en obetydligt större dos. Det viktiga är ju att patienten tar sin medicin och ibland behövs en förklaring för att patienten skall förstå och följa ordination
Tablettbehandling II
”1) Vid vilket fasteplasmasockervärde sätts tabletter in vid typ 2, då kost och motion ej kan ge ytterligare? Vilka tabletter börjar jag med?” SA: Ju yngre individ desto mer aggressiv skall man vara. Om en 40-50-60-årig patient trots kostbehandling, motion och rökslutsdiskussion, har ett fasteblodsocker över 7 (plasma-glukos 13% högre) bör man överväga tablettbehandling vid motions/kost/röksluts-svikt (men fortsätta med denna triad samtidigt), speciellt om HbA1c går över 6-6.5-7%. Börja med SU-preparat, speciellt hos de med BMI under 24-25, eller snabbverkande som NovoNorm. Hos den stora gruppen, de 85% av våra patienter med diabetes typ 2 som har övervikt och insulinresistens, är metformin förstahandsmedel och akarbos ett alternativt första/andrahandsmedel, ensamt eller i kombination.
2) När och hur och varför sätter jag in lipidsänkande farmaka?
SA: Enligt socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetes av år 1999 samt europeisk konsensus, sker insättning av lipidsänkare vid diabetes vid totalkolesterol >5.0 mmol/L och/eller LDL-kolesterol >3.0 mmol/L, om icke-farmakologisk behandling sviktar på 3 månaders rådgivning. Samma gräns för icke-diabetiker vid angina pectoris eller hjärtinfarkt. Det nya är att målet är lika med nivån för insättning av åtgärder, dvs mycket enklare nu från i år.
Maximal dos av metformin
”Vad är egentligen maxdos för metformin? 2 g-2,5 g-3 g? Enligt FASS 3 g. Enligt SLV 2 g (1991 el -92).”
SA: Maxdosen är den dos patienten tolererar... Adapterad dosering med ökning med en tablett var tredje vecka från initialdos 1x1. Ofta hamnar man på 2 g eller lägre.
Start
”Patient med höga fastglukosvärden, ca 9-10 på morgonen och 7 på dagen, skall börja med perorala. Ska de ges till middagsmålet? Har det betydelse? ”
SA: Om patienten är yngre börjar vi nog vid lägre nivåer men Dina siffror är generellt bra, men som vi sagt tidigare styrs terapin även av HbA1c. De långverkande traditionella SU-preparaten har lång halveringstid och ges oftast till frukost samt vid dosökning också till middag, medan de kortverkande (on demand) liksom NovoNorm intas vid måltid. Metformin är mer långverkande och ges 1-2-3 ggr per dag beroende på antalet tabletter.
SU + SU?
”1) En otillräckligt reglerad typ 2-patient: om patienten har högsta glibenklamid-dos, är det idé att gå in med glimepirid (Amaryl), och i så fall i vilken dos?”
SA: Knappast, då det redan ges ett su-preparat. UKPDS visar snarast tvärtom, att det nog är bättre att kombinera flera perorala antidiabetika, men i lägre dos, samt att undvika maxdoser, exempelvis av metformin och Glucobay®, för att minska sidoeffekterna.
2) NovoNorm - kan det tillföra något?
SA: NovoNorm tillför fr.a en ökad flexibiltet vad gäller måltider och antalet doseringstillfällen; vidare ett brett terapeutiskt fönster med möjlighet att kombinera med andra blodsockersänkande behandlingar. Abstract nr 0487 från ADA 1999 visade att när en typ 2-diabetiker ges möjlighet att själv bestämma antalet måltider valde 25% två måltider om dagen, 8% fyra måltider och resten tre måltider. Med långverkande insulinfrisättare vid relativt god metabol kontroll är det svårt för patient att äta enligt detta mönster, fr.a 2 måltider då en ökad risk för hypoglykemi föreligger (Diabetes Care Volum 22 nr 5: 789-794)
fortsättning nästa sida
[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen]
[Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
