UKPDS

UKPDS: Ett stort genombrott för evidensbaserad behandling av typ 2 diabetes.

Av Peter Nilsson
Stig Attvall
Mats Eliasson.

Den viktigaste medicinska studien som hittills genomförts för behandling av typ 2 diabetes presenterades den 10-11 september i samband med det Europeiska diabetesmötet (EASD) i Barcelona. Den publicerades samtidigt i ett flertal delarbeten, dels i Lancet (1,2) och dels i BMJ (3-5), samt kommenterades ingående på ledarplats.

Man skulle kunna påstå att detta var något av det mest betydelsefulla som skett inom den kliniska diabetologin sedan introduktionen av modern insulinbehandling eller enkel blodglukosmätning för hembruk, eftersom implikationerna av studien berör ett mycket stort antal patienter.

Resultaten blev anmärkningsvärda och kan beskrivas som början på en ny epok för evidensbaserad behandling av hyperglykemi och hypertoni vid typ 2 diabetes, en sjukdomsgrupp som omfattar c:a 85% av alla diabetiker. Detta motsvarar miljontals människor över hela världen, varav drygt 300.000 i Sverige.

Eftersom gränsvärdena för diabetes är på väg att ändras, med lägre glukosgränser för diagnos, så innebär detta att allt fler patienter (+8%) möter läkare som skall fatta beslut om behandlingsval (6).

Vid målet efter 20 år
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) är en randomiserad, kontrollerad interventionsstudie som genomförts under perioden 1977-97, och som omfattat 5.102 patienter (53.000 patientår) med nyupptäckt typ 2 diabetes vid 23 centra i England, Skottland och NordIrland (1). Medianåldern var 54 år (25-65 år).

Den totala kostnaden för studien har beräknats till £23 miljoner eller 325 MSEK. Alla patienter fick först 3 månaders kostbehandling och randomiserades sedan till antingen fortsatt konventionell behandling (n= 1.138) med enbart kost eller v.b. med tillägg av läkemedel (SU, insulin, metformin; n= 702) vid stigande hyperglykemi, eller till intensiv behandling med olika sulfonylurea-preparat (klorpropamid n=788; glibenklamid n= 615; glipizid n= 170) eller insulin från start (n=1.156).

I två randomiserade substudier användes även andra perorala anti-diabetika; metformin till obesa individer (n= 342) och acarbos som tilläggsbehandling till patienter med dålig diabeteskontroll (n= 973). Patienter med markant hyperglykemi (> 15 mmol/L) kunde ej randomiseras utan bortföll ur studien (n= 744).
Den komplicerade studie-uppläggningen har dock inneburit vissa problem vid tolkning av resultaten i bedömning av effekter knutna till olika farmaka.

Delstudie om hypertonibehandling
Patienter med samtidigt förekommande hypertoni (med eller utan tidigare behandling, medelvärde vid baslinjen 160/ 94 mm Hg) randomiserades även till intensiv behandling med ACE-hämmaren captopril (n= 400) eller den beta1 selektiva blockeraren atenolol (n= 358) med målblodtryck 150/85 mm Hg, eller till övrig, mindre intensiv behandling utan dessa medel då man istället, för att uppnå målblodtrycket < 180/105 mm Hg, kunde använda t.ex. diuretika, nifedipin, alfa-metyldopa eller prazosin (n= 390).

Tre frågeställningar skulle besvaras Syftet med UKPDS var att kunna besvara följande tre frågeställningar:

1. Kan risken för komplikationer vid typ 2 diabetes
   reduceras genom en intensiv blodsockerkontroll?

2. Kan risken för komplikationer
   hos typ 2 diabetiker med hypertoni reduceras genom en intensiv behandling?

3. Erbjuder någon specifik medikamentell behandling mot typ 2 diabetes, eller hypertoni vid typ 2 diabetes, någon speciell fördel eller nackdel?

Goda resultat av intensiv glukosmetabol kontroll
Resultaten i studien talar i sammanfattning för att en mera intensiv blodsocker-kontroll (HbA1c 7.0 % mot 7.9% i den konventionellt behandlade gruppen; referens-värde 4.5-6.2%). Detta mot-svarar 5.8 % respektive 6.7 % för svenska förhållanden) signifikant minskar risken för främst mikrovaskulära komplikationer (absolut risk-reduktion, AR, 2.8 händelser/ 1.000 patientår; relativ risk-reduktion, RR, 25%; p < 0.01) samt alla diabetesrelaterade händelser (AR 5.1 händelser/ 1.000 patientår, RR 12%; p= 0.029).

Det fanns vidare en tydlig trend för att även hjärtinfarkter minskade (AR 2.7 hjärtinfarkter/1.000 patientår, RR 16%; p= 0.052) med mera intensiv behandling. Däremot uppnådde man ingen effekt på totalmortalitet eller diabetes-relaterad mortalitet, men detta skall följas upp vidare under 5 år. Livskvaliteten som uppmättes stod i relation till antalet diabeteskomplikationer som patienterna hade.

Det är mycket viktigt att notera att SU-preparat och insulin var likvärdiga i sina effekter både för samma metabola kontroll och för samma reduktion av komplikationer.

Ett undantag från detta var dock en signifikant blodtrycks-stegring med klorpropamid, ett medel som dock knappast användes i vårt land idag.
SU-medel uppvisade emellertid ingen ökad risk för kardiovaskulär mortalitet, vilket tidigare har framförts. Insulintillförsel var ej heller skadligt i förhållande till kardiovaskulär sjukdom. I gruppen obesa typ 2 diabetiker (>120% av ideal kroppsvikt, medelvärde: BMI 31 kg/m2) visade sig behandling med metformin vara klart överlägsen SU-medel och insulin-regim i en s.k. ”intention-to-treat” analys.
Detta skulle kunna bero på multipla effek- ter av detta medel, inte bara på hyperglykemin utan även på insulinkänslighet och dyslipidemi.

En viktig slutsats i UKPDS är dock att typ 2 diabetes är en progredierande sjukdom, med 0.25 mmol/L glukostegring per år, varför en stor andel patienter med tiden måste komma att ställas på kombinationsbehandling. I analysen av den obesa gruppen höjdes dock en varning för potentiell skadlig interaktion mellan SU-medel och metformin, hos subgruppen patienter på initial SU-behandling som fått metformin som randomiserat tillägg, eftersom signifikant fler komplikationer och ökad mortalitet inträffade i denna grupp.

Barcelona, La Sagrida Familia

Detta kontroversiella fynd måste dock undersökas vidare eftersom man vill utesluta slumpfel eller att antalet individer i subgruppen var för litet för en korrekt analys.

Mycket att vinna på blodtrycksbehandling Vad gäller hypertoni-behandlingen kunde UKPDS visa att en mer intensiv blodtryckssänkning (till i genomsnitt 144/82 mm Hg, med differens 10/5 mm Hg jämfört med den konventio-nellt behandlade gruppen) gav påtagliga vinster för såväl mikrovaskulära (ögon, njurar) som makrovaskulära (hjärta, kärl) komplikationer samt även för diabetes-relaterad mortalitet (AR 6.6 döda/1.000 patientår, RR 32%; p= 0.019).

Det förelåg ingen skillnad i effekter mellan captopril och atenolol, och dessa medel bedömdes därför som likvärdiga. Dock kan noteras att fler patienter stod kvar på captopril än på atenolol vid studien slut, som ett resultat av färre upplevda biverkningar med detta medel.

Hälsoekonomiskt försvarar hypertonibehandling vid diabetes väl sin plats och förefaller vid en ytlig jämförelse ge minst lika uttalade, om inte rentav bättre, positiva kliniska effekter på morbiditet och mortalitet än motsvarande strikta blodsockerkontroll, samt kan ofta vara något lättare att åstadkomma rent kliniskt med hjälp av moderna läkemedel.

Denna slutsats kan dock uppfattas som kontroversiell och inbjuder därför till fortsatt analys och tolkning av data i UKPDS samt bred debatt. De särskilt positiva effekterna av skärpt blodtryckskontroll för typ 2 diabetiker med samtidig hypertoni ligger emellertid väl i linje med vad som nyligen påvisats i HOT-studien (8) samt i subanalyser i SYST-EUR studien.

Fortfarande kvarstår obesvarade frågor
Man kan beklaga att lipidintervention ej blev belyst inom ramen för UKPDS. I en tidigare publikation av epidemiologisk karaktär, med beräkning av prediktion av senare morbiditet och mortalitet, har UKPDS visat att lipidrubbning betyder mest för utfallet över tid, följt av rökning och hypertoni samt med hyperglykemi först på 4:e plats (9). Frågan om lipidkontroll hos diabetiker har nu även ökat i betydelse genom att statinbaserade sekundärpreventiva studier givit besked om en påtaglig klinisk nytta (10).

Den evidensbaserade kliniska diabetologin avseende behandling av typ 2 diabetes har fått en mycket viktig faktabas i UKPDS. Fortfarande kvarstår det emellertid många olösta frågor att besvara, varav några är:

• Till vilka lägsta nivåer bör lipiderna primärpreventivt sänkas och med vilka medel?

• Hur är det med evidens-baserad behandling hos äldre diabetiker, i åldersgrupper som UKPDS ej studerat (med debutålder över 65 år)?

• Det finns subgrupper av vuxna patienter med diabetes som inte har typ 2 utan istället typ 1 (Late Autoimmune Diabetes in the Adult: LADA). Dessa behöver tidig insulinbehandling efter adekvat diagnostik med antikroppar mot GAD och ö-celler. Vilken roll spelar tidig insulinregim för långtids-prognosen hos dessa?

Diabetes-läkemedel försäljes för över 500 miljoner kr/år

Presentationen av UKPDS möttes av ett exceptio-nellt stort intresse vid EASD-mötet i Barcelona, men vilka slutsatser kan dras för svenska förhållanden? Trots allt är det ju så att olika kliniska studier måste tolkas till konkreta förhållanden inom varje land, eftersom populationer och patientgrupper kan skilja sig åt på många sätt. I USA har t.ex. American Diabetes Association (ADA) tillsatt en särskild tolkningsgrupp för att dra tillämpliga slutsatser av UKPDS.

Det är uppenbart att slutsatser kan komma att påverka behandlingsval och detta behöver diskuteras brett inom professionen. I vårt land försäljes årligen anti-diabetiska läkemedel för stora summor, sammanlagt 523 miljoner kronor (1997). Detta var räknat i DDD/1.000 invånare och dag, enligt Apoteket AB:s statistik för 1997, fördelat på följande poster: insulin (15.0), SU-preparat (9.3), metformin (2.7), samt totalt (27.2). Det finns en klar dominans i användning bland medelålders och äldre ålders-grupper.

NÄSTA

[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]