Diabetes Mellitus och dess behandling:

En personlig tillbakablick under 35 år

av

Bengt E Karlberg, Institutionen för Medicin och Vård, Internmedicin, Hälsouniversitetet, 581 85 Linköping

---

Min första kontakt med en diabetespatient, där jag själv hade sjukvårdsansvar, skedde med stor sannolikhet i slutet av juni 1962 under ett längre sommarvikariat som provinsialläkare i Åtvidaberg. De diabetespatienter som sköttes i primärvård då var väl oftast återbesök. Typ 2 diabetes var knappast aktuellt att behandla! utan de typ 1 diabetiker som dök upp på mottagningen ville oftast ha iteration av insulin. På den tiden betydde det långverkande lente-insuliner i engångsdos på morgonen givet med glasspruta som återanvändes dagligen. Några finesser beträffande blodsockerinställning förelåg inte, den gamle ordinarie provinsialläkaren ordinerade oftast ”spruta full”.

Diabetesvård under 1960- och 70-talet
Senare under den s k med ass-tjänstgöringen vid dåvarande Centrallasarettet i Linköping sköttes diabetesvården för vuxnas del oftast av överläkaren själv. Han avverkade 10-12 diabetespatienter på en timme (det var bråttom till Rotarylunchen!) och anteckningarna blev högeligen summariska förstås. Patienten lämnade fasteblodsocker och kom med stora dunkar urin. Vid vissa länsdelslasarett kunde kanske 30-40 sådana patienter samlas, oftast måndag förmiddag! Vad som fäste mig i minnet var anteckningar på poliklinikkorten att blodtrycket ofta var 230/130 mmHg, hastigt taget således, men det föranledde ingen åtgärd! Kanske var man inte heller särskilt uppmärksam på nefropati-utveckling som ju då följdes med Hellers prov på urinen (positivt för äggvita eller inte?!).

Mer modern diabetesvård i egentlig mening infördes i vår region närmast av pediatrer. Den legendariske professor Yngve Larsson introducerade i mitten på 1960-talet regelbundna blodsockerkontroller, urinkontroller m m på nyinsjuknade ungdomar med typ 1 diabetes. Man nådde då mycket bättre metabol kontroll, vilket senare visade sig vara av betydelse för utveckling av både diabetesnefropati och - retinopati. Riktlinjerna för diabetesvården fastlades i Johnny Ludvigssons avhandling från 1976 (1). Det barn- och ungdomsmaterial som då konsekutivt insamlades och följdes har varit föremål för ett flertal senare avhandlingar t ex Göran Hermanssons avhandling beträffande njurfunktionsutveckling m m (2) och Anna Kernells när det gällde retinopati och dess problematik (3).

Specialiserad diabetesvård
För vuxenpopulationens del skedde adaptation till de riktlinjer som dragits vid Barnkliniken, dåvarande Regionsjukhuset i Linköping, och fr o m 1973 inrättades en välfungerande specialenhet för diabetesvård med specifikt utbildad diabetessjuksköterska. Den ursprungliga modellen för denna vårdtyp kom från Endokrinologiska kliniken, KS i Stockholm. Vår nuvarande diabetesenhet innehåller ju en hel del nya komponenter i takt med utvecklingen. Värdet av HbA1c som markör för glykemisk kontroll kan kanske inte nog värderas (4). Vi har f n en mycket välfungerande diabetesenhet med 3 specialutbildade, väl erfarna sjuksköterskor knutna till enheten liksom speciell överläkare och avdelningsläkare inkl diabetesdagvård, dietist och kurator samt fotvårdsenhet. I och med införandet av specialenhet för diabetsvård har omhändertagandet av diabetiker med stor säkerhet avsevärt förbättrats senaste 10-15 åren. Detta givetvis parat med den utveckling som skett inom forskning och undervisning inom diabetologi.

Forskning och utveckling inom diabetes
Min egen kontakt med forskning och utveckling inom diabetesvård skedde omkring 1965-66 och detta möte gav ett för mig personligen outplånligt intryck!

Man hade tidigare noterat i Danmark, men även i Sverige (av bl a Karl-Holger Sjöberg m fl) att äldre patienter med sannolik typ 2 diabetes kunde råka in i hyperosmolära koma-tillstånd utan samtidig ketoacidos. Vi noterade ett flertal sådana fall under 1965-66 och vid Medicinska Riksstämman i december 1966 i dåvarande Folkets Hus lokaler, skulle jag presentera mitt första föredrag för denna illustra församling (på första bänkraderna satt bl a professorerna Ask-Upmark och Waldenström, Hallberg m fl). Ordförande vid sessionen, som försiggick på lördag eftermiddag vid c:a 15.00-tiden, var professor Gunnar Björk. Då jag läst halva mitt manuskript och visat i princip 6 st oläsbara dia-bilder (framställda i källaren hos en neurokirurg!) lyste den röda lampan (= 2 min kvar!) varvid GB sarkastiskt utslungade: ”Var god sammanfatta!” Hur jag kom ned på fötterna i samband med det föredraget är för mig fortfarande idag en gåta.

Jag beslöt mig därefter att alltid försöka ha bra bilder vid mina orala framträdanden (en sak som jag till stor del lärde mig av läkemedelsindustrin faktiskt).

Så småningom kunde vi samla ytterligare fall av hyperosmolärt, hyperglykemiskt, nonketotiskt syndrom vid diabetes mellitus och som presenterades i Läkartidningen 1972 (5). Vi påpekade i det arbetet att tillståndet nog var vanligare än man trodde, vårt eget material bestod av 27 patienter, registrerade under en 5-årsperiod. Hos många patienter uppträdde syndromet sekundärt till annan svår sjukdom t ex med nedsatt njur- eller leverfunktion. I flertalet av våra fall kunde vi mäta direkt hyperosmolaliteten med s k fryspunktnedsättningsmetodik. Samtliga patienter hade i stort sett normala pH-värden i blod och samtliga undersökta saknade ketonkroppar i urinen. Många patienter hade extremt höga blodsockernivåer, 1050-1770 mg/100 ml (1000 mg/100 ml motsvarar ungefär 60 mmol/L). Dåtidens referensvärde för blodsocker var <90 mg/100 ml. Mortaliteten var hög, omkring 50% liksom i tidigare material. Enligt beräkningar utgjordes förlusten av kroppsvatten till mellan 4-18 liter hos dessa patienter och vi tillförde stora mängder vätska, oftast i form av hypoton glykoslösning (5,5% glykoslösning som späddes med lika del destillerat vatten). Dessutom tillfördes rätt stora mängder natrium då beräkningar från plasmaelektrolyter m m indikerade att det förelåg en svår natriumbrist. Huruvida hypotona eller isotona lösningar skall ges vid detta tillstånd har senare diskuterats, sannolikt är isoton vätsketillförsel att föredra. Vad vi observerade var att många patienter fick trombo-emboliska komplikationer, varför man nu numera oftast bör ge trombosprofylax redan från början på dessa extremt dehydrerade patienter.

Peroral diabetesbehandling
Den perorala behandlingen av i varje fall typ 2 diabetiker var på 60-talet tillförsel av SU-preparat, oftast långverkande sådana såsom klorpropamid (Diabines^®). Doseringen var slentrianmässig, 250-375 mg i morgondos. Kliniska och farmakokinetiska studier, utförda av bl a Arne Melander och medarbetare, visade på tidigt 70-tal att klorpropamid har en synnerligen lång halveringstid (>35 timmar) och detta visade sig också vara kliniskt betydelsefullt. Vi observerade nämligen 10 konsekutiva fall av mycket prolongerad hypoglykemi i samband med Diabines-behandling (opublicerat material). Vi kunde genom plasmakoncentrationsbestämningar visa att dessa patienter hade ackumulerat klorpropamid, i de allra flesta fall beroende på att patienten hade nedsatt njur- eller leverfunktion, det senare ofta i samband med malignitet. Övergång under senare år till mera kortverkande SU-preparat, typ glibenklamid och glipizid, har ju minskat risken för denna komplikation. Vi gjorde också en del farmakokinetiska studier på olika doser av glipizid där hypotesen var att en liten dos (1 mg Mindiab^®) skulle kunna ge blodsockersänkning genom att ha en ”kiss and run” effekt på ß-cellens kvarvarande insulinproduktion. Emellertid fann vi, då vi gjorde dosresponskurvor, att störst effekt ändå erhölls med dosen 10 mg i engångsdos på morgonen.

Vid peroral diabetesterapi var således SU-preparaten dominerande långt in på 80-talet. Peroral behandling med fenformin (Dibein Retard^®) hade introducerats redan i början på 60-talet och blev en relativt vanlig standardkombination tillsammans med Diabines^® på mer avancerad typ 2 diabetes. Man hade emellertid redan 1961 noterat att fenformin kunde ge upphov till s k laktatacidos med kraftigt sänkta pH-värden. Den normala kvoten mellan laktat (L) och pyruvat (P) överskred då 10:1. Vi kunde 1972 rapportera hela 21 fall med säkerställd laktatacidos (utifrån specifika analyser av L/P-kvoten >10) hos patienter som hade behandlats med fenformin (6). I de allra flesta fall berodde ackumulationen av fenformin sannolikt på nedsatt njurfunktion och pH-värdena var i många fall extremt sänkta (hos 8 patienter pH <7,0 med lägsta noteringen pH 6,84). Leverfunktionen var nedsatt hos 9 av dessa patienter, bedömt utifrån leverenzymbestämningar. Mortaliteten i vårt material var hög, 7 av 21 patienter (33%). Intensiv behandling med bikarbonat kan kanske förbättra prognosen. Bl a ledde vår publikation till att fenformin blev indraget som läkemedel. Märkligt nog har mycket få fall av laktatacidos rapporterats under behandling med den efterföljande analogen metformin (Glucophage^®)!

Kombination med insulin och t ex SU-preparat användes av mycket få kliniker. Med nuvarande krav på metabol kontroll skulle nog många dåligt reglerade typ 2 diabetiker ha överförts till åtminstone 2 dos-regim med t ex Mixtard^®-insulin som vi tycker fungerar bra hos många äldre diabetiker. Vid vårt sjukhus har insunlinbehandling av typ 2-diabetiker ingående studerats av Torbjörn Lindström och medarbetare (7).

Diabetes och Hypertoni
Diabetes och hypertoni förekommer ofta tillsammans särskilt hos typ 2 diabetiker, uppmot 40%. Då jag intresserat mig för båda sjukdomstillstånden, har särskild uppmärksamhet ägnats åt hypertonibehandling just vid diabetes (8,9). Hypertoni som metabolt syndrom inklusive insulin-resistens är ett kliniskt faktum och allmänt accepterat under senaste 10-årsperioden efter bl a Reavens klassiska publikation 1988 (10). Personligen är jag ganska övertygad om att vissa antihypertensiva läkemedel, särskilt tiazid-diuretika i högre dos, har diabetogen effekt liksom sannolikt även oselektiva ß-blockerare i högre doser och under lång tids behandling. Hos t ex en överviktig kvinna med nyupptäckt typ 2 diabetes och med hereditet för diabetes undviker jag nogsamt att behandla med tiaziddiuretika, ej heller gärna ß-blockerare. Dessa patienter har oftast en volyms-vätske-beroende hypertoni med låg reninaktivitet (s k low renin, essential hypertension (LRH)) och svarar då sämre på ß-blockerare. Hos diabetiker sker också med åldern en sänkning av renininsöndringen från njurarna, sannolikt beroende på subklinisk njurskada med minskande antal renininsöndrande nefron. Dessa patienter svarar ofta bra på behandling med spironolakton 50-100 mg/d och detta läkemedel har inte några negativa metabola effekter på vare sig kolhydrat- eller lipidmetabolismen. Givetvis kontra-indicerat vid nedsatt njurfunktion (S-kreatinin 150-200 mol/L) pga risken för hyperkalemi.

Bl a Christlieb (11) betonade tidigt vikten av antihypertensiv behandling redan vid ”mikrohypertoni” (blodtryck 130-140 systoliskt och 80-90 diastoliskt) hos särskilt typ 1 diabetiker. Värdet av tidig antihypertensiv behandling vid både typ 1 och typ 2 diabetes framhölls här i Sverige också tidigt av bl a av Wibell och medarbetare.

De senaste årens diabetesforskning har visat att speciellt ACE-hämmare har en säkerställd nefroprotektiv effekt vid båda typerna av diabetes men kanske särskilt vid typ 1 diabetes (12). Det är idag allmän praxis att patienter med mikroalbuminuri (urinalbuminutsöndring 20-200 g/min) skall behandlas med ACE-hämmare eller i varje fall blodtryckssänkande behandling. Huruvida sådan behandling skall ges till strikt normotensiva typ 1 diabetiker är emellertid kanske mera oklart även om flera författare anser detta. Vi har nyligen sammanställt data från en två-års placebo-kontrollerad randomiserad studie av klassiska typ 1 diabetiker med normotension dvs blodtryck liggande <140/90 mmHg. Patienterna behandlades således under två år med placebo, 1,25 mg eller 5 mg ramipril som ju är en mycket långverkande ACE-hämmare. Patienterna randomiserades dubbel-blint till dessa tre behandlingsarmar. Efter två år kunde vi inte finna någon skillnad i vare sig förändring av urinalbuminutsöndringen eller GFR, mätt som iohexol-clearance, hos någon av grupperna. Vår hypotes var ju att den låga dosen av ramipril, 1,25 mg, inte skulle ha någon hypotensiv effekt och att eventuella skillnader mot 5 mg skulle bero på skillnad i blodtryckssänkning. Emellertid såg vi inte heller någon sådan, utvärderad från årliga 24-timmars automatiska noninvasiva blodtrycksmätningar (13).

Intensifierad insulinbehandling och metabol kontroll
Insulinbehandling vid diabetes mellitus har genomgått genomgripande förändringar under de senaste 30 åren. Från att ha varit i princip en- eller två-dos regimer får sedan 70-talet de allra flesta typ 1 diabetiker behandling nu med 4-dos insulinregim med kortverkande insuliner, oftast via s k insulinpennor, introducerade 1985, till måltider och medellångverkande insulin typ Insulatard^® till natten. Patienterna mäter själva sitt blodsocker och följes kontinuerligt med HbA1c-mätningar etc. Genom införande av specifika s k årskontroller studerar vi nogsamt utvecklingen av eventuella diabeteskomplikationer såsom nefropati, (mikroalbuminuribestämning) retinopati (ögonbottenfotograferingar) och neuropati (biotesiometrimätningar etc). Under utprövning är ett flertal insulinanaloger, insuliner med snabbare tillslagseffekt och kortare duration, för att imitera de normala, endogena insulinnivåerna i relation till födointag. Ett mål som vi sannolikt aldrig kommer att nå! Hur specifikt serum-insulin-nivåerna regleras av den normala pankreas i relation till födointag kunde visas bl a i Per-Olof Olsson avhandling 1987 (14).

Beträffande graden av metabol kontroll har detta belysts påtagligt under senare år. Man är nu klart övertygad om att ju bättre metabol kontroll som kan nås, desto effektivare kan man förhindra uppkomsten av de flesta sendiabetiska komplikationer framför allt kanske nefropati men sannolikt även retinopati. Resultaten från den s k DCCT-studien har lagt grunden till denna åsikt och de flesta kliniker eftersträvar allt striktare riktlinjer för att ernå metabol kontroll, t ex ett årsmedel-HbA1c-värde under 7%. Vi har själva utvärderat detta på ett flertal sätt men särsilt vad beträffar nefropati och retinopati-utveckling liksom blodtrycksutveckling hos en kohort av 213 typ 1 diabetiker som initialt diagnosiserades under 1960- och 70-talet vid vår Barn- och Ungdomsklinik. Detta unika material har sedan bearbetats och följts i över 25 år.

De första slående resultaten publicerades i New England Journal of Medicine 1994 av Bojestig och medarbetare (15). Vi kunde påvisa att den kumulativa incidensen av nefropati i denna homogena patientpopulation hade minskat från 30% hos dem som utvecklade nefropati under åren 1961-65 till endast knappt 9% hos dem som utvecklade motsvarande komplikation åren 1966-70. Efter 20 års diabetesduration minskade också nefropati-incidensen från 28% till 5,8% bland dem som debuterade med diabetes under ovanstående tidsperioder. Motsvarande reduktion av incidensen av diabetesnefropati har tyvärr inte kunnat verifieras av andra undersökare (16), sannolikt beroende på att deras material hade sämre metabol kontroll, utvärderat från HbA1c-värden.

För att förhindra uppkomsten av retinopati tycks graden av metabol kontroll behöva vara ännu mera strikt för att påverka denna fruktade senkomplikation till typ 1 diabetes. Således har vi funnit att mycket strikt metabol kontroll (HbA1c-värden 6-7%) sannolikt kan medföra klart minskad risk för utveckling av ögonkomplikationerna (Bojestig et al, under publikation).

Framtidens insulintillförsel
Alternativa tillförselvägar av insulin har tidigare prövats, t ex intranasalt, rektalt, intraperitonalt och t o m peroralt. Inget av dessa administrationssätt har visat sig vara särskilt lyckosamt på lång sikt. I människokroppen utgör lungalveolerna en av de största absorptionsytorna för bl a syrgas. Vår hypotes var därför att lungan skulle kunna tjänstgöra som ett absorptionsorgan även för insulin, tidigare visat bl a för kortisol m fl ämnen. Utifrån en beräknad absorptionsyta på c:a 80 m2 kunde man tänka sig få en förbättrad och effektiv insulinabsorption. Våra studier visade också att så var fallet experimentellt, prövat på gris och även hos friska försökspersoner samt typ 2 diabetiker. Resultaten sammanfattades nyligen i Johan Jendles avhandling 1996 (17). Problemet är dock att biotillgängligheten inte är särskilt stor med nu tillgängliga aerosolapplikatorer. Det fordras en partikelstorlek på c:a 1,5-3 m för att erhålla optimal alveolabsorbtion av en så stor molekyl som insulin. Eventuella långtidseffekter på lunga har heller inte utvärderats för denna typ av insulinadministration även om våra experimentella studier med bl a flödescytometri inte kunnat påvisa några specifika patologiska förändringar hittills.

Framtidsperspektiv
Under min 35-åriga kliniska tjänstgöring har diabetestillståndet och diabetesvården genomgått revolutionerande förändringar varav jag försökt sammanfatta de viktigaste framstegen i en faktaruta (se denna). Alla dessa nya landvinningar blir förhoppningsvis till fromma för alla diabetiker i vårt land. Även om etiologin och patofysiologin till både typ 1 och typ 2 diabetes ännu inte är fullt kartlagd har ju en hel del framsteg gjorts senaste åren. Vad som i framtidsperspektivet ter sig hotande är emellertid den förväntade enorma globala ökningen av framför allt typ 2 diabetes som postuleras för flera länder och världsdelar, bl a Afrika, Bortre Indien, Kina, Polynesien m fl andra länder (18).

För vår egen del bör ytterligare resurser satsas på primär prevention av framför allt typ 2 diabetes med förändring av livsstilsmönster etc. Ett mål som är lättare att definiera än att uppnå i verkligheten!

Med viss tillfredsställelse kan jag dock personligen konstatera att diabetikern år 1997 sannolikt får en mycket bättre och mer specifik vård än han/hon fick vid 60-talets början.

Referenser

1. Ludvigsson J: Metabolic control in juvenile diabetes mellitus - The influence of some clinical, biochemical, and socio-psychological factors. Linköping University Medical Dissertations, 1976;No 42:1-90.

2. Hermansson G: Protein excretion and metabolic control in juvenile diabetes. A methodological and clinical study. Linköping University Medical Dissertations 1986;No 223:1-90.

3. Kernell A: Vitreous fluorophotometry in insulin-dependent diabetes mellitus. Experimental and clinical studies. Linköping University Medical Dissertations 1982;No 129:1-74.

4. Wettre S: Glycosylated haemoglobin. Studies on methodology kinetics and clinical application. Linköping University Medical Dissertations 1983;No 165:1-60.

5. Karlberg B E & Lundberg M: Hyperosmolärt hyperglykemiskt nonketoniskt syndrom. Läkartidningen 1972;69:1755-1760.

6. Bengtsson K, Karlberg B E & Lindgren S: Lactic acidosis in phenformin treated diabetics. Acta Med Scand 1972;191:203-208.

7. Lindström T: Insulin treatment of patients with type 2 diabetes. Risks and benefits. Linköping University Medical Dissertations 1993;No 387:1-76.

8. Karberg B E: Treatment of hypertension in insulin-dependent (Type 1) diabetes mellitus. Reprint from Workshop ”Treatment of insulin dependent diabetes mellitus”. National Board of Health and Welfare Drug Information Committee, Sweden 2, 1990:119-131.

9. Karlberg B E: Treatment of hypertension in patients with noninsulin-dependent (Type 2) diabetes mellitus. Läkemedelsverket Medical Products Agency; 1, 1990:133-146.

10. Reaven G M: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607.

11. Christlieb A R: Treating hypertension in the patient with diabetes mellitus. Med Clin North Am 1982;66:1373-1388.

12. Mogensen CE: Management of the diabetic patient with elevated blood pressure or renal disease. Early screening and treatment program: albuminuria and blood pressure. In Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension. Pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995:2335-65.

13. Bojestig M, Karlberg B E and the Prima study group: ACE-inhibition during two years did not improve U-AER in normotensive microalbuminuric IDDM patients. Diabetologia 1997;40:Suppl 1. A544 (2139).

14. Olsson P O: Subcutaneous insulin substitution in insulin-dependent diabetes mellitus. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies. Linköping University Medical Dissertations 1987;No 256:1-78

15. Bojestig M, Arnqvist H J, Hermansson G, Karlberg B E, Ludvigsson J: Declining incidence of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1994;330:15-18.

16. Rossing P, Rossing K, Jacobsen P, Parving H H: Unchanged incidence of diabetic nephropathy. Diabetes 1995;44:739-743.

17. Jendle J H: Intrapulmonary insulin. Experimental and clinical studies. Linköping University Medical Dissertations 1996;No 508.

18. Zimmet P: The global NIDDM epidemic. Treating the disease and ignoring the symptom. Diabetologia 1996;39:1247-1248.

Milstolpar inom diabetes/diabetesvård 1962-97
1960-talet 1970-talet 1977 1980-talet 1982 1986 1987 1987 1990-96	Perorala antidiabetika introduceras Intensifierad insulinregim, 4-dosregim HbA1c som terapimarkör Betydelsen av antihypertensiv terapi Humaninsulin introducerades S k Insulinpennor lanseras 100IE-insulin marknadsföres Genteknologisk Humaninsulin Intensifierad insulinbehandling - färre senkomplikationer