Diabetes och hjärta och kärl - Kommentarer kring UKPDS
Av Klas Malmberg, Stockholm
DIGAMI studien har under de senaste åren citerats av flera författare som ett av bevisen för att konventionella SU-preparat skulle vara skadliga for patienter med samtidig ischemisk hjärtsjukdom.
Det är dock omöjligt att dra dessa slutsatser från en subgrupp på 272 patienter med en förhållandevis låg event rate när powern redan är låg för totalmaterialet. Dessutom var patienterna i kontroll gruppen behandlade med vitt skilda SU-preparat och ibland i kombination med metformin. Vad som aldrig citeras är att reduktionen i HbA1c var mer uttalad i insulin gruppen bland de patienter som ej tidigare hade insulin behandling (–1,5% 3 man resp. –1.3%, 1 år). Vidare har ju betydelsen av akut metabol support ad modum GIK fatt ny aktualitet i och med publiceringen av den Argentinska pilot studien, där GIK behandling visade sig vara överlägsen bland reperfunderade patienter (2). Det mest sannolika är att den positiva behandlings effekten i DIGAMI studien kan härledas till en kombination av dessa tänkbara förklaringar.
PTCA versus CABG
I slutet av förra året redovisades en studie angående effekten av olika revaskulariseringsmetoder hos diabetiker med kranskärlssjukdom (3). Efter den sk BARI-studien har ju debatten om PTCA kontra CABG som primär behandlingsmetod hos diabetiker varit minst sagt intensiv. PTCA kan ju ses som en modell for betydelsen av eventuell prekonditionering, dvs upprepade korta ischemi attacker gör myocardiet mer tåligt mot en senare mer slutgiltig ischemi. Denna effekt medieras till största delen via öppnandet av ATP-beroende kaliumkanaler, vilka ju effektivt blockeras av konventionella SU (åtminstonde såg världen ut så tidigare). I den nya artikeln som är en tvåcenters observationsstudie visar man att det går sämre för de diabetiker som genomgår PTCA än för de som behandlas med CABG. Dessutom visar man för första gången att detta gäller enbart for SU-behandlade patienter och spekulerar åter över betydelsen av kaliumkanaler. Man konstaterar något förvånat att insulinbehandling inte faller ut som en negativ faktor.
Den sannolika förklaringen är att man denna gång elegant justerat för att insulinbehandlade patienter i regel är äldre, sjukare och har en längre diabetes - duration. På många håll och inte minst på den här sidan av Atlanten är insulinbehandling till typ 2 patienter en näst in till preagonal terapiform.
Mayo-studie
Nyligen redovisades också ett retrospektivt patient material från Mayokliniken, där man analyserat patienter med känd diabetes som genomgåt akut infarkt PTCA utan stent istället for trombolys behandling (4). I den SU behandlade gruppen var sjukhusmortaliteten 24% jämfört med 11% hos de patienter som var kost- eller insulinbehandlade under ingreppet (p<0.02). Författarna konkluderar att SU behandling är associerad med ökad sjukhusmortalitet hos patien-ter med diabetes och AMI som genomgår akut revascularisering med PTCA och förklarar detta med att SU blockerar K-ATP- kanalerna och därmed förhindrar prekonditionering och möjligheterna att tåla ischemi bättre. En annan förklaring som ges är att SU via höjda proinsulinnivåer ökar PAI-1 aktiviteten och därmed ökar risken för att ha en terapirefraktär trombos eller för att få en snar reocclusion. Studien är dock liten, retro-spektiv och patientmaterialet sannolikt selekterat, varför några säkra slutsatser knappast kan dras. Dock är ämnet hett även i kar-diologiska kretsar, varför vi i framtiden sannolikt kommer att få se flera små retrospektiva subgruppsanalyser från sk högvolym- centra publicerade.
Calciumblockad
För att ytterligare öka spekulationsgraden angående SU:s eventuella negativa effekter kan man även diskutera det om möj-ligt ännu hetare ämnet: calciumkanalblockerare och diabetes. I och med att Ca2+ tycks vara den gemensamma nämnaren i signal kedjan finns det här en möjlighet till interaktion som kanske inte alltid beaktats vid analys av de under förra året publicerade hypertonistudierna. Ingen av dessa publikationer, med något enstaka undantag, har redovisat vilken samtidig anti-hyperglykemisk behandling som patienterna erhöll. Är det så att hypertonibehandlingen skall skräddarsys, inte bara med avseende andra komplikationer och sjukdomar utan också beroende på typ av diabetes behandling?
För att få klarhet i denna inför framtiden mycket viktiga fråga (en pandemi i sikte) måste dock nya, stora, randomiserade studier designas och genomföras på högriskpatienter. Detta måste anses ha hög prioritet for att få slut på alla spekulationer som uppenbarligen bara ökat efter UKPDS och DIGAMI. Dessa studier visar dock, enligt min tolkning, att metabol kontroll är betydelsefull för att minska macrovasculara komplikationer och att hyperinsulinemi i sig själv inte tycks vara skadlig. Dock är de utförda på selekterade patientgrupper, postinfarkt resp. nyupptäckt diabetes, och representerar inte alltid de patienter som i dag behandlas på våra primärvårds mottagningar. Vidare borde det också ligga i samhällets intresse att ställa resurser till forfogande så att dessa undersökningar kommer till stånd.
Dess bättre verkar det nu som National Institute of Health tagit sitt ansvar och det planeras nu en stor Nord Amerikansk studie med 10.000 patienter med hårda endpoint (CVD), där patienterna randomiseras i en 3 by 2 factorial design till två nivåer av blodsocker-, lipid- och hypertonikontroll. Gränsvärdena för patienterna i intensiv-interventions-grupperna kommer att vara betyd-ligt lägre än de som idag är etablerade efter förra årets publikationer. Vidare är den intensiva blodsocker armen uppdelad på en gren som använder läkemedel primärt riktade att reducera insulinresistens och en som primärt använder sig av SU.
Förhoppningsvis kommer denna studie att ge dom slutgiltiga svaren, men vi får vänta ytterligare i ca 9 år - och fram tills dess kommer spekulationerna att fortsätta.
Klas Malmberg
Kardiologen, KS
E-post: malle@netcom.ca
Referenser
1. Ioulia B. Efanova, Sergei V. Zaitsev, Boris Zhivotovsky, Martin Köhler, Suad Efendi, Sten Orrenius and Per-Olof Berggren. Glucose and Tolbutamide Induce Apoptosis in Pancreatic -Cells A process dependent on intracellular Ca2+concentration. J Biol Chem, Vol. 273, Issue 50, 33501-33507, December 11, 1998.
2.Diaz R, Paolasso E, Piegas L et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: the ECLA glucose-insulin-potassium pilot trial in acute myocardial infarction. Circulation 1998;98:2227-2234.
3. Keefe J H et al. The optimal role of coronary revascularization for diabetics. A risk-adjusted long-term study comparing coronary angioplasty and coronary bypass surgery. Eur Heart J 1998;19 :1696-1703.
4. Garrat KN, Brady PA, Hassinger NL et al. Sulfonylurea drugs increases early mortality in patients with diabetes mellitus after direct angioplasty for acute myocardial infarction. JACC 1999;33:119-24.
[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen]
[Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
