Av docent Nils Welsh.

Det är känt att en icke obetydlig del av åldersdiabeti-kerna gradvis försämras i sin sjukdom. Efter en initial period på några år räcker inte diet- och tablettbehandling längre till för att kontrollera sjukdomen, utan insulinbehandling måste påbörjas. Hos denna grupp av patienter har man funnit att de insulinproducerande cellernas förmåga att frisätta insulin försämras i takt med att sjukdomen tilltar, vilket har tagits som bevis för att pankreas kapacitet till insulinproduktion är av betydelse för sjukdomsbilden. Varför försämras då b-cellernas förmåga till insulinsekretion vid åldersdiabetes? Denna svårbesvarade fråga har generarat ett flertal intressanta hypoteser. Man har t.ex. föreslagit att b-cellen inte tillväxer som den borde, att b-cellen blir utmattad av den höga glukoskoncentrationen, eller att amylin bildas och faller ut i de Lanerhanska öarna.

Fettsyrornas effekter
En annan attraktiv hypotes är att förhöjda halter av cirkulerande fria fettsyror påverkar b-cellen negativt. Denna forskningslinje har framgångsrikt bedrivits av Professor Valdemar Grill vid Karolinska Institutet. Under åttiotalet studerade många grupper effekterna av fettsyror på b-cellernas funktion, men i de allra flesta fallen såg man endast på fettsyrornas korttidseffekter, vilka befanns vara stimulerande. Idag anser man att denna stimulerande effekt beror på en förhöjning av b-cellens acyl-CoA halter, som i sin tur aktiverar proteinkinas C. De var först när Langerhanska öar exponerades för fettsyror under längre tidsperioder (mer än 6 timmar) som en hämmande effekt kunde observeras. Närmare bestämt fann man att när långa fettsyror, t.ex. palmitinsyra, oxideras i b-cellernas mitokondrier, minskar istället oxidationen av glukos, en s.k. Randle-effekt. Eftersom en stimulering av glukosets oxidation i mitokondrierna är den signal som initierar insulinfrisättningen, leder Randle-effekten till den försämrade insulinfrisättningen som svar på glukos.

Enzymeffekt
Hur kan då de långa fettsyrorna inducera en minskad glukosoxidation? Denna fråga har Professor Grill elegant besvarat genom att visa att aktiviteten minskar hos det för glykosoxidationen hastighetsbestämmande enzymet pyruvat-dehydrogenas, och att detta beror på en ökad aktivitet hos det proteinkinas som fosforylerar och därmed hämmar enzymet ifråga.

Vad har då dessa fynd för tänkbara konsekvenser för åldersdiabetiker? Den naturliga tolkningen är, som påpekats förut i många olika sammanhang, att en god metabolisk kontroll är av stor vikt för ett gynnsamt sjukdomsförlopp. Med lägre halter av cirkulerande fettsyror (och ketonkroppar) besparas b-cellens förmåga att adekvat frisätta insulin

Nils Welsh, doc,
Institutionen för cellbiologi, Biomedicinskt centrum,
Uppsala
email nils.welsh@medcellbiol.uu.se