Av Per Björntorp, professor, Hjärt-lunginstitutionen, Sahlgrenska sjukhuset, Göteborg.

Diabetes typ 2 är ju den vanligaste diabetesformen, i Sverige ca 85% av all diabetes. Vid denna typ av diabetes anser man, att en genetisk svaghet i insulinproduktionen påverkas av att insulinets perifera effekter är nedsatta, så kallad insulinresistens. Kroppen försöker att kompensera för denna resistens genom att producera ökande mängder insulin, vilket till slut resulterar i en uttröttning av insulinproduktionen, varvid diabetes uppstår. Även de mekanismer, som ger insulinresistens är åtminstone delvis genetiskt betingade även om dessa gener liksom den genetiska defekten i insulinproduktionen ännu ej definierats.

Den vanligaste orsaken till insulinresistens är fetma. Ca 1/3 av patienter med fetma får diabetes. Det är därför av intresse att närmare granska dagsläget vad gäller fetmans epidemiologi och de orsaker man nu känner till, eller misstänker, vad gäller uppkomstmekanismerna för insulinresistens vid fetma.

Fetmans epidemiologi
En international Obesity Task Force (IOTF) förelägger WHO en rapport i juni 1997 över nyligen framtagna resultat vad gäller fetmans epidemiologi. En skrämmande bild framkommer. Definitionen för fetma har varit ett body mass index (BMI) (vikt i kg/längd² i m²) högre än 30. Detta motsvarar vid 160, 170 och 180 cm längd vikter över 77, 87 respektive 97 kg, alltså en klar diagnos.

Om vi börjar med de Skandinaviska länderna är frekvensen av fetma för Sverige, Norge, Danmark ca 10%, och i Finland ca 20%. Under de senaste åren har en stegring skett och siffrorna pekar mot en ökning med ca 1/2-1% om året. Detta betyder, att en klar fetma föreligger i dag hos ca 800.000 svenskar, vilket med 30% incidens av diabetes betyder ca 240.000 fetmabetingad diabetes, med en ökning av ca 10.000-20.000 per år, om ingenting görs. En hel del annan sjukdom rekryteras också från fetma såsom hypertoni, förhöjda blodfetter, gikt, hjärtinfarkt och stroke. Även dessa tillstånd kan troligen härledas till insulinresistensen vid fetma. Dessutom tillkommer förslitningsskador i rygg, höfter och knän. Fetma utgör alltså en av våra värsta hälsorisker, där diabetes är en av de vanligaste följdsjukdomarna.

Kostnader
De ekonomiska kostnaderna för fetma har beräknats till 7-8% av vår totala sjukvårdsbudget. Denna uppskattning omfattar sjukskrivning, förtidspensionering, och direkta sjukvårdsutgifter, inkluderande till exempel vård av den fraktion av diabetes, hjärtinfarkter etc som kan härledas till fetma. Denna kostnad är större än den för all cancer och för AIDS. Även ekonomiskt utgör alltså fetma en mycket tung belastning.

Situationen i västra och södra kontinentala Europa och i England är värre än i Skandinavien, med frekvenssiffror på runt 20%. I England har befolkningens medelvikt stigit med ett kilo per år under senaste 10-årsperioden!

Men den verkliga mardrömssituationen finner vi i östra Europa med till exempel frekvenssiffror i Litauen och Ryssland på runt 40% hos kvinnor. I USA ligger siffrorna på ca 30%, högre hos svarta kvinnor. Hos vissa minoriteter i USA (mexikanskt ursprung, befolkningen på Hawaii och Samoa, flera indianstammar) är 60-80% feta enligt ovanstående definition. Sådana fantastiska siffror finner man också på en del öar i Söderhavet och bland urinvånarna i Australien. En del av dessa befolkningsgrupper är särskilt känsliga för trycket på insulinproduktionen och uppskattningar har givit vid handen, att 100% av de som lider av fetma förr eller senare får diabetes.

U-länder
Det finns nu också uppgifter om att utvecklingsländer börjar få problem, till exempel de Karibiska öarna och delar av Sydamerika. Sydostasien med sin enorma ekonomiska utveckling och potential har redan ett problem på halsen.

Det är av särskilt intresse att betrakta världens folkrikaste länder ur denna synpunkt. Kina, med ca 1.2 miljarder innevånare, utvecklar nu sin ekonomi. Från siffror runt 1-2% av fetma har nu av allt att döma skett en stegring med någon procent. Men 1% i Kina är 12 millioner människor. Att döma av undersökningar från kineser, som utvandrat till mera affluenta länder är risken för utveckling av diabetes högre än de 30% man uppskattat hos personer med fetma i västvärlden. Man kan alltså uppskatta en ökning av fetma med 1% i Kina till minst ca 4-6 millioner nya fall av diabetes. Motsvarande siffror kan troligen överföras till länder som Indien och Japan.

Den kände diabetesepidemiologen Paul Zimmet har varnat för en global diabetesexplosion. Denna har sitt ursprung i den explosion av fetma, som beskrivits ovan.

Diabetologers syn på fetma
Jag skulle vilja göra en del reflexioner inför ovanstående och några erfarenheter nyligen. Diabetologerna var färdiga med sina globala epidemiologiska studier av diabetes för flera år sedan. Forskare inom epidemiologin för obesitas har just avslutat sina. Varför samordnades inte dessa studier? Jag har ställt följande frågor till flera ledande diabetologer och fått följande svar, samma av alla. Vilket är det kvantitativt största problemet inom diabetesområdet? Svar: Typ 2. Vilken är den särklassiskt starkaste riskfaktorn för diabetes typ 2? Svar: Fetma. Varför gör då inte diabetologer och fetmaforskare gemensam sak och försöker förhindra fetma och därmed diabetes? Svar: Vet ni hur man förhindrar fetma? Mitt svar: Nej, egentligen bara i teorin, men vi måste nu samarbeta i våra ansträngningar för att komma på hur detta problem, om inte löses, så i varje fall förbättras! Nyckelordet är alltså samarbete mellan forskningsfälten.

En annan reflektion är följande. Fetma betraktas ofta, även av forskare som ett utslag av dålig karaktär, frosseri, lättja etc, och blir därför den resandes ensak. Visserligen blir ingen fet utan att äta sig till det och/eller vara fysiskt inaktiv, men problemet är inte så enkelt. Problemet vi står inför är att en under flera år minimalt positiv energibalans resulterar i fetma. Det rör sig om en halv smörgås extra, eller att undvika en 15-30 minuters promenad per dag, eller att vara alltför fysiskt inaktiv under dagen för att man skall utveckla fetma över den långa tidsaxel det rör sig om. Betänk att en extra smörgås per dag ger ca 8 kg viktsökning på ett år! Det är egentligen ett mirakel att de flesta av oss trots allt har en ganska stabil vikt. Vissa människor, som har kraftfulla genetiska faktorer, som tenderar att resultera i fetma, har alltså en livslång, ganska plågsam kamp mot faktorer, som är nästan omärkbara i det dagliga livet. Vet Du själv om Du åt en extra smörgås, kaka, eller litet för mycket sås till köttbullarna i går?

Starka genetiska faktorer ökar risken för att utveckla fetma. Med denna bakgrund står det klart, att uttalad fetma, såsom den definierats ovan, i de flesta fall orsakas av en nästan omärkbar rubbning i energibalansen under lång tid på basen av stark genetisk disposition. Fetma bör alltså klassificeras som en sjukdom och betraktas med största allvar.

Jag tror att även diabetologer ofta har den konventionella synen på fetma att det är ett tillstånd som beror på en brist på karaktär. Obesitas-forskning kan därför ibland betraktas som lyxforskning och obesitasproblemet kanske till och med något som katten dragit in i diabetologernas finrum. Förhoppningsvis skall vi nu kunna ändra detta förhållande. Nya upptäckter av fetmagenen har redan "legitimerat" fetma såsom en regleringssjukdom på genetisk bas. Forskare, läkare, nutritionister och andra hälsoarbetare samt inte minst politiker och lekmannaorganisationer måste nu gemensamt arbeta för att bekämpa diabetesexplosionen genom att förhindra fetmaexplosionen globalt. WHO kommer förhoppningsvis med ett sådant upprop inom de närmaste månaderna.

Hur uppstår insulinresistens?
Som framgått ovan är fetma sammankopplat med insulinresistens, som alltså är det ena benet i diabetespatogenesen. En rad av studier har nu visat, att bukfetma är kopplat mycket starkare till insulinresistens än vad perifer fetma är. Bukfetma utgör den övervägande delen av manlig fetma, och en stor del också hos kvinnor, särskilt efter menopaus.

Detta fynd har givit fortsatt forskning en ledtråd. Orsaken till insulinresistens bör alltså vara lättare att finna hos bukfeta personer än andra.

Fettet från fettväven mobiliseras för förbränning i form av fria fettsyror. Man har vid bukfetma observerat särskilt höga fria fettsyror i cirkulationen. Dessa orsakar insulinresistens i såväl muskulatur som lever, de båda huvudstationerna för reglering av kroppens insulinkänslighet. Varför mobiliseras då för mycket fettsyror från fettväven vid bukfetma? En enkel förklaring vore, att eftersom fettväven är förstorad vid bukfetma så kommer mer fettsyror att mobiliseras. Men samma grad av fetma, lokaliserad mera perifert (sätesregion och extremiteter) har lägre halter av fria fettsyror i cirkulationen, vilket talar emot denna förklaring. I stället är orsaken troligen, att de centrala fettdepåerna har en ökad känslighet för de hormoner, som mobiliserar fett från fettväven.

Fettdepåer
Nästa fråga blir då, varför denna känslighet? Svaret är sannolikt en ökad täthet i centrala fettdepåer av recep-torer för de hormoner som reglerar fettmobiliseringen.

Vi tycker oss då förstå varför koncentrationen av fria fettsyror är ökad vid bukfetma, och att insulinresistens följer därav. Detta förklarar emellertid inte varför depåfett ackumuleras i ökad utsträckning i bukdepåerna hos vissa personer. Här finns säkert genetiska styrfaktorer. Men också omgivningsfaktorer spelar roll, via hormonella signaler, vilket beskrivs i det följande.

Omgivningsfaktorer och bukfetma
Det verkar som om sekretionen av cortisol är periodvis ökad vid bukfetma. Detta kan i sig ge en ansamling av fett i centrala depåer inne i buken, s k visceralt fett. Detta ser man ju tydligt vid Cushings syndrom, där en starkt ökad sekretion av cortisol föreligger. Bukfettet normaliseras efter det att cortisolproduktionen minskats genom behandling. Mekanismen är, att det enzym, som reglerar fettupptaget i fettcellerna stimuleras, samtidigt som den mekanism, som avger fettet bromsas. Detta sker särskilt mycket i visceralt fett eftersom de speciella receptorerna för cortisol (glucocorti-coidreceptorer) har en ökad täthet i denna region jämfört med till exempel underhudsfett på låren.

Men det räcker inte med detta. När cortisolproduk-tionen är ökad bromsas sekretionen av tillväxthormon och könssteroidhormoner. Dessa hormoners effekt är att förhindra upplagring och öka mobiliseringen av fett, alltså motsatta effekter mot dem som cortisolet utövar. Också detta sker mest i visceral depåer på grund av ökad täthet av de receptorer, som är involverade i dessa hormoners effekter. Eftersom tillväxt- och könssteroidhormonerna alltså produceras i onormalt liten omfattning blir bromseffekterna på visceral fettansamling ineffektiv, och fettansamlingen här, orsakad av cortisolökningen, blir obalanserad, bukfettet växer.

Detta ser man också vid andra tillstånd än bukfetma, där balansen mellan cortisol å ena sidan och tillväxt-könssteroidhormon å den andra är rubbad till förmån för cortisol. Cushings syndrom (högt cortisol, låga bromsande tillväxt- och könssteroid-hormoner) är redan nämnt ovan. Det samma gäller åldrande (normalt cortisol, låga bromshormoner), rökning och alkohol (högt cortisol, låga bromshormoner), tillstånd där man också ser ansamling av bukfett. Då vi tillfört de hormoner, som har för låg koncentration vid åldrande (testosteron, östrogen, tillväxthormon), vid total brist på tillväxthormon efter hypofysektomi (tillväxthormon) och vid bukfetma (könssteroider, tillväxthormon) minskar massan av bukfett. Det vore naturligtvis önskvärt att också kunna bromsa cortisolproduktionen vid bukfetma, men detta är svårare. Försök pågår emellertid.

Hormoneffekter
Det står sålunda ganska klart, att hormonrubbningen vid bukfetma dirigerar för mycket fett till den visceral fettväven. Samtidigt orsakar den onormala hormonproduktionen insulinresistens. Cortisol har en sådan effekt, känd sedan länge. Det visar sig också, att för låga könssteroid-hormoner och tillväxthormon har samma effekter. Depåfettet i viscerala och andra centrala fettdepåer är känsligt för den mobiliserande effekten av katekolaminer och det sympatiska nervsystemet, vilket resulterar i att fett i form av fria fettsyror mobiliseras i ökad omfattning. Eftersom hormonrubbningen leder till ökade centrala, viscerala fettmassor, blir sålunda utflödet härifrån av fria fettsyror ökat, och vi såg ovan, att fria fettsyror i förhöjda koncentrationer resulterar i insulinresistens. Den hormonella störningen vid bukfetma, periodvis högt cortisol, samt inhiberad tillväxt- och könssteroidhormonproduktion, orsakar alltså inte bara ansamling av fett i buken, insulinresistens blir också en konsekvens därav. Det sistnämnda förefaller vara en kombinerad effekt direkt av hormonerna, och sekundärt till ökningen av centralt lokaliserade fettdepåer via ett ökat utflöde av fria fettsyror.

Hypothalamo-hypofys-binjureaxeln (HPA-axeln) vid bukfetma
Vi ser alltså av ovanstående sammanfattning vilken central roll den ökade cortisolproduktionen har vid bukfetma. Från denna kan alltså härledas icke blott de övriga hormonella störningarna (låg sekretion av könssteroider och tillväxthormon), utan också följdeffekterna av den samlade hormonrubbningen, det vill säga visceral fettansamling och insulinresistens. Det blir alltså av fundamental betydelse att försöka förstå varför cortisolsekretionen är ökad.

Sekretionen av cortisol styrs av en serie stationer från hypothalamus till binjurar, den s k HPA-axeln. En balanserande effekt utövas sekundärt av cortisol, som via glucocor-ticoidreceptorer i hjärnan bromsar HPA-axelns aktivitet om denna blir för uttalad. En viktig överordnad roll över HPA axelns aktivitet utövas av stresscentra i hjärnan, vilka ger signaler till HPA-axeln. Stresskänsligheten i sin tur beror av den individuella motståndskraften, som varierar starkt från en person till en annan.

Mekanismer
Vi har testat dessa kontrollstationer en efter en, och funnit flera intressanta abnormiteter. Först, binjurar och hypofys tycks svara onormalt starkt på stimulering av ACTH respektive corticotropin releasing hormone, det överordnade hormonet för ACTH-produktion. Vidare är bromsmekanismen via glucocorti-coidreceptorerna i hjärnan nedsatt. Detta kan vara mera uttalat hos kvinnor än män, och kan vara primära, genetiska felaktigheter, eller sekundärt till en ökad stimulering från stresscentra. Det sistnämnda kan göra HPA axeln extra känslig och nedreglera tätheten av de bromsande glucocorti-coidreceptorerna i hjärnan sekundärt. Felaktigheterna i systemet kan alltså återfinnas i centrala mekanismer i hjärnans reglering av stressreaktioner.

Vi har också undersökt stresskänsligheten med hjälp av standardiserade tester. Sådana undersökningar omfattar mätningar av cortisolut-söndringen efter till exempel psykologiska stresstester i form av att utföra räkneövningar under tidspress, eller fysisk stress genom att hålla en hand i en ishink. Efter båda typerna av tester ser man en ökad cortisolutsöndring. Detta betyder att centrala stressreaktioner är onormalt känsliga.

Stresseffekter
Man kan då härnäst fråga sig varför så är fallet. Detta vet vi inte med säkerhet, men har vissa idéer byggda på observationer av relevans i sammanhanget. I populationsundersök-ningar har vi noterat, att centralisering av fettdepåerna är associerat till diverse psyko-sociala och socioekonomiska handicap till exempel leva ensam eller ha dålig ekonomi. Vi har därför hypotetiserat, att sådana handicap utgör en bas för stressreaktioner, där cortisolsekretion blir följden. Detta antagande stöds av att apor, som utsätts för psykosocial stress under kontrollerade förhållanden reagerar med en ökad känslighet i HPA-axeln, inkluderande dålig bromsfunktion av centrala glucocor-ticoidreceptorer och förstorade binjurar. Vidare ser man nedsatt sekretion av könsste-roidhormoner (tillväxthormon ej undersökt) visceral ackumulering av fett, insulinresistens med nedsatt glykostolerans, dyslipidemi, förhöjt blodtryck och tidig coronarscleros, med andra ord en bild, som är identisk med den vi sett hos människa. Dessa likheter stöder ju starkt vår förmodan, att psykosocial stress kan ligga bakom syndromet hos människa.

Vi ser också drag av depression och ångest hos dessa personer, som också röker och dricker alkohol mer än genomsnittet. Alla dessa förhållanden är kända för att aktivera HPA-axeln. Vi har alltså observerat ett flertal kandidatfaktorer, som leder till överkänslighet i HPA axeln. Dessa faktorer har säkert inbördes causalt samband, till exempel dålig ekonomi leder till depression, ökad alkoholkonsumtion etc.

Sammanfattning
Fetma har nu nått sådan omfattning i framför allt Europa och USA, att man kan förvänta sig en stark ökning av typ 2 diabetes, särskilt som siffrorna för fetma är konstant stigande sedan minst 5-10 år. Detta problem måste nu tas på allvar och inte avfärdas som självförvållat på grund av bristande karaktär. I själva verket är orsaken en minimal-måttlig positiv energibalans under lång tid mot en bakgrund av starka genetiska faktorer.

Centralt, visceralt belägen fetma är den sjukdomsalstrande formen med svår insulinresistens som ett huvudsymptom. Data talar nu för att en multipel hormonell rubbning är orsaken till dels ansamling av fett i buken, dels insulinresistens. Den primära orsaken kan vara en överaktivitet i hypothalamo-hypofys-binjureaxeln, som får dessa följder. Orsaken till denna hyperaktivitet kan vara omgivningsfaktorer i form av psykosocial-socioekonomisk stress, depressions- och ångesttendenser samt alkohol och rökning. Säkert finns också genetisk känslighet som orsak. Bakom detta tillstånd kan alltså ligga livsstilsfaktorer, som tillhör vår nuvarande "civilisation". Vi har därför föreslagit, att man tentativt kallar detta tillstånd för ett "Civilisationssyndrom". En stor del av typ 2 diabetes rekryteras från detta syndrom, då också en genetisk svaghet i insulinsekretionen föreligger.

För vidare läsning rekommenderas:

• Per Björntorp. Visceral Obesity: A "Civilization Syndrome". Obesity Research 2:206-222, 1993.

• Björntorp P. Obesity - an alarming international problem. 6th Nordic Nutrition Congress, Göteborg, June 1996. Scand J Nutrition 40:111-112, 1996.

Per Björntorp, professor
Hjärt-lunginstitutionen, Sahlgrenska sjukhuset,
413 45 Göteborg