Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi
Gå tillbaka

Nya amerikanska riktlinjer för riskfaktorkontroll vid diabetes ­ av betydelse för svenskt synsätt?

Peter Nilsson, Stig Attvall, Lars Weiss

De nya rekommendationerna om riskfaktorbehandling för diabetiker, utgivna av American Diabetes Association (ADA) och publicerade i januari 2002, innehåller en del nyheter, bl.a. en evidensgradsgradering (A högst ­C lägst) av rekommendationerna (1). Dessa skall här kort sammanfattas med fokus på hypertoni, lipidrubbning samt nefroprotektion.

För hypertonikontroll har man nu angivit ett sittande målblodtryck på <130/80 mmHg (Evidensgrad A nivå för diastoliskt målblodtryck, evidensgrad B nivå för systoliskt målblodtryck) vilket är lägre än i de flesta tidigare rekommendationer på området och motiveras med att såväl interventionsstudier som observationsstudier har visat på kliniska vinster vid en sänkning av denna gräns.

Det finns mycket som talar för att den kliniska nyttan av blodtryckskontroll hos diabetiker fortsätter helt ner i normalområdet för blodtrycksdistributionen. Problemet är bara att denna ambitiösa målsättning kan vara svår att uppnå, dels för att det i så fall krävs en omfattande användning av kombinationsbehandling och dels att åtskilliga äldre patienter med ofta högre HbA1c inte tål en sådan kraftfull blodtrycksreduktion utan påtagliga ortostatiska besvär.

Det amerikanska dokumentet formulerar sig därför sålunda: "Therefore, a target blood pressure of <= 130/80 mmHg is reasonable, if it can be safely achieved". Detta visar att experterna bakom dokumentet även är medvetna om potentiella problem att uppfylla målsättningen.

Liten andel optimalt hypertonibehandlade enligt NDR

Enligt det svenska Nationella Diabetes Registret (NDR) är det idag endast 18% av alla patienter med typ 1 och 8% av patienter med typ 2 diabetes som har ett blodtryck <130/80 mmHg (NDR-data från 2001), se figur.

Mycket talar för att man bör individualisera blodtryckssänkningen för diabetespatienter samt finna en anpassad kombinationsterapi med ett minimum av sidoeffekter (2). Lyckas detta så finns det belägg för att denna regim kan vara kostnadseffektiv enligt moderna hälsoekonomiska analyser (3,4). Bedömt utifrån data i NDR så har graden av blodtryckskontroll hos svenska diabetiker förbättrats under de senaste 5 åren, dels mätt via upprepade stickprov bland diabetespatienter och dels vid upprepade mätningar hos samma patienter (5). Det har handlat om nettoeffekter för alla typ 2 diabetiker av 5/0 mmHg sänkning av medianblodtryck samt motsvarande 5/4 mmHg sänkning för subgruppen av patienter med behandlad hypertoni ­ siffror som talar för att målsättningar i nationella och internationella rekommendationer (guidelines) efterhand påverkar den kliniska praktiken.

Vilka antihypertensiva läkemedel rekommenderas?

När det gäller synen på förstahandsmedel så menar man från ADA att det främst handlar om ett val mellan ACE-hämmare, angiotensin II (AT1) receptor blockerare (ARB), beta-blockerare eller diuretika (Evidensgrad A nivå), medan kalciumantagonister av dihydropyridintyp har status av andrahandsmedel som tilläggsbehandling. I de flesta vanliga patientfallfall av hypertoni utan nefropati så rekommenderas en ACE-hämmare som lämpligt medel att initiera behandling (Evidensgrad A nivå), men vid mikroalbuminuri och nefropati hos en patient med typ 2 diabetes så rekommenderas en ACE-hämmare eller ARB (Evidensgrad A nivå). Systolisk hypertoni hos äldre kan motivera ett diuretikum av tiazidtyp medan samtidig förekomst av angina och ischemisk hjärtsjukdom kan motivera en beta-blockerare (Evidensgrad A nivå). Man noterar dock även att den engelska studien UKPDS har visat effektlikhet för användning av ACE-hämmare och selektiv beta-blockad.

Kalciumantagonisternas plats i behandlingen

Varför har då kalciumantagonisterna fått en roll som andrahandsmedel? Detta är sannolikt en effekt av den omfattande kritiska debatt som förekommit om kalciumantagonisternas roll. Dagens vetenskapliga ståndpunkt är dock enligt flera aktuella meta-analyser att kalciumantagonisterna kan ha en bättre stroke-preventiv effekt men en sämre kardioprotektiv effekt än äldre medel samt ACE-hämmare (6-8). Ett slutligt svar på frågan om effekter finns dock inte ännu att tillgå varför många bedömare vill avvakta resultaten i ALLHAT-studien med dess 14.000 typ 2 diabetiker med hypertoni som vid baslinjen randomiserats till olika antihypertensiva läkemedel (ACE-hämmaren lisinopril, kalciumantagonisten amlodipin, tiazid-diuretikum klortalidon samt alfa-blockeraren doxazosin) (9). ALLHAT beräknas bli klar under sommaren 2002 samt presenterad i samband med en presskonferens den 1 december i år, varför det finns anledning att återkomma i denna fråga. Enligt ADA så kan kalciumanatgonister övervägas till patienter med mikroalbuminuri om ACE-hämmare eller ARB ej tolereras (Evidensgrad C nivå).

Betydelsen av god metabol kontroll

Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) visade redan 1993 entydigt att god metabol kontroll vid diabetes typ 1 kunde senarelägga mikroangiopatiska komplikationer.

Detta är en av de s.k. "landmark"-studierna för typ 1 diabetesvården, den längsta och största prospektiva studie. I intensivgruppen fick man efter 7 år 60% reducerad risk för mikrovaskulära komplikationer i form av diabetisk retinopati, nefropati och neuropati.

Kunskapen om att komplikationer kan senareläggas eller förhindras med god metabol kontroll är nu etablerad inom typ 1 diabetesvården i Sverige. Vid typ 2 diabetes kom United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 1998, och denna visar också betydelsen av att patienter med typ 2 diabetes erhåller en god metabol kontroll. I den intensivbehandlade gruppen gav 0.9% lägre HbA1c , under i genomsnitt 7 år, 25% lägre mikroangiopati från njurar, nervsystem och ögon. Med metformin så minskade signifikant dessutom hjärtinfarkt och kardiovaskulär mortalitet med 40%, samt även total mortalitet. Både DCCT och UKPDS utgör underlag för våra svenska rekommendationer, sammanfattade i Nationella riktlinjer för diabetes (10).

Stöd för lipidreglerande behandling

Lipidintervention i 4S studien med simvastatin till patienter med kardiovaskulär sjukdom visade i en subgruppsstudie av 201 patienter med diabetes signifikant färre kranskärlshändelser. Heart Protection Study (HPS), presenterad på American Heart Association i november 2001, visades även c:a 30% minskad mortalitetet vid behandling av patienter med diabetes typ 2. Diabetesteamen i Sverige lägger ned mycket tid för motivation kring rökslut.

Vad säger ADA 2002 dokumentet beträffande god diabetesvård?

HbA1c - Här vill man utveckla en managementplan för att åstadkomma en normal eller nästan normal glykemisk kontroll med HbA1c-mål omkring 6% eller lägre (Evidensgrad A nivå = högsta nivå). Mindre ambitiösa behandlingsmål anges för patienter med en begränsad livslängd, även hos den yngre, pediatriska patienten eller individer med mycket svåra andra sjukdomar.

Åtminstone två HbA1c värden per år skall tas för patienter med god metabol kontroll och 4 gånger per år för patienter med behov av förbättrad metabol kontroll. Egenblodglukoskontroller är en integrerad komponent i diabetesvården. Det betonas i ADA dokumentet betydelsen av att diabetesteamet ger en ordentlig utbildning av patienten med diabetes, och att man rutinmässigt utvärderar patientens mätteknik för blodglukos liksom förmåga att använda blodglukosdata för att anpassa sin diabetesbehandling (Evidensgrad B nivå).

Fysisk aktivitet - En regelbunden fysisk aktivitet rekommenderas generellt, anpassad till den enskilda patienten och till eventuella komplikationer (Evidensgrad B nivå).

Lipider ­ En minskning av kolesterol och LDL-kolesterol är associerat med en reducerad risk för kardiovaskulära händelser. Därför rekommenderas som mål LDL-kolesterol lägre än 2.6 mmol/L för vuxna (Evidensgrad A nivå). En minskning av triglycerider och ökning av HDL-kolesterol har samma effekt (Evidensgrad B nivå). Intervention vid de två senare lipidrubbningarna markeras som Evidensgrad C nivå eftersom mortalitetsstudier saknas.

ASA - Evidensgrad A nivå anges för följande rekommendation: Använd ASA 75-325 mg per dag till vuxna patienter med diabetes och makrovaskulär sjukdom, överväg primär prevention hos patienter under 40 år med diabetes och ytterligare en riskfaktor. Använd ogärna ASA hos patienter under 21 år med tanke på att det i denna grupp finns viss (liten) risk för Reye´s syndrom. Evidensgrad B nivå anges för ASA till patienter i åldern 30-40 år med andra kända kardiovaskulära riskfaktorer.

Rökning - Alla patienter med diabetes och rökning skall rådas att sluta röka (Evidensgrad A nivå) och rutinmässigt skall rökslutshjälp ingå i vården.

Diabetesnefropati ­ värdet av prevention och behandling

Diabetesnefropati har under sista decenniet varit den vanligaste orsaken i Sverige till start av aktiv uremivård, med genomsnittligt c:a 225 nya fall årligen. Fördelningen i Sverige mellan patienter med typ 1 och typ 2 diabetes som startat aktiv uremivård har varit oförändrad de senaste 10 åren, föredelat på c:a 50% av varje (11).

Vi har i Sverige inte sett den snabba ökning av typ 2 diabetiker som finns beskriven från andra länder. Att förhindra och/eller förskjuta insjuknandet i uremi och därmed behovet av dialys hos patienter med diabetes ter sig därför mycket angeläget, d.v.s. renal protektion.

Naturalförloppet av diabetesnefropati

Diabetesnefropati definieras som förekomst av albumin i urinen >300 mg/24 tim eller 200 ug/min. Cirka 30-40% av typ 1 och något mindre andel av typ 2 diabetiker har hittills fått dessa komplikationer. Idag kan insjuknandet förskjutas och kanske även på sikt minskas med mer hjälp av en aggressiv metabol kontroll samt kontroll av riskfaktorer, främst hypertoni.

Diabetesnefropatin föregås av ett förstadium med lägre utsöndring av albumin i urinen s.k. mikroalbuminuri, definierat som >30 mg/24 timmar eller >20 mg/min eller >30 mg/L. Detta förstadium kan vara reversibelt med hjälp av förbättrad metabol kontroll samt medikamentell blockad av renin-angiotensin-systemet.

Vid typ 1 diabetes förekommer mikroalbuminuri sällan innan 5 års diabetesduration, varför man brukar rekommendera screening för mikroalbuminuri först efter 5 års diabetes. Utan specifik intervention övergår denna mikroalbuminuri i overt nefropati hos c:a 80 % av patienterna inom 10-15 år. När väl diabetesnefropati är ett faktum har c:a 50% av patienterna utvecklat njursvikt inom 10 år.

Ökande förekomst även vid typ 2 diabetes

För typ 2 diabetiker kan mikroalbuminuri finnas redan vid diagnostillfället, detta beroende på att sjukdomen ofta förelegat några år innan diagnosen ställs. Vi rekommenderar därför i Sverige att man screenar typ 2 diabetiker för mikroalbuminuri redan från första diagnostillfället.

Naturalförloppet för typ 2 diabetiker är mindre väl känt. Utan specifik intervention har 20-40% av patienterna angetts utveckla manifest nefropathi. Hur många av dessa som utvecklar njursvikt är oklart, ofta nämns siffror på 20-30% på 20 år. Detta är sannolikt en rejäl underskattning p.g.a. tidig kardiovaskulär dödlighet innan njursvikten utvecklats. Vi ser idag att en ökande andel av typ 2 diabetiker som startas i aktiv uremivård redan genomgått PTCA eller kranskärlsoperation.

Hur screenas mikroalbuminuri?

På grund av stor dag-till-dag variabilitet i albuminutsöndringen bör 2 av 3 prov tagna inom 2-6 månader vara positiva innan patienten bedöms ha klinisk mikroalbuminuri. Har alla diabetiker med mikro- eller makroalbuminuri diabetesskador i njuren? Om patienten har samtidig retinopati är sannolikheten för detta stor. Om patienten ej har retinopati har biopsistudier visat att upp till 20-30% av typ 2 diabetiker kan ha någon annan njursjukdom, ofta någon glomerulonefrit alternativt nefroskleros (12). Oftast har då patienten även hematuri.

Vad grundar sig ADA:s rekommendationer vid diabetesnefropati på?

För patienter med typ 1 diabetes

­ Vid både mikro och makroalbuminuri rekommenderas ACE-hämmare som förstahandsval. Detta grundar sig på Lewis kaptoprilstudie från 1993 för makroalbuminuripatienter (13). För de med mikroalbuminuri finns både en välgjord metaanalys, samt en mindre jämförande studie mellan perindopril och nifedipin (14,15).

För patienter med typ 2 diabetes

- Här rekommenderas ARB som förstahandsval. Detta beror på överlägsen dokumentation gentemot ACE-hämmarna med IRMA-2 studien för mikroalbuminuripatienter och IDNT och RENAAL-studien för de med manifest nefropati (16).

ADA rekommenderar också att om man inte tolererar en av de föreslagna grupperna skall den andra väljas. Viktigast är således att blockera renin-angiotensinsystemet.

Övriga rekommenda-tioner vid diabetes-nefropati

Lägre grad av evidens finns enligt ADA för följande terapier: a) proteinrestriktion till < 0,8 g/kg kroppsvikt/dag vid debut av manifest nefropati. Här finns studier med både positivt och negativt utfall. b) Kombination av ACE-hämmare och ARB Detta minskar albuminurin mer än vardera preparatet för sig. I den hittills största studien som testat denna kombination, CALM-studien (17) fann man positiv effekt bara i en av två behandlingsarmar. Man måste också visa att denna i och för sig attraktiva terapi verkligen leder till en långsammare progresstakt av njurfunktionsförsämringen.

Sammanfattning

De nya amerikanska riktlinjerna från ADA 2002 skärper kraven på god riskfaktorkontroll vid diabetes samt ger rekommendationer för specifik medikamentell behandling (1).

För svenskt vidkommande bör man påminna om redan existerande Nationella riktlinjer för diabetes (10) samt den uppdatering av rekommendationer för lipidbehandling som Läkmedelsverket planerar till hösten 2002 med anledning av nya studieresultat (fr.a. från Heart Protection Study). Ställningstagande till antihypertensiva läkemedel kan komma att stå på fastare grund när resultaten från den stora ALLHAT-studien väntas i slutet av året, eftersom denna kommer att inkludera ett mycket stort antal typ 2 diabetiker med samtidig hypertoni (9), initialtrandomiserade till antingen tiazid, ACE-hämmare, kalciumantagonist eller alfa-blockerare. Nefroprotektion är ett angeläget område där betydelsen av behandling med angiotensin II (AT1) receptor blockerare har stärkts för patienter med typ 2 diabetes.

Referenser

1. Diabetes Care 2002; 125 (suppl. 1). De amerikanska riktlinjerna finns även i fulltext utan lösenord på http://care.diabetesjournals.org/content/vol25/suppl_1/

2. Nilsson P. Evidensbaserad hypertonibehandling vid typ 2 diabetes. Nya studier stödjer aktiv blodtryckssänkning. Läkartidningen 2000;97:568-72.

3. Nilsson PM, Gudbjörnsdottir S, Eliasson B, and Cederholm J, for the Steering Committee of the National Diabetes Register, Sweden. Hypertension in diabetes ­ trends in control and relation to macrovascular morbidity in repeated national surveys from Sweden. Abstract accepterat EASD kongressen, Budapest 2002 (+ insänt manuskript).

4. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness analysis of improved blood pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes. UKPDS 40. BMJ 1998;317:720-6.

5. Elliot WJ, Weir DR, Black HR. Cost-effectiveness of the lower treatment goal (of JNC VI) for diabetic hypertensive patients. Arch Intern Med 2000;160:1277-83.

6. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Cavazzini C, et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000;356:1949-54.

7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist´s Collaboration. Effects of ACE-inhibitor, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.

8. Staessen JA, Wang JG, Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001;358:1305-15.

9. Barzilay JI, Jones CL, Davis BR, Basile JN, Goff DC Jr, Ciocon JO, Sweeney ME, Randall OS; Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. Baseline characteristics of the diabetic participants in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Diabetes Care 2001;24:654-8.

10. Nationella riktlinjer för diabetes. Sociatyrlsen, Stockholm, 2000. (se även www.diabetolognytt.se/riktlinjer/index.html)

11. Aktiv uremivård i Sverige 1991-1999. SRAU-rapport. Stockholm, 2000.

12. Christensen P, Larsen S, Horn T, Olsen S and Parving H-H. Causes of albuminuria in patients with type 2 diabetes without diabetic retinopathy. Kidney International 2000;58: 1719-31.

13. Lewis E.J, Hunsicker L.G, Bain RP, Rhode RD. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329;1456-62.

14. The ACE inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? Ann Intern Med 2001;134:370-9.

15. Jerums G et al. On behalf of the Melbourne Diabetic nephropathy study group. Long term comparision between perindopril and nifedipine in normotensive patients with type 1 diabetes and microalbuminuria. Am J Kidn Dis 2001;37:890-9.

16. Nilsson P, Attvall S. Angiotensin II-receptorblockerarna minskar nefropati hos typ 2-diabetiker. Tre nya studier intressanta, men besvarar inte alla frågor. Läkartidningen 2001;98:4960-2. Korrespondens: Läkartidningen 2002;99:82.

17. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I,Oren S, Viskoper R, Watts RW et al. Randomized controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321:1440-4.

Clinical Guidelines 2002, American Diabetes Association, finns i fulltext utan lösenord att hämta på:
http://care.diabetesjournals.org/content/vol125/suppl_1/

 

 

Sammanfattande punkter

Enligt den Amerikanska Diabetes Associationen (ADA) dokument 2002 bör kliniska rekommendationer skärpas för riskfaktorkontroll hos patienter med diabetes p.g.a. tillgänglig evidens för nytta av sådan behandling.

Man rekommenderar från ADA ett blodtrycksmål <= 130/80 mmHg samt användande av ACE-hämmare, tiazid eller beta-receptor blockerare som förstahandsmedel vid hypertoni, ofta i kombinationer, samt med kalciumantagonist av dihydropyridintyp som tänkbart andrahandsmedel. Angiotensin II (AT1) receptor blockerare har stärkt sin ställning för nefroprotektion hos typ 2 diabetiker.

Den metabola kontrollen enligt ADA inkluderar målsättning av ett HbA1c värde <6% samt LDL-kolesterol < 2.6 mmol/L, vilket bör kunna uppnås med kombination av livsstilsåtgärder samt lämpliga medikamentell terapi, ofta i kombinationsbehandling. Andra lipidvärden (triglycerider och HDL-kolesterol) bör kunna vägleda önskvärd grad av behandlingsintensitet.

Användande av lågdos-ASA rekommenderas till stora grupper av diabetiker, men inte allmänt, och inte till yngre personer med diabetes p.g.a. risk för Reye´s syndrom.

Diabetesnefropati kan förebyggas med god metabol kontroll samt rigorös blodtryckskontroll där kombination av en ACE-hämmare samt en angiotensin II (AT1) receptor blockerare kan vara en tänkbar behandlingsmöjlighet för vissa patienter.

De Nationella riktlinjerna för diabetes i Sverige utgör f.n. våra egna anpassade svenska kliniska rekommendationer, vars påverkan på vården indirekt följes via data i Nationella Diabetes Registret. Kommande studiers resultat får visa om det finns anledning att dessa bör revideras.

Peter Nilsson
Avdelningen för medicin,
Universitetssjukhuset, Malmö,

Stig Attvall
Diabetescentrum,
Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg

Lars Weiss
Njurmedicinska mottagningen,
Medicinkliniken,
Centralsjukhuset,
Karlstad

Peter Nilsson,
docent, universitetslektor
Avdelningen för medicin Universitetssjukhuset,
Ing. 33
205 02 Malmö
fax. 040/92 32 72
Peter.Nilsson@medforsk.mas.lu.se

 

Figur 1. Blodtryck och grad av måluppfyllelse (<130/80 mmHg) enligt ADA-rekommendationer. Data från 1996-2001 i Nationella Diabetes Registret 2002, Sverige (källa: NDR-utdata-gruppen; Soffia Gudbjörnsdottir, Jan Cederholm, Peter Nilsson).


[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
Till Förstasidan - Diabetolognytt.com