Rapporter
ADA -99 Insulin resistance, - its etilogical
role and importance for the progress of type 2 diabetes
ADA ´99, Alternative treatments popular among diabetics
Stents help diabetic patients who require coronary revascularization
Berzelius-symposium: Diet and the metabolic syndrome
Symposierapport: Typ 2 diabetes och hjärtkärlsjukdom
1) Diabetes - definitioner, epidemilogi
och risker
2) Diabetes - hypertoni
3) Diabetes - lipidrubbning
4) State-of-the-art-föreläsning
5) Diabetes - hjärtpåverkan - tyst ischemi
6) Falldiskussion
ADA, San Diego, juni -99
Av Åke Sjöholm, Stockholm
Vid amerikanska diabetesfederationens (ADA) årsmöte i San Diego 17-24
juni, vari undertecknad hade möjligheten att deltaga, presenterades
ett flertal nyheter av betydande klinisk signifikans och med potentiell
betydelse för behandling och prevention av såväl typ-1 som typ-2 diabetes.
 |
 |
Bl.a. rapporterades en dramatiskt ökad incidens av typ-2 diabetes
hos amerikanska barn och ungdomar.
Jag presenterar nedan valda kliniska höjdpunkter från mötet.
Inledning
Detta möte var som vanligt välorganiserat för de 9,000
delegaterna vilket i diabetessammanhang är ovanligt mycket. Ett flertal
»state-of-the-art»-sessioner varvades med konventionella föreläsningar
och plenarsymposier. Även posterprogrammet var gediget, och abstractsamlingen
finns tillgänglig på Internet (1).
Programmet var massivt under samtliga kongressdagar,
men deltagandet av miss USA, Nicole Johnson (som även har diabetes),
bidrog onekligen till att hålla också det medicinska intresset vid liv.
Kongressen kom att domineras av den kraftiga ökning av typ-2 diabetes
som sker i västvärlden, och vilken är resultatet av den insulinresistens
orsakad av övervikt och fysisk inaktivitet som den västliga livsstilen
bidragit till. Strax efter millenieskiftet beräknas antalet överviktiga
amerikaner överskrida 100 miljoner. Av dessa kommer mer än 15 miljoner
att utveckla diabetes mellitus, vilket gör att man med rätta kan tala
om en global epidemi av typ-2 diabetes associerad med övervikt i den
industrialiserade världen.
Glitazoner
Den grupp läkemedel för behandling av typ-2 diabetes
som dominerade mötets sessioner var tvivelsutan de s.k. thiazolidinedionerna
som för enkelhetens skull brukar kallas »glitazoner». Dessa preparat,
vilka kan tillföras peroralt, fungerar genom att bl.a. förstärka känsligheten
för insulin i de perifera målcellerna och används således f.f.a. i insulinresistenta
tillstånd (2,3). Det amerikanska läkemedelsverket FDA lät under mötets
gång meddela att den första generationens glitazon, troglitazon (i USA
marknadsförd under namnet Rezulin), avregistrerats från indikationen
monoterapi vid typ-2 diabetes. Anledningen härtill kan spekuleras i
men hänför sig säkerligen till de fall av levertoxicitet, varav några
med letalt förlopp, som rapporterats.
Mot bakgrund av detta, och de nyare glitazoner med
gynnsammare biverkningsprofil som lanserats, kommer troglitazon inte
att introduceras i Europa och rimligtvis försvinner drogen helt från
den globala marknaden inom kort. Två andra generationens glitazoner
tilldrog sig å andra sidan desto större intresse: rosiglitazon (Avandia)
marknadsförd av SmithKline Beecham med 100-200 gånger mer potens än
troglitazon (4), samt pioglitazon (som fortfarande granskas av FDA)
producerad av japanska Takeda i allians med Eli Lilly (1). Dessa glitazoner
kan användas i monoterapi, eller tillsammans med sulfonylurea och/eller
metformin. Såväl rosiglitazon som pioglitazon saknar kliniskt mätbar
leverpåverkan och kan även interferera i atherosklerosprocessen genom
att påverka nivån av oxiderat LDL-kolesterol som ju stiger vid dåligt
kontrollerad diabetes.
Mycket riktigt noterades, förutom en antihyperglykemisk
effekt, också sänkta nivåer av triglycerider efter behandling med glitazoner
(2,3). Detta är potentiellt betydelsefullt eftersom 20-50 % av patienter
med NIDDM, huvudsakligen kvinnor, uppvisar hypertriglyceridemi som ju
är en signifikant riskfaktor för uppkomsten av ischemisk hjärtsjukdom.
Även om glitazonerna inte påverkar totalkolesterol i någon större utsträckning,
så inverkar substanserna gynnsamt i så måtto att de ökar HDL-kolesterol
samt minskar LDL- och VLDL-kolesterol parallellt med motsvarande förändringar
i cirkulerande lipoproteiner (3).
Under euglykemiska förhållanden ger inte glitazonerna
hypoglykemi, till skillnad från vad som är fallet med sulfonylurea-preparat.
Detta indikerar att feedback-kontrollen mellan glukos och insulin fungerar.
På detta sätt reducerar de facto glitazonerna insulinnivåerna vilket
kan skydda den insulinproducerande ß-cellen från funktionell utmattning
och motverkar dessutom den deletära viktökning som hyperinsulinemi medför.
Kvantitativt ökar glitazonerna insulinkänslighet och glukosupptag med
ca 40 % i lever, muskel och fettväv, således dubbelt så effektivt som
metformin.
Förutom effekterna på hyperglykemi, insulinbehov
och dyslipidemi, förefaller glitazonerna också påverka andra betydelsefulla
riskfaktorer för coronar hjärtsjukdom i gynnsam riktning: I flera studier
har noterats en sänkning av blodtryck, även hos överviktiga men normotensiva
personer med nedsatt glukostolerans, liksom en sänkning av graden av
mikroalbuminuri (1-3). Dessutom påverkades fibrinolyssystemet positivt,
bl.a. med en sänkt nivå PAI-1 (plasminogenaktivator-inhibitor 1) (1-3).
Terapeutiska nivåer av rosiglitazon hämmar tillväxten av glatta muskelceller,
vilket kliniskt kan innebära attenuering av glomeruloskleros och minskad
risk för atheroskleros och restenos i kranskärl (1).
Den flitige C. Ronald Kahn beskrev också att den insulinproducerande
ß-cellen påverkas av autokrint eller cirkulerande insulin i en positiv
feedback-loop, samt att även ß-cellen vid typ-2 diabetes är insulinresistent
precis som fettväv och muskulatur. Huruvida glitazonerna i den nya generationen
påverkar den diabetiska ß-cellens insulinresistens i gynnsam riktning
skall givetvis bli utomordentligt intressant att studera. Tidigare data
med troglitazon gav vid handen att den skyddade ß-cellen från lipotoxicitet
i vissa djurmodeller.
Snabbverkande perorala antidiabetika
I denna grupp noteras repaglinid, marknadsfört av
Novo-Nordisk i USA under handelsnamnet Prandin och i Sverige som Novonorm;
samt nateglinid (A-4166) som av Novartis givits det suggestiva namnet
Starlix. Båda preparaten ges peroralt och fungerar genom att, liksom
sulfonylurea, stimulera insulinfrisättningen från pankreas ß-celler.
Den terapeutiska arsenalen vid typ-2 diabetes har länge hämmats av att
de existerande läkemedlen, sulfonylurea och metformin, haft långa anslagstider
vilket begränsat patientens livsföring. Nyligen registrerades
dock i Sverige repaglinid, som är snabbverkande och har kort duration
vilket således kuperar postprandiell hyperglykemi. I en studie vid mötet
(1) undersöktes effektiviteten och säkerhetsprofilen hos repaglinid
hos kostbehandlade diabetiker. Endast smärre hypoglykemiska episoder
noterades (17 % vs 2 % i placebogruppen), som dock ej krävde glukagoninjektioner
eller sjukhusvård. Drogen skärpte som väntat även det metabola läget,
och kan tillåta typ-2 diabetiker en mer flexibel livsstil liksom det
snabbverkande lispro-insulinet (Humulin) gjort livet enklare för typ-1
diabetikerna.
En annan randomiserad multicenterstudie, presenterad av Mona Landin-Olsson
och medarbetare, undersökte effekterna av repaglinid givet tillsammans
med nattinsulin hos dåligt reglerade typ-2 diabetiker med sekundärsvikt
(1). Här kunde man intressant nog påvisa en signifikant förbättrad metabol
kontroll jämfört med sulfonylurea/metformin. Vid mötet presenterades
även data in vivo med den konkurrerande substansen nateglinid, ett aminosyraderivat
som liksom repaglinid är kortverkande och stimulerar tidig insulinfrisättning
(1). Resultaten som framkom visade att nateglinid sannolikt har ännu
snabbare tillslag och kortare effektduration än repaglinid, vilket leder
till mindre utsläpp av insulin som p.g.a. kinetiken ger bättre glukoskontroll
än glipizid eller repaglinid (1). Dessutom minskades risken för hypoglykemier.
Man studerade även vävnadsspecificiteten hos nateglinid.
En nackdel hos flertalet sulfonylurea är ju att de även påverkar hjärtats
jonkanaler, vilket kan tänkas aggravera myokardischemi. Resultaten som
rapporterades visade att nateglinid hade likvärdig affinitet som repaglinid
och glibenklamid för ß-cellens ATP-reglerade kaliumkanaler, men genomgående
lägre aviditet för hjärtats kaliumkanaler än repaglinid och glibenklamid
(1). Om detta ger genomslag i kliniken, i form av färre ogynnsamma effekter
vid koronarinsufficiens med nateglinid, återstår emellertid att se.
Sammanfattningsvis erbjuder både repaglinid och nateglinid
säkra och snabbverkande egenskaper men, av tillgängliga data att döma,
nateglinid förefaller vara överlägsen såväl vad gäller farmakokinetik
som vävnadsspecificitet.
Dramatiskt ökad incidens av typ-2 diabetes hos barn och ungdomar
Problemet insulinresistens belystes i ett nytt perspektiv
genom alarmerande rapporter om en ökad incidens av typ-2 diabetes hos
nordamerikanska barn och ungdomar (1, abstracts # 350, 361, 730, 731).
Denna sjukdom, som tills helt nyligen var en raritet hos ungdomar, diagnosticeras
nu allt oftare hos barn och tonåringar. Såväl amerikanska som canadensiska
studier indikerar ett klart samband med obesitas och insulinresistens,
m.a.o. vad vi i Europa kallar det metabola syndromet. Med tanke på syndromets
övriga komponenter, d.v.s. hypertoni och ischemisk hjärtsjukdom, är
det givetvis oerhört väsentligt att tidigt diagnosticera och behandla
sjukdomen hos dessa barn. Eftersom tydliga kliniska symtom oftast saknas,
till skillnad från kardinalsymtomen vid typ-1 diabetes, bör varje läkare
liberalt mäta fasteblodsocker hos barn i riskzonen, d.v.s. med obesitas,
tung hereditet eller tecken till insulinresistens (t.ex. acanthosis
nigricans).
Prevention av typ-1 diabetes
Möjligheter att intervenera i den autoimmuna reaktion
som leder till ß-cellens destruktion och uppkomsten av typ-1 diabetes
belystes också vid mötet. En intressant approach är DNA-immunisering.
Exempelvis demonsterades att tillförsel av plasmider uttryckande själv-antigener
kan förebygga utbrottet av autoimmun diabetes (1). Förutsättningen verkar
dock vara att man noggrant selekterat vilka antigen som ska användas
för att kunna inducera en regulatorisk repertoir av T-celler (1). En
annan studie inriktade sig på GAD-65 (glutamatsyradekarboxylas), ett
viktigt antigen såväl i human typ-1 diabetes som i den genetiskt spontandiabetiska
NOD-musen. I denna studie visades sammanfattningsvis att undertryckande
av GAD-uttrycket i NOD-musens endogena och transplanterade ß-celler,
genom användande av antisense-oligonukleotider, förmådde förhindra utbrottet
av autoimmun diabetes genom att blockera bildningen av diabetogena T-celler
(5). Om dessa resultat kan reproduceras hos människa, öppnar sig givetvis
en gigantisk möjlighet att vaccinera mot typ-1 diabetes hos riskpatienter,
exempelvis GAD-positiva individer.
Kliniska studier pågår. Eftersom GAD är ett enzym
involverat i ß-cellens substrat- och energimetabolism, kan man emellertid
fundera över vad som sker med insulinsekretionen om man slår ut enzymet
i syfte att förebygga diabetes. I detta sammanhang kan nämnas att ca
15 % av patienter kategoriserade som typ-2 diabetes, är GAD-positiva
och således med tiden blir insulinkrävande då ß-cellerna slagits ut.
Denna subform av diabetes brukar kallas LADA (latent autoimmune diabetes
in the adult). Autoimmun diabetes hos åldringar och typ-2 diabetes hos
barn, således. Detta visar att det är dags att tänka om vad gäller klassifikation
av diabetes i typ-1 eller typ-2, vilket nu visat sig vara alltför förenklat.
Glukagonlika peptider
Den kroppsegna glukagonlik peptid 1 (GLP-1) är en
potent och fysiologisk viktig glukoinkretin, vars frisättning från tarmen
förefaller defekt vid typ-2 diabetes (6,7). Genom att specifikt stimulera
glukosreglerad insulinfrisättning från pancreas via cAMP-beroende mekanismer,
reducera hungerkänslor och födointag, minska ventrikelns tömningshastighet,
öka den perifera insulinkänsligheten samt undertrycka den deletära hyperglukagonemi
som utmärker typ-2 diabetes, utgör GLP-1 ett utomordentligt lovande
behandlingsalternativ som antidiabetikum vid typ-2 diabetes. Speciellt
överviktiga patienter med dålig metabol kontroll och »tablettsvikt»
torde vara betjänta av GLP-1. Framtagandet av långverkande GLP-1-analoger
samt hämmare av GLP-1’s nedbrytning, vilka båda kan tillföras peroralt,
utgör en mycket attraktiv strategi för att behandla NIDDM eller förhindra
övergången mellan nedsatt glukostolerans och overt diabetes (1). Den
snabba nedbrytningen av GLP-1 i plasma, medierad via enzymet dipeptidyl-peptidase
IV, erbjuder givetvis problem när GLP-1 skall tillföras som läkemedel
vid typ-2 diabetes. Peptidens nedbrytningsprodukter verkar även antagonistiskt
på GLP-1-receptorerna.
Med anledning härav, har man intresserat sig för
den farmakologiska potentialen hos hämmare av dipeptidyl-peptidase IV
(7). Ett flertal studier bekräftar att peroral tillförsel av specifika
inhibitorer av dipeptidyl-peptidase IV kan totalt blockera den snabba
nedbrytning som GLP-1 normalt undergår och därigenom dessutom förhindra
syntes av den receptorantagonistiska kataboliten. Dessutom kan dessa
inhibitorer, givna utan samtidig administration av exogent GLP-1, normalisera
hyperglykemin och diabetestillståndet i spontandiabetiska utan tecken
till takyfylaxi eller andra uppenbara biverkningar (1, abstract # 90
och 1192). Givet den korta halveringstiden hos nativt GLP-1, har man
syntetiserat mer långverkande analoger med möjlighet till peroral tillförsel.
Exendin-4 (AC-2993) isolerades ursprungligen från spottkörtlar från
ödlan Heloderma suspectum och är en ca 5,000 gånger mer potent agonist
till GLP-1-receptorn än den nativa peptiden, därtill med större motståndskraft
mot enzymatisk degradation (1,6).
Diabetiska fotsår och noninvasiv blodsocker-monitorering
Uppkomsten av kroniska och svårbehandlade neuropatiska fotsår är en
tråkig och dyrbar senkomplikation till diabetes. I USA drabbas 2.4 miljoner
diabetiker under sin livstid, varav ca 67,000 per år kräver amputation
(1,8). Uppskattningsvis kostar ett fotsår hos en amerikansk diabetiker
$ 36,000 att läka med konventionell behandling (1). Relativt nyligen
har dock i USA registrerats tillväxtfaktorn PDGF (platelet-derived growth
factor) i gelform (Regranex™) för behandling av diabetiska sår (8-10).
Genom att lokalt stimulera bildningen av granulationsvävnad, påskyndar
Regranex (applicerat topikalt dagligen) signifikant läkningen av neuropatiska
sår (1,8-10).
En stor nyhet för att på ett noninvasivt sätt (d.v.s.
utan nålstick) kontrollera blodsockret presenterades också vid detta
möte (1). GlucoWatch, ett litet armbandsursliknande instrument,
har nu lanserats för detta ändamål och uppskattas betinga ett marknadspris
på ca 12,000 kr (exkl. engångsmaterial). Apparaten fungerar genom att
medelst omvänd jontofores extrahera glukos ur interstitialvätskan, vilket
därefter mäts elektrokemiskt. Metoden visade en mycket god korrelation
(r = 0.86) med invasivt mätt blodsocker i intervallet 2.2 - 22 mmol/l.
En annan studie (1) rapporterade samma sak, fast
man här utnyttjade ett självkalibrerande mikrodialyssystem. Genom att
kombinera detta med enzymatisk amperometrisk glukosavkänning, kan man
kontinuerligt följa vävnadens glukosnivå »on-line». Även här noterades
god samvariation med venöst mätt blodsocker både under vila och arbete.
Systemet »släpar» efter ca 9 minuter p.g.a. flödeshastighet och analysprocedurens
längd. I mer raffinerad form, kan säkerligen i förlängningen utvecklas
ett system för att kontinuerligt infundera insulin där infusionstakten
styrs direkt av glukosnivåerna.
Åke Sjöholm, Docent, specialistläkare
Department of Molecular Medicine The Endocrine and
Diabetes Unit The Rolf Luft Center for Diabetes Research
Karolinska Institutet
Karolinska Hospital (L6:B01),
171 76 Stockholm
ake@enk.ks.se
Referenser
- http://www.diabetes.org/am99
- Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidinediones in the treatment of insulin
resistance and type II diabetes. Diabetes 1996; 45: 1661-9.
- Spiegelman BM. PPAR-g: adipogenic regulator and thiazolidinedione
receptor. Diabetes 1998; 47: 507-14.
- http://www.avandia.com
- Yoon JW, Yoon CS, Lim HW, Huang QQ, Kang Y, Pyun KH, Hirasawa K,
Sherwin RS, Jun HS. Control of autoimmune diabetes in NOD mice by GAD
expression or suppression in beta cells. Science 1999; 284: 1183-7.
- Drucker DJ. Glucagon-like peptides. Diabetes 1998; 47: 159-69.
- Holst JJ, Deacon CF. Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase
IV as a treatment for type 2 diabetes. Diabetes 1998; 47: 1663-70.
- http://www.regranex.com
- Dahn MS. The role of growth factors in wound management of diabetic
foot ulcers. Federal Practitioner 1998; 7: 14-9.
- Steed DL, Donohue D, Webster MW, Lindsley L. Effect of extensive
debridement and treatment on the healing of diabetic foot ulcers.
J Am Coll Surg 1996; 183: 61-4.
upp
ADA ’99 Insulin resistance - its etiological role and
importance for the progress of type 2 diabetes
From lecture by professor Leif Groop, Malmö
Prof Leif Groop stressed that there is a heterogenity of the genes for
type 2 diabetes and the scientific groups around the world are now intensively
searching for candidate genes in order to define the disease better and
find a better treatment in the long run.
- The Bothnia Study in Finland now consists of 1.350
type 2 families with 8.000 family members and much results will come out
of this gene studies. In the next 5 yrs there will be at least 5-10 susceptability
genes found for type 2 diabetes world wide.
- The enviromental factors are also important
for demasking the disease in patients with increased risk.
- Type 2 and the metabolic syndrome consists of
around 85% but in the type 2 group there is new defined groups of patients,
MODY, LADA (develops slowly as the car ’Lada’), MIN and MIDD - if we look
continuously after GAD antibodies when we have an adult with diabetes
we will find 10% of the new type 2diabetics’ with antibodies who then
are late coming type 1 diabetes. MODY is not extreme rare.
- Body fat distribution in 1st degrree relatives to
patients with type 2 diabetes have a higher waist hip ratio even if their
BMI is normal (in all studies!); this is a relevant finding and if look
at the individual prospective we will find that the person develops higher
and higher WHR the older the person is. The energy expenditure in 1st
degree relatives to type 2 diabetes shows slow metabolic rate, a factor
which shows a predisposition for a weight gain.
The metabolic syndrome (WHO)
This syndrome was first described 1923 called the hyperglykemi-hypertoni-hyperuricemi
syndrome. WHO considered the definition and the diagnosis in 1998. 65%
of the type 2 diabetic will have the metabolic syndrome besides their
diabetes and for IGT the risk in the future, if no change in life style
and so on, is 45%. The syndrome demonstrates a population with extreme
high risk for complications, 5 times increased risk for myocardial infarction;
that’s why WHO will use this definition, showing a very poor prognosis
for the patients in order to get the physicians to intervene - and it
was not invented because of the industrical drug companies wanting a new
area for their drugs’
- Much earlier drug intervention is an issue which
is very interesting and the definition now allows for new trials for comparisons
of the new drygs, insulin sensitizers and new on-demand drugs separate
from the older long acting sulphonylureas.
- When a person have insulin resistance according to
WHO then the insulin sensitivity is decreased 40% in the golden clamp
studies. When the blood glucose is over 9 mmol/L then the first phase
insulin secretion goes down to zero, and there is no endogenous insulin
secretion - meaning insulin resistance with too little insulin secretion
from the pancreas.
The definition of insulin resistance is a signal for
intervention actively, and a real challenge.
- In the old time the survival genes of energy for
our ancestors gave them possiblities for surviving long time of fasting
- in modern society there is no advantage of this, and the weight will
increase especially in the abdominal region, and then the the insulin
resistance develops;great risks for cardiovascular disease.
In summary
Defects in the 1st degree memebers of patients with
type 2 diabetes;
* increased abdominal fat
* decreased metabolic rate
* skeletal muscle insulin resistance
* impaired glycogen synthesis in the muscles
* in subgroups impaired beta-cell function.
When searching for insulin resistance genes it is to look for candidate
genes, i.e. glycogen synthase, or random gene search, but still remembering
that the type 2 diabetes is a polygenic contribution, looking for genes
for
* beta3 adrenergic receptor,
* hormone sensitive lipase
* lipoprotein lipase
* IRS 1 (insulin receptor substrat 1)
* glycogen synthase
* HSP 70
* intrauterine growth factor This list could be much longer and in the
future we will have more informations; how much it each will be important
depends on the specific population
Small contributions of variance in several genes will have impact on the
phenotype, being unmasked by enviromental triggers like overeating and
too much remote control. Pharmogenetic drugs like beta3 receptor agonists
will have potential impact in the future.
Red har gjort referatet.
upp
ADA ’99 Alternative treatments popular among diabetics
More than 30% of diabetic patients are taking alternative therapies,
Canadian researchers reported
at the 59th Scientific Sessions of the American Diabetes Association.
Dr. Edmond A. Ryan and colleagues at the University
of Alberta in Edmonton surveyed 502 diabetics and 201 control individuals
to determine their use of prescribed medications, over-the counter (OTC)
supplements, and alternative medications. Over-the-counter supplements
were defined as iron, folic acid, vitamins A, B, C, D, K, E and calcium.
All other therapies that were not prescribed were defined as alternative
medications. Demographics of control and diabetic groups were generally
similar, although control patients were mostly women. Overall, 78% of
diabetic patients and 63% of controls took prescribed medications, 44%
of diabetics and 51% of controls took standard OTC supplements and 31%
of diabetics and 31% of controls were using alternative medicines.
The most common alternative medicines taken by the diabetic subjects were
garlic (11.6%), echinacea (8.9%), herbal mixtures (8.5%), chromium (5.8%),
and glucosamine sulfate (5.8%). The Alberta team calculated costs based
on average prices from five alternative health stores and five area pharmacies.
Diabetic patients spent on average $28.51 (Canadian dollars) per month
on prescribed medications, $9.98 on OTC supplements, and $13.55 on alternative
medicines. -In other words, diabetic patients spent almost as much on
OTC medications and alternative medications—approximately $300 per year—as
they spent on their prescription medications, Dr. Ryan noted. The study
also found that diabetic patients believed that alternative therapies
were beneficial but not helping as much as their prescribed medications.
Control individuals believed that alternative therapies were as effective
as their prescribed medications.
Red
upp
Stents help diabetic patients who require
coronary revascularization
Från 21st European Society of Cardiology, Barcelona Sept -99.
By Jill Stein, Reuters Health
Stent implantation during revascularization benefits
diabetic patients with coronary artery disease, but the benefits do not
equal those obtained in nondiabetics, according to data released here
at the 21st Congress of the European Society of Cardiology. Dr. Robert
Siegel, of Advanced Cardiac Specialists in Phoenix, Arizona, and co-workers
compared outcomes after intracoronary stent implantation in 1,031 patients
treated at their institution during a recent 3-year period. Of these,
263 were diabetics and 768 were not. The two groups were similar with
respect to demographic and angiographic characteristics. Nearly 75% of
subjects presented with unstable symptoms.
Overall, stent implantation was successful in 98% of
patients in both groups. The investigators defined procedural success
as residual stenosis of less than or equal to 20% with TIMI grade 3 flow.
The rate of in-hospital complications, including abrupt vessel closure,
myocardial infarction or death, was similarly low in both groups. The
favorable early results in diabetics did not hold up over the long term,
Dr. Siegel reported. By the 12-month follow-up visit, 5% of nondiabetics
and 16% of diabetics had developed in-stent restenosis requiring percutaneous
transluminal coronary angioplasty in the target lesion. The rate of event-free
survival at 12 months was 77% in the diabetic group compared with 90%
in the nondiabetic cohort.
Deaths from coronary heart disease were more common
in diabetics, with deaths occurring in 3.5% of diabetics but in only 1.7%
of nondiabetics. ”We have made significant progress but there remains
enormous room for improvement,” Dr. Siegel said, adding that investigators
need to refine their results using heparin-coated stents and in-stent
radiation.
Red
upp
Berzelius-symposium: Diet and the metabolic syndrome
Referat från symposiet Diet and the Metabolic Syndrome, ett samarrangemang
av Stiftelsen
Svensk Näringsforskning (SNF) och Svenska Läkaresällskapet (Ystad 26-29
augusti).
Typ 2 diabetes utgör toppen av ett isberg i ett metaboliskt
syndrom som utvecklas hos en individ över ett antal decennier. Redan i
30-40 års åldern kan insulinresistens och förhöjda nivåer av av triglycerider
efter måltid uppmätas hos prediabetiska individer. Vid diabetesdebuten
har hela 40% utvecklat manifestationer av hjärtkärlsjukdom (Figur 1).
Symposiet Diet and the Metabolic Syndrome arrangerades för att belysa
vad vi vet i dag om betydelsen av kosten för uppkomsten av metabola syndromet,
Typ 2 diabetes och hjärtkärlsjukdom.
Fetma – en epidemi?
I stora delar av världen överger människor sin traditionella
livsstil och rör sig mot ett mer urbant samhälle. Övervikt är den viktigaste
riskfaktorn för metabola syndromet och Typ 2 diabetes, och går hand i
hand med den ekonomiska tillväxten. Enligt Dr Jaap Seidell från Nederländerna
har vi i Sverige har vi haft en 3-dubblad ökning i förekomsten av fetma
från 1973 till dagens nivå. Liknande utveckling ses i alla marknadsekonomier
(Europa, USA, Canada, Australien etc.). Även i Latinamerika är fetma relativt
vanligt, men mindre så i Asien och Afrika där majoriteten av världens
befolkning bor. Dock ökar fetmaförekomsten även där och, väl att märka,
ökar risken för Typ 2 diabetes vid en lägre kroppsvikt hos asiater än
hos europeer, vilket gör att diabetesförekomsten ökar fortare där än i
andra delar av världen. I Namibia och Zimbabwe är prevalensen övervikt
(BMI>25 kg/m2) 20-25%. De enda populationerna som lyckas undfly denna
epidemi är de som är definierade som både ”rural” (jordbrukare) och ”low
income” (fattiga). Ser man till per capita konsumtionen av energi i världen
ses en ständigt ökande trend (Tabell 1).
|
Tabell. 1 Utveckling
av energiintaget i världen
Energi/capita i världen
1963
1961
1992
2010 (estimerat)
|
2300 kcal
2440 kcal
2720 kcal
2900 kcal |
Populationer med tillgång till > 2700
kcal/dag.
1969-71
1990-92
2010 (estimerat) |
0.145 miljoner
1800 miljoner
2700 miljoner |
|
Predisponerande faktorer för fetma
Den explosionsartade ökningen av obesitas visar att
faktorer i miljön – i huvudsak för stort antal kalorier i förhållande
till förbrukning – är en avgörande faktor för obesitasutvecklingen. Man
tror dock att fetma till 2/3 delar beror på ärftliga faktorer och till
cirka 1/3 på för stort kaloriintag. Ärvda skillnader i ämnesomsättning
och fett/kolhydratförbränning (sk. respiratorisk kvot, RQ) förklarar 10%
vardera av viktutvecklingen. Vidare är det de personerna som har bukfetma,
som har störst risk för metabola syndromet. Enligt nya data från San Antonio
Risk Factor Study (Steven M Haffner, Texas) är de faktorer som är starkast
associerade till högt fasteinsulin och dyslipidemi i turordning 1) midjemått:
2) BMI och 3) midje/höft kvot.
– Varje ökning med 15 cm i midjemått innebär fördubblad
risk för Typ 2 diabetes. Keith Frayn (Oxford, UK) försökte slå hål på
en gammal föreställning genom att föreslå att mängden subkutant, snarare
än visceralt, fett är den viktigast faktorn associerad med insulinresistens
hos individer med abdominell fetma. Även intaget av fett (uttryckt som
% av energin) i kosten verkar vara av betydelse för utvecklingen av fetma,
och av bukfetma i synnerhet. Kvinnoundersökningarna i Göteborg visade
att ökningen i fettintag från baslinjen till 6 år senare positivt korrelerade
med midje/höft kvoten. En metaanlys har visat att för varje sänkning med
1 energi% från fett, erhålls i genomsnitt en viktnedgång på 0.37 kg. Men
emedan en lågfettkost verkar vara ett universellt medel att undvika viktuppgång
finns det, väl att märka, enskilda individer som tolererar att äta en
fettrik kost utan att gå upp i vikt. Det finns sålunda en stark interaktion
mellan arv och miljö.
Kost och insulinkänslighet
Även vad gäller Typ 2 diabetes är utvecklingen en fråga om en kollision
mellan våra gener och en, i sammanhanget, ovänlig miljö. Övervikt, och
i synnerhet bukfetma, är en central riskfaktor för metabola syndromet,
men även ende riskfaktorer när man korrigerat för BMI och midje/höft kvot.
Eftersom insulinresistens är en nyckelfaktor i utvecklandet av det metabola
syndromet och Typ 2 diabetes är det viktigt att definiera vilka enskilda
kostfaktorer som kan påverka insulinkänsligheten i gynnsam rikting.
Fettet i kosten har inte bara betydelse för vikten,
utan mycket talar för att kvalitén på fettet kan påverka insulinkänsligheten
direkt. Fleromättat fett, i synnerhet så kallade n-3 fettsyror från fisk,
verkar som ligand för nukleära transkriptionsfaktorn PPAR. Djurmodeller
har visat att intag av n-3 fleromättat fett leder till minskad ackumulering
av fett i fettväv, förbättrad insulinkänsligheten och minskad fettsyntes/profileration
av adipocyter. Dock är det bristfälligt vad gäller kliniska studier som
är av tillbörlig storlek och som direkt mäter insulinkänsligheten hos
människa efter olika typer av fett i kosten. I syfte att undersöka fettkvalitén
på insulinkänslighet hos friska personer har därför en stor multicenterstudie
startats. Studien, som kallas the KANWU study efter de fem städer i vilka
den genomförs, kommer att utgöra en hörnsten vad gäller kliniska evidens
för betydelsen av fettkvalité och metabola syndromet.
Kolhydratkvalitet
Kvalitén på kolhydrater är en annan faktor som fått
förnyad uppmärksamhet. Idag talar man sällan om enkla och sammansatta
kolhydrater, och utan istället om kolhydrater som är snabbt eller långsamt
digererbara. – Detta eftersom sammansatta kolhydrater i vissa fall kan
ge högre glukos och insulinsvar än glukos. Långsamma kolhydrater har så
kallat lågt glykemiskt index och minskar insulinbehovet efter en måltid.
Några studier indikerar även att insulinkänsligheten förbättras efter
en kost med lågt glykemiskt index. De mest uttalade effekterna av en kost
med lågt glykemiskt index är dess gynnsamma effekter på lipidprofilen,
i synnerhet de ökade nivåerna av HDL-kolesterol.
Det har också visats att en kost med lågt glykemiskt index normaliserar
koagulationsfaktorer hos personer med Typ 2 diabetes. En kost rik på långsamma
kolhydrater verkar därmed inverka på många av de faktorer som utgör metabola
syndromet, både direkt som effekt på insulinkänsligheten, och ibland utan
effekt på insulinkänslighet men med effekt på insulinbehov, lipider och
koagulationsfaktorer. En kost med lågt glykemiskt index har också visats
vara associerat med sänkt risk för Typ 2 diabetes i prospektiva epidemiologiska
studier.
Fibrer
Fiber i kosten är ytterligare en faktor som visats vara
associerad med sänkt risk för såväl Typ 2 diabetes, som hjärtkärlsjukdom.
Fibers beskyddande effekt är dock en gåta vad gäller potentiella mekanismer.
Källan till fiber är till ca. 75% vetefiber i den västerländska kosten.
När isolerade vetefiber testas i kliniska studier finner man inga metabola
effekter. Så kallade lösliga fiber, som bl a förekommer i havre, frukt
och grönsaker, utgör en mindre del av vårt fiberintag. Dessa har förmågan
att sänka absorptionshastigheten av kolhydraterna om de intages i tillräckligt
stora mängder i samband med måltiden. Isolerade lösliga fiber har gynnsamma
effekter på insulinkänslighet, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, blodtryck
och koagulationsfaktorer. Men enligt en ny metaanalys är effekterna negligerbara,
LDL-kolesterol undantaget, i de mängder som man normalt kan konsumera.
Bilden som utkristalliserar sig är därför att fiber huvudsakligen är av
godo om det intages i sin oraffinerade form, dvs. i form av långsamma
kolhydrater med lågt glykemisk index, såsom bröd med hela kärnor, bönor,
linser och grönsaker. I en sådan kontext är fiberrika livsmedel en viktig
faktor för prevention av metabola syndromet.
Kan långsiktiga kostförändringar uppnås?
Interimresultat från den pågående Finnish Diabetes Prevention
Study visar att kost- och motionsråd till personer med nedsatt glukostolerans
förbättrar både glukostolerans och kardiovaskulära riskfaktorer, talande
för en gynnsam effekt på metabola syndromet. Studier som inriktat sig
på antingen viktnedgång eller ökad fysisk aktivitet under längre perioder
har även de visat positiva resultat med avseende på metabola riskfaktorer.
Michael Lean (Glasgow, UK) raljerade med vår okunskap och otillräcklighet
gällande bestående viktnedgång. Ett kardinalfel, enligt Lean, är att inte
separera viktnedgångsfasen från den fas som är inriktad på att bibehålla
den nya vikten.
Man ökar progressivt i vikt med åren. En moderat viktnedgång
på 6-7 kg är tillräckligt för att öka överlevnaden hos överviktiga – och
en viss återhämtning i vikt är normalt given regressionen i vikt över
åren. Det är också betydligt mer tröstrikt för personer med övervikt att
uppnå ett realistiskt mål, och sedan fokusera på att behålla denna vikt.
Det är viktigt att fortsätta uppmuntra och stödja i bibehållningsfasen.
Ett sätt att öka chansen till bibehållen vikt är fysisk aktivitet. Effekten
i viktnedgångsfasen är måttlig, the Diabetes Prevention Study i USA visade
att en ökning i fysisk aktivitet med 700 kcal/vecka medför en viktnedgång
på i genomsnitt 1 kg på 3 månader. Detta kan dock vara ett hjälpmedel
för att bibehålla en reducerad vikt. Förbränning av i storleksordningen
200 kcal om dagen är också associerat med sänkt risk för hjärtkärlsjukdom.
Strategier för kostförändringar
Vår förståelse för hur kostråd når befolkningen och enskilda individer
är oerhört viktig för genomslagskraften. Dessutom är det viktigt för populationsstrategier
att industrin är med oss och tillser att utbudet av livsmedel är sådant
att det främjar folkhälsan. Jim Mann hade den svåra uppgiften att svara
på om långsiktiga kostförändringar kan uppnås. Idag finns inga studier
på populationsnivå som kan besvara denna fråga. Däremot finns ett flertal
kliniska studier pekande på betydelsen av kostråd inriktas på ”rätt” nivå:
– Det är ingen idé att tala om för någon hur de skall göra för att förbättra
sina riskfaktorer, om de inte har en tanke på att förändra sina vanor.
Jim Mann var en stark förespråkare för så kallad beteendevetenskaplig
teori. En av dessa teorier delar in vår handlingsberedskap i 5 olika nivåer:
1. Precontemplation – Har inga tankar på att ändra vanor
2. Contemplation – Funderar på att ändra vanor under de kommande
6 månaderna
3. Preparation – Handlingsberedskap: Har för avsikt att ändra sina
vanor under nästa månad, viss rörelse mot handlande
4. Action – Handlande
5. Maintainance – Bibehållande av nya vanor
När råden inriktas på den nivå individerna befinner
sig uppnås 3 gånger högre måluppfyllnad av de uppsatta livsstilsförändringarna
jämfört med när man antar att alla befinner sig på samma nivå.
Metod
En effektiv metod för att uppnå kostförändringar sammanfattades av Annie
Anderson som följande (Dundee, UK):
1. Multipla kontakter
2. Information till patienten måste inkorporera beteendevetenskapliga
teori
3. Målsättningarna måste vara realistiska
4. Man måste ta i beaktning de sociala omgivningsfaktorerna
Gällande viktnedgång förespråkade Anderson att ett konkret “recept” på
energi delas ut. Detta går till så att man räknar ut tillsammans med patienten
hur mycket energi som är rimligt, och sedan använder utbyteslistor, så
att man i detalj bestämmer tillsammans vilka förändringar man skall göra
för att nå det önskade energiintaget. I England har sådana listor tagits
fram.
Positiva signaler
Mycket positiva signaler kom också från livsmedelsindustrin som är angelägna
om att sälja hälsosamma produkter. I viss utsträckningar har det visats
att vissa produkter kan påtagligt förbättras utan att smaken försämras.
Bords-margariner med förbättrad fettkalité är ett sådant exempel. Vad
avser andra livsmedel är det viktigt att ”nya” traditionella livsmedel
tages fram som inte brister i utseende och smak. – Få är de som vill gå
tillbaka till den kost våra förfäder haft. I detta avseende kan functional
foods, patenterade varor med dokumenterade hälsoeffekter, vara ett sätt
för industrin att tillverka livsmedel som är moderna och har hög attraktionskraft.
Samtidigt erbjuder detta ett enklare sätt för industrin att få tillbaka
pengar som investerats i produkter. Industrin, såväl som statliga verk,
har en betydande roll i information om produkter såväl som märkning och
utbildning.
Mette Axelsen
Klinisk näringsfysiologi, Med Dr
Lundberglaboratoriet för diabetesforskning
Göteborgs Universitet
E-post mette.axelsen@medicine.gu.se
upp
Symposierapport:
Typ 2 diabetes och hjärtkärlsjukdom
Symposiet avhölls å Norra Latin, Stockholm 990909-10.
Arrangörer: Svensk Förening för Diabetologi tillsammans med Svensk Förening
för Angiologi, Läkare mot Tobak och Svenska Hypertonisällskapet.
Drygt 250 personer deltog i mötet.
1) Diabetes - definitioner, epidemiologi och risker
Moderatorn docent Stig Attvall introducerade docent
Melcher Falkenberg, distriktsläkare vid Kisa VC, som den som har lanserat
begreppet DAL, DiabetesAnsvarig Läkare, dvs att det på varje vårdcentral
skall finnas en läkare som är huvudansvarig för diabetesvårdens utveckling
(se också LT nr 6/99: s.622-3). 1:1 Melcher Falkenberg konstaterade att
diabetes typ 2 är ett växande kliniskt problem och visade på diskrepansen
mellan stigande förekomst och behandlingsresurser med vidstående bild.
- Vi kan fortlöpande förvänta en prevalensökning för diabetes typ 2 med
1% per dekad.
Närmaste året får vi dock en 10% ökning av våra nuvarande
360.000 diabetiker pga att medvetenheten ökat och framförallt pga att
diabetes från i år definieras utifrån ett lägre värde än tidigare, ett
upprepat faste-B-Glukos 6.1 mmol/L eller högre, sade Falkenberg och fortsatte:
- Jag har försökt visa att det har gått att hålla ”gapet” i bilden slutet
via en organísation som är anpassad efter det lokala behovet. Men nu krävs
större ansträngningar i Sverige för att klara ökad förekomst och ökad
behandlingskomplexitet, eftersom vi också har en legitim multifarmaci
bl.a på basis av resultaten från UKPDS. Det krävs förstärkt organisation
och klar rollfördelning mellan primärvård, primärkommun och sjukhus. Det
räcker inte med enbart fortbildning och kunskap. De nya diagnoskriterierna
och uppmärksamheten även i vården på fetmasjukdomen samt aktiv screening
ger högre prevalenstal.
Screening för diabetes typ 2 i hemmen
Melcher Falkenberg menar att det nu är dags att flytta
ut opportunistisk screening från vårdcentralerna till hemmiljön hos personer
med diabetes typ 2: - Första gradens släktingar (föräldrar och syskon)
finns runt patientens blodsockermätare. Att rikta screening mot dessa
är en effektiv högriskstrategi då denna målgrupp har ökad risk att insjukna
i diabetes typ 2. Detta gäller i synnerhet för fysiskt inaktiva, rökare,
överviktiga eller feta personer. Med bukfetma >102 cm hos män och >88
cm hos kvinnor ökar risken ytterligare. Bukomfång mäts med patienten i
stående och efter utandning, mitt emellan revbensbågen och höftbenskammen.
(Läkartidningen 25/99;3047).
- Detta arbetssätt förutsätter att patientens egen
blodsockermätare har blivit kvalitetssäkrad i samband med besök hos diabetessjuksköterskan.
Rekommendationen har varit att om man finner B-glukos >8 hos män och >7,5
hos kvinnor under dagen skall kontakt tas med vårdcentralen. Därvid utföres
kontroll av B-glukos fastande med kvalitetssäkrad blodsockermetod. Vi
passar också på att kontrollera längd, vikt, BMI, blodfetter och blodtryck
för att fånga in flera komponenter i det metabola syndromet.
- I och med att den diagnostiska gränsen för faste-B-glukos
sänks från 6.7 till 6.1 torde även screening-gränsen i hemmet kunna flyttas
ned på motsvarande sätt. En arbiträr gräns på 7,5 för män och 7 för kvinnor
är lätt att komma ihåg.
- Att utvärdera detta arbetssätt borde vara ett givet
forskningsområde för allmänmedicinen. För mig är det uppenbart att vi
kommer att hitta våra patienter tidigare och kunna påverka riskprofilen
gynnsamt, sade Falkenberg och tog sin egen vårdcentral som exempel:
- Upptagningsområdet i Kisa är drygt 10 000 invånare. Incidensen av diabetes
typ 2 ligger mellan 30 och 40 nya fall per år. Under första halvåret i
år har detta antal redan uppnåtts som ett resultat av uppmaning till screening
i hemmiljö, nya diagnoskriterier och att många feta personer aktivt sökt
oss för att få stöd i viktminskning. Kontroll av faste-B-glukos i denna
riskgrupp har likaså resulterat i tidigarelagd diagnos.
NDR
1:2 Anders Nilsson, Helsingborg är en
eldsjäl bakom Nationellt Diabetesregister som tillkom för fyra år sedan
och nu med närmare 40.000 patienter registrerade är världens största diabetesregister.
Varje diabetesmottagning på sjukhus, barnklinik och vårdcentral kan årligen
för varje patient rapportera ca 15 parametrar på papper eller diskett,
varefter en sammanställning görs. Kvalitetsregister lokalt, regionalt
och nationellt ger unika möjligheter att följa upp vården. Nationella
Diabetesregistret förutsätter en lokalt kvalitetsansvarig kollega på varje
vårdenhet. Göran Blohmé är som ordförande i SFD ansvarig för registret
och Anders Nilsson är handläggare.
Registret är godkänt av Datainspektionen för registrering
av personnummer etc. Det finns också en patientinformation för direkt
kommunikation med patienten. Att fylla i blanketten tar knappt två minuter.
I det nya registret för 1998 finns lipidsänkande behandling (ja eller
nej) med, liksom incipient nefropati = mikroalbuminuri (ja eller nej)
men inte de kvantitativa värdena. Den centrala sammanställningen möjliggör
jämförelser lokalt i förhållande till riket med samma statistikfunktioner
och grafikprogram som finns lokalt. Den nya registreringsdisketten har
underlättat användningen och kan bli till god hjälp i den vardagliga diabetesvården,
ett redskap för kvalitetsförbättring på mottagningen.
På sikt behövs inte längre centrala utskick av registerdata,
utan varje mottagning kan få data för riksgenomsnitt via Internet, vilket
ger betydligt snabbare återkoppling än via post. Utdata finns redan tillgängliga
utan lösenord på Internet: www.ldc.lu.se/ndr/ Av registret framgår att
endast var femte svensk diabetiker uppfyller kravet på blodtryck högst
140/85. Här finns mycket att göra. Vi kan också se att ju längre patienterna
haft sin diabetes, kost-, tablett-, insulin- och kombinationsbehandlad,
ju högre är HbA1c.
I diskussionen anfördes att UKPDS-data på 1 mmol högre
B-Glukos vart fjärde år visar att diabetes typ 2 är en progressiv sjukdom.
Genom optimering (från tablettbehandling via antidiabetikakombinationer
till konstaterat insulinbehov hos alla typ 2-diabetiker samt högre insulindoser)
bör vi kunna vidmakthålla god metabol kontroll även efter mångårig diabetes.
Jämförelser av tre års utdata i Nationella Diabetesregistret visar att
medel-HbA1c för riket sjunkit år från år, viket antyder att professionen
redan anammat UKPDS-resultaten. Anders Nilssons presentation väckte stort
intresse och entusiasm kring försök att inför år 2000 få med de flesta
av landets mottagningar för att ytterligare öka validiteten i utdata.
1:3 Stig Attvall om Riskbedömning av diabetes:
• 1999 har av diabetesprofessionen utnämnts till Hjärt-Kärl-Diabetes-Året
för att markera betydelsen av att fokusera hjärta/kärl-komplikationer
vid diabetes. Haffner och medarbetare betonar utifrån sitt material med
män 45-65 år den stora riskökningen för kranskärlssjukdom hos individer
med typ 2-diabetes och jämställer den med den riskökning man ser hos en
icke-diabetiker som fått sin första hjärtinfarkt (N Engl J Med 1998;339:229-234).
• Drygt 70% av patienter med diabetes avlider i en hjärtkärlsjukdom och
diabetiker har tre gånger ökad risk att få hjärtinfarkt. Samtidigt är
mortaliteten dubbelt så hög efter att en diabetiker fått sin hjärtinfarkt
jämfört med icke-diabetiker. Diabetiska menopausala kvinnor har inte samma
skydd hormonellt som sina icke-diabetiska medsystrar och har sju gånger
större risk för hjärtkärlsjukdom.
• Det finns en relation mellan HbA1c och kardiovaskulär mortaitet, individer
med HbA1c under 6% har 1/6 av mortaliteten jämfört med individer med ett
HbA1c över 8.9%. Förekomst av mikroalbuminuri fördubblar drygt risken
att få hjärtkärlsjukdom och vid proteinuri är risken mer än 30 gånger.
MRFIT-studien har definierat att diabetiker redan från början jämfört
med icke-diabetiker har en drygt fördubblad risk att avlida i hjärt/kärl-sjukdom.
Lägger vi till de klassiska riskfaktorerna: hypertoni, förhöjt kolesterol
och rökning, blir den relativa riskökningen för varje riskfaktor 2-3 ggr
större för diabetikern. Attvall avslutade med att det finns skäl att prioritera
individer med diabetes för att påverka den annars försämrade prognosen
kardiovaskulärt. Detta symposium kommer att visa att vi har fått redskapen,
att vi har evidensbaserade studier och vi vet hur och vad vi skall göra:
• HbA1c med generellt mål under 6.5%,
• blodtryck 140/85 eller lägre; hos unga typ 1-diabetiker och vid diabetisk
nefropati 130/80 eller lägre,
• totalkolesterol under 5.0 och LDL-kolesterol under 3.0 mmol/L
* screening för mikroalbuminuri och behandling
* rökslutsdiskussioner och -stöd
upp
2) Diabetes - hypertoni
Moderator: docent Peter Nilsson, MAS presenterade den nyblivne medicinprofessorn
i Uppsala, Christian Berne.
2:1 Christian Berne redovisade de nya
blodtrycksrekommendationerna. På de senaste tio åren har målet blivit
alltmer ambitiöst och är oftast satt till BT <130-140/85. Denna ambition
stöter på problem när det gäller patienter med långvarig sjukdom och med
risk för hypotoni och ortostatism. Man måste vara lyhörd för patienter
med svimingsbenägenhet. Han tog också upp mekanismer som binder ihop insulinresistens
med blodtrycksreglering. Flera studier är gjorda, bl.a en av Christian
Berne och Peter Nilsson tillsammans. Om vi använder vanligt mottagningsblodtryck
+ fasteinsulin så är det dålig koordination dem emellan. Med mer avancerade
tekniker Med t.ex 24-timmarsmätning och s.k clamp-teknik ses starkare
samband.
24h BT
2:2 Docent Jan Östergren, KS talade om
användbarheten av 24-timmars blodtrycksmätning vid diabetes. Hos diabetiker
ser man ofta fenomenet med non-dipping, dvs att blodtrycket inte sjunker
under natten som det gör hos normotensiva. Detta förhållande kan tala
för organskada, dvs en mer allvarlig kärlsjukdom. Kan man förse patienten
med en sådan mätare kan man dels upptäcka detta, dels få kontroll på medelnivå
hos blodtrycket under dygnet.
Praktiska råd
2:3 Peter Nilsson gav till sist praktiska
riktlinjer för behandling av hypertoni hos patienter med typ 2 diabetes
enligt följande:
Börja med att tillsammans med patienten definiera ett blodtrycksmål,
vanligen högst 130-140/85 mm Hg för de patienter som tål detta och ej
besväras av ortostatisk hypotension.
• Starta med en tids livsstilsbehandling i form av viktnedgång och kostomläggning,
saltrestriktion, ökad motion och rökstopp, ifall blodtrycket inte kräver
omedelbar trycksänkning med farmaka.
• Överväg lämplig antihypertensiv medikamentell tilläggsbehandling utifrån
faktorer som ålder, organskada, tolerans, kostnader samt vetenskaplig
dokumentation. För yngre och medelålders patienter bör metabolt neutrala
läkemedel prioriteras.
• Iakttag absoluta eller relativa kontraindikationer för viss behandling,
t.ex hög ålder, malignitet eller preparatspecifika överkänslighetsreaktioner
(se FASS).
• Prova olika nya vägar att nå blodtrycksmålet; vanligen kräver detta
kombinationsbehandling med synergistiskt verkande läkemedel.
• Var beredd att ompröva behandling om denna ej leder till målet; orsaken
kan finnas antingen hos läkare (bristande tid och pedagogik), patient
(bristande compliance), sjukdomen (biologisk resistens, sekundärhypertoni)
eller läkemedlet (doser, duration, effekter, tolerabilitet). • Se alltid
blodtrycket som en delkomponent av en multipel riskfaktorbehandling. Kom
ihåg att även bedöma och eventuellt behandla övriga
• Optimera behandlingen och ha tätare kontroller vid dålig blodtrycks-
och metabol kontroll eller tilltagande (mikro)albuminuri.
upp
3. Diabetes - lipidrubbning
Moderator: professor Christian Berne Uppsala
3:1 Anders Hamsten, professor och överläkare
vid medicinkliniken, Karolinska Sjukhuset, berättade om lipidrubbningar
hos typ-2 diabetiker från kardiologens synvinkel. Utgångspunkten är att
patienter med typ-2 diabetes har väsentligt förhöjd mortalitet i hjärt/kärl-sjukdom
samt att den individuella effekten av olika riskfaktorer för kranskärlsjukdom
är mycket högre i denna patientgrupp. Den mest förekommande blodfettsrubbningeni
den diabetiska dyslipidemin är hypertriglyceridemimed höga VLDL-värden
(Very Low Density Lipoprotein), och låga HDL(High Density Lipoprotein)-
värden. LDL(Low Density Lipoprotein)-värden är mycket omdiskuterade enär
de flesta epidemiologiska studier visat att patienter med typ-2 diabetes
har normala eller lätt förhöjda LDL-fraktioner.
Detta har starkt ifrågasatts av den stora UKPDS-studien
där man rangordnade LDL högsti listan av prediktorer följt av diastoliskt
blodtryck, rökvanor, HDL-kolesterol och sockerkontroll i den modell som
gjordes av oberoende prediktorer för hjärtinifarkt. Hamsten redogjorde
för den sk triglyceridintoleranssyndromet som myntats av den österritiske
forskaren JR Patch och som uppkommer vid en störd postalimentär /prandiell
fettmetabolism. En sådan störning återfinns hos patienter med diabetes
typ-2 och anses ha ett samband med risken för tidig kranskärlsjukdom.
3:2 Mats Eriksson, docent och överläkare
vid Huddinge sjukhus betonade den kraftigt ökande risken som typ-2 diabetiker
har att få hjärt/kärl-sjukdom. Den patientgruppen är full av riskfaktorer
som vi kan behandla bättre eller sämre, sade Eriksson. Eriksson tyckte
det var spännande att LDL-kolesterol till slut föll ut vid UKPDS, vilket
har underlättat de terapeutiska möjligheterna. Ett skäl till att man inte
har kommit så långt när det gäller diabetes är att det inte har funnits
effektiva tryglyceridsänkande läkemedel. Möjligen kan läkarna ha tänkt
lite fel när man fokuserade litet för mycket på triglycerider medan detkan
vara tillfyllest med statiner som sänker kolesterolet, spekulerade Eriksson
som också menade att det står helt klart att statinläkemedel har positiva
effekter på lipidrubbningar eller kan förhindra hard end points i form
av hjärt/kärl-sjukdom i den här patientgruppen.
4 S- och CARE-studierna visar att LDL-kolesterol kan reduceras, men när
man ser resultaten från t.ex Helsinki Heart Study, undrar man om inte
även andra faktorer är viktiga, hur stor betydelse LDL-nivåerna har i
allmänhet och i synnerhet hos diabetespatienter, sade Eriksson. Det är
beklämmande att vi idag inte riktigt vet vilken behandling som är bäst
för den här högriskgruppen, då vi vet att addition av riskfaktorer ger
en exponentiell riskförhöjning. Mycket talar för att denna högriskgrupp
skall ha en polyfarmaceutisk arsenal och att några av patienternaskall
ha insulinbehandling. En del studier rekommenderar att man kan ge insulintillskott
vid ett isolerat högt TG hos typ-2 diabeiker för att då få ner de mycket
höga nivåerna av triglycerider.
Dessa högriskpatienterbör kontrolleras årligen med
avseende pålipidstatus, dvs kolesterol, TG, HDL; fasteglykos, HbA1C; urinstatus;
TSH, samt hela njursidan därför att det är känt att just dessa patienterna
får njurinsufficiens utöver den lipidrubbning som de redan har. - Perorala
antidiabetika har fått ett uppsving i och med UKPDS men jag är kritisk
mot sulfonyrurea. Statiner är säkra och påverkar helt klart LDL-kolesterol
vilket är bra för de patienter som har ”kolesterolsjuka” medan de patienter
som har en ”triglyceridsjuka” kanske bör få fibratbehandling, om man utgår
från studier som finns idag. ACE-hämmare och trombyl är också mediciner
som kan rekommenderas. Vi måste få grepp om denna högriskpopulation och
behandla dem med det som idag står till buds och hoppas på nya data från
kliniska studier med jämförelse mellan olika läkemedel istället för med
placebo. Ett stort antal studier har visat vikten av motion, viktnedgång
och livsstilsförändring i denna patientgrupp, men detta impliceras inte
pga ett visst politikerförakt mot våra profession, eftersom Folkhälsoinstitutet
inte gjort något i denna fråga och dåhälsoekonomi inte spelar någon roll
för denna stora patientgrupp.
LMV ’99
3:3 Ulf de Faire, professor och
överläkare vid Medicinkliniken, Karolinska Sjukhuset, rapporterade från
en workshop som nyligen arrangerats av Läkemedelsverket. Det som tillkommit
sedan workshop 1995 är CARE, LIPID samt flera primärpreventiva studier.
En av nyheterna är att behandlingsmålet är sänkt för totalkolesterol <5mmol/l
och LDL-kolesterol <3,0 mmol/l. Detta är en pragmatisk gräns och en rimlig
anpassning till internationella guidelines men är mer konservativt än
t.ex i USA där LDL <2.8 är riktmärke. En viktig nyhet är att diabetesgruppen
har flyttats upp från riskfaktorgruppen till den högsta riskgruppen för
hjärt/kärl-sjukdom, dvs att man likställer behandlingen av typ 2-diabetiker
med sekundärprevention för individer med genomgången kranskärlsjukdom
eller annan arteriosklerotisk åkomma.
Ytterligare en nyhet är att Läkemedelsverketförsöker
trycka på behovet av att redovisa den absoluta riskreduktionen istället
för de relativa siffrorna i olika studier. European Task Force har publicerat
omvandlingstabeller och internationella tidskrifter kräver numera beräkning
av absoluta risksiffror, sade de Faire, som gav exempel på olika absoluta
riskbedömningar för ställningsstagande till primärprevention. Behandlingsrekommendationer
börjar med livsstilsmodifierande åtgärder som är den allra viktigaste
komponenten vid behandling. Stort dokumentationsunderlag finns för behandling
av diabetiker med statiner som är förstahandsval genomgående, bortsett
från isolerad och uttalad hypertryglyceridemi. Merparten av diabetiker
kommer således att bli föremål för statinbehandling samtidigt som vi behöver
betydligt mer på fötterna för att skräddarsy behandling för diabetiker.
Mycket talar för att den absoluta riskreduktionen hos diabetiker ligger
lika högt som för sekundärprevention av patienter med genomgången hjärt/kärl-sjukdom.
Vi flyttarsåledes fram behandlingspositioner jämfört med tidigare.
Sammanfattning
Christian Berne, professor och överläkare vid medicinkliniken,
Akademiska sjukhuset, Uppsala, sammanfattade blocket om lipidrubbning,
där han bl.a betonade att evidensbaserad medicin (EBM) inte alltid är
rätt term för studier som inte fyller högt ställda kriterier. Behandlingsrekommendationer
bygger egentligen på det allra bästa underlaget som föreligger. De nationella
riktlinjerna för diabetes och Läkemedelsverket ger samma budskap dvs att
typ 2-diabetes jämställs med manifest arteriosklerotisk sjukdom. Berne
betonade den s.k 7-70 regeln, dvs att 7% av diabetikerna är behandlade
för lipidrubbningar medan 70 % har lipidrubbningar enligt de absolut striktaste
kriterierna. Någonstans däremellan bör man hamna och det beror på värderingar
och kostnader. Den tidiga identifieringen av högriskindivider som skall
behandlas med livsstilsmodifierande faktorer ser Berne som allra viktigast
för typ 2- diabetiker. - Förebygg, mät, screena, behandla och registrera,avslutade
Berne.
upp
4. State-of-the-art-föreläsning
Insulinresistens som kärnan i ett kardiovaskulärt risksyndrom
Björn Fagerberg, docent och överläkare vid Sahlgrenska sjukhuset, analyserade
och benade upp det sk kardiovaskulära risksyndromet, insulinresistenssyndromet
eller metabola syndromet i dess många delkomponenter dvsresistens mot
insulinmedierat glukosupptag, glukosintolernas eller diabetes; hypertoni;
fetma, högt midja-stussmått eller BMI >30, hypertriglyceridemi (TG), lågt
HDL-kolesterol, små, täta LDL-partiklar; hypertoni; hypofibrinolys; högt
PAI (Plasminogen-aktivator-hämmare); mikroalbuminuri, och postprandiell
hyperlipidemi. Delkomponenter som t.ex HDL-kolesterol, serum triglycerider,
diastoliskt blodtryck, midje-stuss mått och insulinkänslighetenär inte
kategoriska utan normalfördelade och sinsemellan relaterade. - Det är
svårt att avgränsa och det är därför mycket svårt att tala om den primära
rubbningen, sade Fagerberg.
Arv och/eller miljö?
Kärnstörning är insulinresistens som är kopplad till
den s.k thrifty gene- hypotesen, till vår livsstil, coca-cola-kulturen
och frågan är om varje sekundär delkomponent i syndrometär relaterad till
insulinresistens som föregår förekomsten av delkomponenterna? Lipiderna
är den mest konsistenta delkomponenten - ju lägre insulinkänslighet ju
högre triglycerider och desto lägre HDL-kolesterol. LDL-partikelstorlek
är nytt. Den arteriosklerotiska processen förmodas vara relaterad till
ett stort inflöde av fria fettsyror från splanknikusområdet som cirkulerar
länge i blodomloppet. Vår syn på arterioskleros har förändrats under de
senaste åren och idag vet vi att sjukdomen är mycket heterogen. En del
sträcker sig över många år med fettstrimma, plaquebildning etc.
TG tycks vara en självständig riskfaktor för hjärt/kärl-sjukdom
liksom LDL-partikelstorleken som kan relateras till plaque size, dvs arterioscleros.
Hypertoni är den mest omdiskuterade delkomponenten. Hypofibrinolys är
en väl etablerad delkomponent. Insulin stimulerar den endotel-relaterade
vasodilatationen via NO som spelar en nyckelroll för hela processen. Ett
klart samband återfinns mellan mikroalbuminuri och insulinresistens. Pudelns
kärna är således om insulinresistens i sig är relaterad till arterioskleros.
Fagerberg beskrev olika metoder för att analysera detta samband med bl.a
intima media-tjocklek men sambanden står inte kvar i s.k multivariatanalys.
Är syndromet förknippat med ökat risk för hjärt/kärl-sjukdom och minskar
risken med intervention? Post-hoc-analyser visar att det finns en relation
mellan insulinresistens och de olika delkomponenterna i det metabola syndromet
i varierande grad. Sambandet med arteriosklerosutvecklingen är svagt och
inkonsistent, men vi saknar idag de kritiska studierna, sade Fagerberg,
som trots detta är uppmuntrad av de positiva resultaten av interventionerna.
IRS - Definition av Metabola Syndromet enligt WHO 1998
Glukos intolerans, IGT eller diabetes mellitus, och/eller insulin resistans
tillsammans med minst 2 av någon av nedan komponenter;
* Insulinresistens mätt under hyperinsulinemiska euglykemiska förhållanden
med sk clamp-metod på metabola laboratorium med då glukos upptaget (Rd)
är mindre än den lägsta kvartilen för ifrågavarande friska bakgrundsbefolkning
* Förhöjt arteriellt blodtryck 160/90 mm Hg eller mer
* Förhöjda triglycerider 1.7 mmol/L eller mer, och/eller låga HDL-kolesterol
0.9 mmol/L för män eller 1.0 mmol/L för kvinnor eller lägre
* Central obesitas med hos män WHR 0.9 och hos kvinnor 0.85 eller högre
och/eller BMI över 30
* Mikroalbuminuri med en urinalbuminutsöndring 20 µg/min (30 mg/L) eller
mer. Högt S-urat, koagulationsdisorders, förhöjda PAI-1 har också beskrivits
vid det metabola syndromet, men de är inte nödvändiga i sig för att sätta
diagnosen Metabola Syndromet
enligt WHO 1998.
upp
5. Diabetes - hjärtpåverkan - tyst ischemi
Moderator Klas Malmberg, överläkare vid kardiologiska
avdelningen, KS, inledde med att presentera epidemiologiska data som visar
att prevalensen av diabetes ständigt ökar och snart kommer att fördubblas
i världen (från 6 till 12%). Trots att dödligheten i hjärt/kärl-sjukdom
gått ner i västvärlden ser man inga effekter hos diabetiker. De har fortsatt
stor risk att dö av hjärt/kärl-sjukdom. I ett oselekterat material är
ettårsdödligheten i hjärtinfarkt 50% hos diabetiker och risken för att
dö i hjärtinfarkt är minst fördubblad hos diabetiker. Enligt Cardiologföreningens
nationella register, Risk-HIA, har minst 20% av patienterna diabetes.
Detta är en underskattning, sade Malmberg och sammanfattade riskpanoramat
på följande sätt:
Diabetespatienter har flera riskfaktorer för att få hjärt/kärl-sjukdom.
De verkar inte kunna svara på ytterligare trauma i sitt hjärta vid en
infarkt; de får inte samma kompensatoriska hyperkinesi som icke-diabetiker
och har därmed svårare för att bibehålla minutvolymen; de har i medeltal
tio slag/minut snabbare hjärtfrekvens än icke-diabetiker, vilket är uttryck
för tidig subklinisk störning i vagal tonus; de har ökad trombogenicitet
och förhöjd lipidprofil; den starka stress som dessa patienterutsätts
för i samband med hjärtinfarkt ökar deras insulinresistens..
5:1 Karin Schenk-Gustavsson, överläkare
vid kardiologiska avdelningen, KS, betonade att i de stora kliniska studierna
är högst 15% kvinnor och de analyseras nästan alltid som en subgrupp,
sedan studien har genomförts. Hjärtinfarkt är den vanligaste dödsorsaken
för män >45 år och för kvinnor <55 år. Detta innebär att kvinnor i medeltal
är tio år yngre i sina kranskärl än män i motsvarande ålder. Det skydd
som medieras via östrogen uteblir hos diabetiska kvinnor som därmed får
lika hög risk för hjärt/kärl-sjukdom som männen, dvs de tappar tio års
skydd. Specifikt kvinnliga riskfaktorer är t.ex tidig menopaus, operation
av äggstockar och rökning, sade Schenk-Gustavsson och sammanfattade: Det
är främst kvinnor >60 år som får hjärtinfarkt. Kvinnor med diabetes är
särskilt utsatta, bl.a eftersom de har helt andra psykosociala faktorer
än männen. De får inte samma uppbackning hemifrån; de är oftare rökare
och har starka bortträngningsmekanismer som gör det svårare för dem att
sköta sin sjukdom. Vi läkare måste bli bättre på att uppmärksamma diabetiska
kvinnor i våra studier samt att identifiera och behandla deras specifika
riskfaktorer.
Översikt
5:2 Claes Held, överläkare vid Danderyds
sjukhus, fick den svåra uppgiften att ge en översikt avbevisbaserad kardiopreventiv
terapi hos diabetiker. Held utgick från att de flesta data bygger på retrospektiva
subgruppsanalyser, vilket innebär att man får ”ta resultaten med en nypa
salt”. En nyligen publicerad meta-analys bekräftar att betablockad ger
större absolut riskminskning för hjärt/kärl-sjukdom hos diabetiker än
hos icke-diabetiker. Skillnaden kvarstår vid akut och långtids-behandling.
Diabetiker har troligen större nytta av trombolys än icke-diabetiker.
ASA minskar risken lika mycket hos diabetiker som hos icke-diabetiker.
ACE-hämmare är ofta indicerade, inte minst efter den
nyligen presenterade HOPE-studien som visade att även patienter som normalt
inte står på ACE-hämmare, har uttalat lägre risk för kardiovaskulära endpoints,
revaskularisering samt både utveckling av diabetes och diabetesrelaterade
komplikationer, sade Held och gav följande behandlingstips: De flesta
diabetespatienter bör ha statiner och aggressiv insulinbehandling för
bättre metabolism vid akut insjuknande står sig även efter fem års uppföljning.
Flerkärlssjuka diabetiker bör hellre behandlas med bypass-kirurgi än med
ballongvidgning och mammaria-intern graft är att föredra.
Samverkan
5:3 Klas Malmberg avslutade med att efterlysa
större samverkan över specialistgränserna och mellan läkare i sjukhus
och primärvård eftersom det rör sig om en stor grupp diabetiker som i
varje fall bör ges samma behandling som icke-diabetiker. Diabetiker skall
erbjudas trombolys, beta-blockad, ACE-hämmare och lipidsänkande behandling.
Logistiken för gemensamma vårdprogram finns i Sverige till skillnad mot
USA. Där har beslut nyligen fattats om en ännu större studie än UKPDS
för att på hemmaplan få bevisbaserat underlag för åtgärder som kan minska
risken för hjärt/kärl-sjukdom hos diabetiker. Man är nämligen medveten
om att den raskt stigande diabetesprevalensen hotar att drastiskt öka
samhällets sjukvårdskostnader.
upp
6. Falldiskussion
Docent Mona Landin-Olsson, Lund var moderator
för falldiskussionen, som bedrevs i ett halvdussin samtalsgrupper.
Avslutning
Göran Blohmé avslutade 2-dagars mötet med sin sumering
för diabetesvården:
1. Nya diagnostiska gränser med B-Glukos fastevårde 6.1 mmol/L
upprepat en gång och därmed fokuserar Sverige på screening, tidig upptäckt
av diabetes och som följd av detta en tidig preventiv behandling
2. 40% av patienter med typ 2 diabetes har retinopati vid diagnos
(UKPDS)
3. Nya klassifikationer tydliggör att vi behöver mäta autoimmuna
markörer.
4. Det metabola syndromet behöver en egen identitet och vårdprogram,
då diagnosen indikerar 5 gånger ökad risk för hjärtdöd, dvs ett imperativ
för än mer optimerad behandling
5. Det finns ingen distinkt cut-off-gräns för B-Glukos och kardiovaskulär
risk
6. Bästa glukosmetabola kontrollen oberoende av metod
7. Tufft blodtrycksmål med 140/85, hos unga typ 1 diabetiker och
vid nefropati (=mikroalbuminuri eller proteinuri) 130/80, kräver efter
par års tid kombinationsbehandling med flera antihypertensiva, efter 8
år behöver 1/4 3 eller fler mediciner för sitt blodtryck för att nå målet
8. Tufft lidpidmål, kolesterol 5.0 och LDL-kolesterol 3.0 mmol/L
eller lägre, för typ 2 diabetikern, cirka 30% av vård patienter, och detta
skall behandlas farmakolgiskt med upptäckt genom screening vartannat år
enligt nya riktlinjer från LMV
9. ASA/ ticlid / Plavix® vid hypertoni, även vid normalt blodtryck,
och vid kardiovaskulär sjukdom, om ej kontraindicerat
10. Rökslutsansträngning
11. Typ 2 diabetiker skall betraktas som omde redan haft sin första
hjärtinfarkt ur riskfaktorsynpunkt med optimerat BT, lipider, HbA1c, mikroalbuinuriscreening
och -intervention samt rökslut
12. Intensiv metabol monitorering och behandling vid hjärtinfarkt
13. By-pass-kirurgi framför PTCA
14. Kvalitetsuppföljning genom register och återföring av data.
Nationellt Diabetes Register och lokalt Diabetes Register
15 .a. 100% av våra patienter med typ 2 diabetes får intervention
för sin hyperglykemi.
b. 50% kräver optimerad blodtrycksbehandling
c. 30% behöver lipidbehandling
d. 20% behöver rökslutshjälp
upp
Red
[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen]
[Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
|
