Glukoinkretiner vid typ 2 diabetes
Av Åke Sjöholm, Stockholm
Den medikamentella behandlingen av patienter med typ-2 diabetes, vars incidens ständigt tycks öka, utgör - speciellt i gruppen överviktiga diabetiker - en betydande terapeutisk utmaning. Inte endast är många av dessa personer kraftigt insulinresistenta, utan utvecklar ofta också med tiden en tolerans mot perorala antidiabetika, s.k. »tablettsvikt».
Inte sällan tvingas dessa patienter behandlas med insulin, vilket emellertid har den nackdelen att de ytterligare ökar i vikt och blir därmed än mer insulinresistenta varvid de lätt kan hamna i en ond cirkel (1). Även perorala antidiabetika i klassen sulfonylurea, som sedan 40 år utgör en hörnsten i behandlingen av typ-2 diabetes, har flera ogynnsamma effekter (1). Förutom risker för hypoglykemi, finns data som indikerar en potentiell cardiotoxicitet vid myocardischemi. Till yttermera visso är det nyligen visat att sulfonylurea (liksom höga glukoskoncentrationer) kan inducera apoptotisk celldöd via Ca2+-beroende mekanismer in vitro i de insulinproducerande ß-cellerna (2). Bidrager detta månne till det kliniska fenomenet »tablettsvikt»?
Glukoinkretiner: kroppsegna tarmpeptider
Man har sedan länge känt till att insulinfrisättningen från pancreas är betydligt högre vid peroral glukostillförsel, än när samma mängd glukos ges intravenöst. Därför har det spekulerats i att det i magtarmkanalen frisätts substanser, »inkretiner», vilka förmår potentiera den insulinfrisättande effekten av glukos genom direkteffekter på ß-cellerna (3). Man har sedermera identifierat tarmpeptiden GLP-1 (glukagonlik peptid 1) som en betydelsefull glukoinkretin (4-7). Peptiden har visat sig besitta utomordentligt attraktiva antidiabetiska egenskaper, varför stort intresse ägnats åt att lansera GLP-1 i lämpliga beredningsformer som ett nytt läkemedel vid NIDDM.
GLP-1: struktur och farmakokinetik
GLP-1 är en av många klyvningsprodukter av prekursorhormonet proglukagon, vilket syntetiseras såväl i endokrina pancreas som i tunntarmens enteroendokrina L-celler (4). I pancreas produceras såvitt man vet inget GLP-1, utan detta bildas specifikt i tarmen och frisätts snabbt efter måltid (4). Strukturellt utgörs GLP-1 av 30 aninosyror i trunkerad form med en karboxyterminal amidgrupp. Den biologiska halveringstiden i plasma är endast 3-5 minuter, till stor del beroende på nedbrytning via enzymet dipeptidyl-peptidas IV (8). Intressant nog verkar det existera en defekt frisättning av GLP-1 efter måltid hos patienter med NIDDM, men huruvida detta förhållande bidrager till hyperglykemin hos dessa patienter är emellertid ännu för tidigt att säga (9).
Verkningsmekanismer och fysiologiska effekter
Specifika cellytereceptorer för GLP-1 har identifierats i bl.a. endokrina pancreas, lungparenkym, i fettväven liksom i ventrikeln. Efter bindning till receptorn medieras en signal via GTP-bindande proteiner till enzymet adenylatcyklas, varigenom cellens nivå av cykliskt AMP ökas (10). Detta i sin tur leder till att insulin frisätts från ß-cellen. Betydelsefullt nog verkar GLP-1 endast insulinotropt vid glukoskoncentrationer överstigande 5 mmol/l, och är inaktivt vid lägre glukosnivåer (4-7). Denna viktiga egenskap innebär att risken för hypoglykemi är minimal. Förutom att öka insulinfrisättningen, så stimulerar också GLP-1 transkriptionen av insulingenen samt replikationen av ß-cellen (4,9). I försöksdjur ökar GLP-1 sekretionen av insulin och somatostatin, medan däremot frisättningen av glukagon hämmades. Det senare förhållandet utgör ännu en gynnsam effekt av GLP-1, eftersom hyperglukagonemin vid NIDDM aggraverar dessa patienters hyperglykemi (11,12).
Antidiabetogen effekt hos patienter med NIDDM
Hos patienter med NIDDM, resulterade infusion av GLP-1 såväl i sjunkande blodglukosnivåer och minskad glukagonfrisättning som ökad mängd cirkulerade C-peptid, indikerande att GLP-1 även hos diabetiska patienter stimulerar utsöndringen av endogent insulin (12,13). Dessutom reducerades den postprandiella hyperglykemin markant, liksom behovet av exogent tillfört måltidsinsulin hos dessa patienter med ca 40 %. I en annan studie, omfattande överviktiga NIDDM-patienter med sulfonylureasvikt och dålig metabol kontroll (14), påvisades att GLP-1-infusion snabbt normaliserade dessa patienters blodsocker och att denna effekt bibehölls under infusionsperiodens hela längd utan att orsaka några hypoglykemiska problem. Till yttermera visso påverkades lipidmetabolismen i positiv riktning av GLP-1 hos dessa patienter med hög risk för ischemisk hjärtsjukdom (14). GLP-1 potentierade den insulinotropa effekten av glibenklamid in vivo hos både försöksdjur och typ-2-diabetiker, men till skillnad från sulfonylurea kunde någon toleransutveckling mot GLP-1 ej beläggas (11).
Perifera verkningsmekanismer
Förutom den specifika effekten av GLP-1 på glukosstimulerad insulinfrisättning, har GLP-1 även potentiellt betydelsefulla effekter utanför pancreas och som sannolikt också bidrager till peptidens antidiabetogena egenskaper. Exempelvis kan en orsak till det minskade insulinbehovet efter tillförsel av GLP-1 utgöras av den hämmande effekt på ventrikelns tömningshastighet som GLP-1 medförde (6). GLP-1 hämmar även hungerkänslor och födointag, möjligen betingat av att peptiden syntetiseras lokalt i CNS (6). Den perifera insulinkänsligheten och glukosupptaget i fettväv och skelettmuskulatur ökas även av GLP-1, liksom peptiden troligen reglerar glykogenbildningen (6).
Perorala beredningsformer effektiva
De studier, refererade ovan, som påvisade en antidiabetogen effekt av GLP-1 gjordes med peptiden tillförd som iv infusion eller sc injektioner. Givet den korta halveringstiden önskar man naturligtvis syntetisera mer lånverkande analoger med möjlighet till peroral tillförsel. Exendin-4 (AC-2993) är en ca 5000 gånger mer potent agonist till GLP-1-receptorn än den nativa peptiden, och med större motståndskraft mot enzymatisk degradation (6). Exendin-4 uppvisar ca 50 % sekvenshomologi med GLP-1 och isolerades ursprungligen från spottkörtlar från ödlan Heloderma suspectum. Man har dessutom tagit fram peroralt versamma former av GLP-1, i form av tabletter vilka tillförs buckalt, varvid terapeutiska plasmanivåer av GLP-1 uppnås liksom en blodsockersänkande effekt hos diabetiska patienter (15,16).
Enzymhämmare
Den snabba nedbrytningen av GLP-1 i plasma, medierad via enzymet dipeptidyl-peptidase IV, erbjuder givetvis problem när GLP-1 skall tillföras som läkemedel vid NIDDM. Peptidens nedbrytningsprodukter verkar även antagonistiskt på GLP-1-receptorerna (8). Med anledning härav, har man intresserat sig för den farmakologiska potentialen hos hämmare av dipeptidyl-peptidase IV (8). Ett flertal studier (se [8,9] för översikter) bekräftar att peroral tillförsel av specifika inhibitorer av dipeptidyl-peptidase IV kan totalt blockera den snabba nedbrytning som GLP-1 normalt undergår och därigenom dessutom förhindra syntes av den receptorantagonistiska kataboliten. Dessutom kan dessa inhibitorer, givna utan samtidig administration av exogent GLP-1, normalisera hyperglykemin och diabetestillståndet i spontandiabetiska utan tecken till takyfylaxi eller andra uppenbara biverkningar (8).
Sammanfattning och slutsatser
GLP-1 är en potent och fysiologisk viktig glukoinkretin, vars frisättning från tarmen förefaller defekt vid NIDDM. Genom att specifikt stimulera glukosreglerad insulinfrisättning från pancreas via cAMP-beroende mekanismer, reducera hungerkänslor och födointag, minska ventrikelns tömningshastighet, öka den perifera insulinkänsligheten samt undertrycka den deletära hyperglukagonemi som utmärker NIDDM, utgör GLP-1 ett utomordentligt lovande behandlingsalternativ som antidiabetikum vid NIDDM. Speciellt överviktiga patienter med dålig metabol kontroll och »tablettsvikt» torde vara betjänta av GLP-1. Framtagandet av långverkande GLP-1-analoger samt hämmare av GLP-1’s nedbrytning, vilka båda kan tillföras peroralt, utgör en mycket attraktiv strategi för att behandla NIDDM eller förhindra övergången mellan nedsatt glukostolerans och overt diabetes.
Åke Sjöholm Docent, specialistläkare
endokrinologi Molekylär medicin
Karolinska sjukhuset
Stockholm
Referenser
Referenser kan fås från författaren
[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen]
[Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
