Behandling av typ 2 diabetes
En svensk-norsk studie av diabetesprevention i primärvården
Av Arne Melander, Ulf Lindblad, Stein Vaaler, Kerstin Lindwall, och Jonas Ranstam
Behandling av typ 2 diabetes har diskuterats mycket på senare tid. Detta beror bl a på att gränsvärdet för diabetes sänkts till > 6.1 mmol/L och att begreppet ”impaired fasting glucose” (IFG) införts för området strax under denna gräns (5.6 – 6.0 mmol/L).
Det beror även på att den stora United Kingdom Preventive Diabetes Study (UKPDS) som primärfynd redovisade att terapi av typ 2 diabetes med sulfonylurea (SU) eller insulin verkligen minskar risken för diabetiska komplikationer, åtminstone i små blodkärl (1). UKPDS visade därtill att varken SU- eller insulinterapi ökar risken för hjärtinfarkt, vilket UGDP-studien i USA tytt på (2). Tvärtom tycks infarktrisken minska, åtminstone om man även behandlar samtidig hypertoni med betablockerare eller ACE-hämmare (3, 4). UKPDS visade dessutom att SU och insulin var lika effektiva men att insulin ledde till en större viktuppgång. Det finns därför goda skäl att använda SU i behandlingen av typ 2 diabetes.
Sulfonylureas unika roll
Insulinresistens föreligger hos majoriteten av patienter med typ 2 diabetes (5). Enbart insulinresistens synes dock inte utlösa diabetes. Detta sker endast om det (även) föreligger en funktionsnedsättning i de insulinproducerande B-cellerna, som i de tidiga skedena främst yttrar sig som en fördröjd ökning av insulinfrisättningen vid tillförsel av glukos eller måltid (6-9). Kostrestriktioner, ökad motion och metformin kan reducera insulinresistensen (8-10) och därmed minska kravet på B-cellerna. Endast snabbverkande SU och dess efterföljare repaglinid kan emellertid påskynda den måltidsinducerade insulinfrisättningen, vilket sker genom aktivering av SU-receptorer i B-cellerna (11-12). Den kroppsegna liganden för dessa receptorer är ännu okänd men skulle kunna vara en gastrointestinal peptid (”endosulfin”) som frisätts vid måltidsintag.
Eftersom både UKPDS och andra studier visat att progressionen av typ 2 diabetes innefattar en successiv minskning av B-cellsfunktionen finns det anledning att starta SU-terapi så tidigt som möjligt i förloppet av typ 2 diabetes. En svensk studie (13) har också visat att sannolikheten för att åstadkomma glukosvärden < 6.7 mmol/L är 99 % hos typ 2 diabetiker med god insulinproduktion och måttlig hyperglykemi (8 mmol/L) medan sannolikheten för sådant utfall är endast 5 % hos patienter med mera nedsatt insulinproduktion och utpräglad hyperglykemi (16 mmol/L).
En ofta hörd invändning mot tidig SU-terapi är att SU skulle kunna påskynda minskningen av B-cellsfunktionen. Emellertid har varken UKPDS eller andra studier givit hållpunkter härför. Tvärtom är det mera sannolikt att det är den kroniska hyperglykemin som försämrar B-cellens funktion (14) och att SU:sblodglukossänkande effekt snarare fördröjer än påskyndar denna försämring.
Sulfonylurea till individer med prediabetes?
Eftersom SU har större effektivitet i tidiga än i sena skeden av typ 2 diabetes kan man överväga om SU t o m skulle ges till individer med prediabetes (IFG). Eftersom IFG-begreppet inte tillämpats tidigare finns dock inga studier av SU-behandling av detta prediabetiska tillstånd. En svensk studie på individer med nedsatt glukostolerans (”impaired glucose tolerance”, IGT) visade emellertid att SU-tillägg till kost- och motionsråd kan fördröja utvecklingen av typ 2 diabetes (15) och minska kardiovaskulär mortalitet (16). Å andra sidan sågs ingen sådan skillnad i en snarlik brittisk studie (17). Därtill kom som nämnts UKPDS och UGDP-studien till rakt motsatta resultat avseende kardiovaskulär mortalitet. Det finns därför goda skäl att studera effekten av SU hos individer med IFG.
NEPI Antidiabetes Study (NANSY)
NEPI har tillsammans med Epidemiologiskt Senter i Oslo, Skaraborgsinstitutet i Skövde och primärvården i ett antal landsting och fylken planerat en 5-årig interventionsstudie på individer med IFG. NEPI:s ledning utformade 1996 ett embryo till studieprotokoll, varefter diskussioner med intresserade distriktsläkare och (diabetes)sjuksköterskor i respektive landsting har lett till ett mera slutgiltigt protokoll som är noga avpassat ej endast till reglerna för en randomiserad dubbelblindad klinisk prövning utan också till primärvårdens villkor, rutiner och önskemål i olika delar av Sverige. På motsvarande sätt förfares i några fylken i Norge. Studieplanen har godkänts av Läkemedelsverket och av hittills tillfrågade forskningsetikkommittéer. En sammanfattning av studien följer nedan.
Rekrytering
Drygt 2000 individer med IFG rekryteras till studien. Merparten identifieras i primärvården bland patienter med hypertoni, hypertriglyceridemi, central övervikt, hyperurikemi eller redan känd IFG. Dessutom sökes IFG-individer bland förstagradssläktingar till redan kända patienter med typ 2 diabetes. De kvinnor ochmän som uppfyller alla inklusionskriterier och inte har något exklusionskriterium tillfrågas om de vill delta istudien. Samtliga individer erhåller kost- och motionsråd som vid typ 2 diabetes men randomiseras till tillägg av endera SU (glimepirid, Amaryl) eller placebo. Glimepirid-dosen har fastställts till 1 mg en gång dagligen efter en pilotstudie på 25 individer med IFG (18).
Finansiering
NANSY finansieras i huvudsak av NEPI genom egna medel och genom externa forskningsanslag, bl a från Svenska Diabetesförbundet, Västsvenska Kommunförbundet, Forskningsrådet I Sydöstra Sjukvårdsregionen (FORSS), Dalarnas Forskningsråd och Hoechst-Marion-Roussel (HMR). Den extra läkar- och sjukskötersketid som åtgår för projektet ersätts huvudsakligen från deltagande landsting och fylken. Flertalet tillfrågade landsting har också avsatt erforderliga medel härför, antingen direkt eller genom regionala forskningsfonder, eller i något fall genom läkemedelskommittén i landstinget. Tillverkaren av glimepirid (Hoechst-Marion-Roussel) tillhandahåller tabletterna och bistår även med sin kompetens inom prövningsområdet.
Syfte
Studien avser i första hand svara på frågan om tillägg av SU till kost- och motionsråd hos patienter med IFG kan bidra till att fördröja utvecklingen till typ 2 diabetes (> 6.1 mmol/L) eller ej. I andra hand kommer grupperna även att jämföras avseende skillnader bland annat i hyperglykemirelaterad morbiditet och mortalitet, kroppsvikt och kroppskonstitution, HbA1c-nivåer, blodtryck, blodfetter, och anti-GAD-antikroppar (de antikroppar mot glutaminsyradekarboxylas (GAD) som finns hos 10-15% av typ 2 diabetiker). Det planeras även för en delstudie rörande retinopati och en analys av olika genetiska markörer. Typ 2 diabetes är inte en monolitisk sjukdom utan en gemensam benämning för ett flertal tillstånd med delvis betydande olikheter genetiskt och patogenetiskt (19). Därför är det angeläget att också bedöma eventuella skillnader i preventiv effektivitet i dessa olika subgrupper.
Statistik
Antalet deltagare i studien har beräknats för att med 80% sannolikhet och med 5% signifikansnivå kunna påvisa en väsentlig skillnad mellan grupperna vad gäller utveckling av typ 2 diabetes. Med väsentlig menas en reduktion av den årliga konverteringsraten på minst 33%. Det förutsättes vidare att alla deltagare följes i fem år och att den årliga konverteringsraten utan intervention är minst 3%.
Betydelse
Skulle tillägget av SU visa sig kunna förhindra utveckling av typ 2 diabetes får man överväga att systematiskt identifiera IFG-individer och behandla dem i enlighet med studiens resultat. Om inte så kan man avskriva SU som diabetesförebyggande medel, åtminstone för individer med IFG. Ett positivt utfall skulle medföra en potentiell möjlighet att för ett stort antal individer förebygga respektive skjuta upp insjuknande i de komplikationer som är förknippade med typ 2 diabetes. Vinsten för individ och samhälle är väsentlig.
Deltagande centra
Vårdcentraler i landstingen Västernorrland, Jämtland, Dalarna, Västra Götaland (Skaraborg, Älvsborg och Bohus), Östergötland, Jönköping, Kalmar, Kronoberg, Halland och Skåne (Malmö, Malmöhus och Kristianstad) har förklarat sig villiga att delta med 20 (eller flera) IFG-individer per vårdcentral, och diskussioner pågår även med centra i Gävleborg, Blekinge, Värmland och Västerbotten.
Ytterligare deltagare inbjudes
Eftersom ytterligare vårdcentraler kan ha intresse av att delta i NANSY vill vi härmed inbjuda alla som så önskar att hänvända sig till NEPI:s kontor i Malmö (fax 040-33 73 06),
Tranås (fax 0140-16039) eller
Stockholm (fax 08-466 1217) eller till
Ulf Lindblad (fax 0500-47 83 92).
Alla intresserade är mycket välkomna!
Arne Melander1, Ulf Lindblad2, Stein Vaaler3
Kerstin Lindwall4, och Jonas Ranstam5
1 Professor och chef för NEPI (Nätverk för läkemedelsepidemiologi), Malmö och Stockholm
2 Med dr, universitetslektor, Skaraborgsinstitutet, Skövde och Samhällsmedicinska institutionen, Universitetssjukhuset MAS, Malmö
3 Dosent, overlege, Epidemiologisk Senter, Rikshospitalet, Oslo
4 Leg sjuksköterska, diabetessjuksköterska vid NEPI, Tranås
5 Fil dr, Cstat, universitetslektor, Malmö Högskola, och biostatistiker vid NEPI, Malmö
Referenser
Referenslista kan fås från författarna.
[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen]
[Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
