HbA1c: Diabetologins viktigaste kvalitetsmätare

Väck intresset för HbA1c hos den kliniske kemisten!
Att HbA1c är av mycket stora betydelse inom diabetesvården är uppenbar för alla i diabetes teamet (inklusive inte minst diabetespatienten) men däremot är det inte givet att detta gäller för den kliniske kemisten. Det sistnämnda blev för artikelförfattaren först uppenbart i samband med utvecklingen av en ny metod för kapillärt HbA1c. Utvecklingsarbetet var ett gemensamt projekt för klinisk kemist och diabetolog baserat på ett sedan länge väl fungerande lokalt samarbete. När den nya metodiken skulle spridas till andra delar av landet insåg man snabbt att detta ej gick att genomföra utan förbättrat samarbete mellan kliniska kemister och diabetologer.

Stort intresse för Hba1c efter ett gemensamt möte tillsammans
Fascinerande var det att iakttaga hur intresset för HbA1c hos de kliniska kemisterna plötsligt blev mycket stort sedan kliniska kemister och diabetologer haft gemensamt möte och diskuterat betydelsen av HbA1c för diabetesvården. Den kliniska kemisterna hade tidigare ej förstått att exempelvis en ökning av HbA1c från 7,5 % till 9% kan innebära drastiska terapeutisk överväganden (t o m inläggning på sjukhus). Sedan detta klarlagts insåg de kliniska kemisterna att diabetologerna har stora och berättigade krav på optimal precisionen beträffande HbA1c bestämningar. Man fick faktiskt en känsla av att detta gladde de kliniska kemisterna: se här äntligen en klinisk kemisk metod av central betydelse! Således: det första steget i utvecklingen av en tillförlitlig HbA1c metod är att kontakt mellan klinisk kemist och diabetolog etableras. Att knyta den kliniske kemisten till diabetesteamet är en mycket viktig uppgift för diabetologen.

Variationskoefficienten (CV) och stabilitet i HbA1c metoden
Nästa steg i kvalitetsutvecklingen beträffande HbA1c är fastläggandet av laboratoriets variationskoefficient. Variationskoefficienten (CV) ger sannolikhetsgränserna för de HbA1c värden som rapporteras från laboratoriet. Om laboratoriets aktuella CV är 6 % innebär detta att ett HbA1c värde på 7,5 % med 95 %:s sannolikhet ligger inom nivån 6,6-8,4 %; motsvarande sannolikhetsnivåer vid ett CV på 3 % är 7,0-8.0 %. Internationellt kräver man numera CV på < 3 % för HbA1c. För att uppnå och dokumentera CV på < 3 % måste diabetologens laboratorium deltaga i SEQLA:s kvalitetssäkringsprogram. I detta program utsänds HbA1c varannan vecka (prov med hög HbA1c nivå varannan gång, låg HbA1c nivå varannan gång). Sedan HbA1c analyserats i det utsända provet sänds svaret till SEQLA. SEQLA sammanställer sedan resultaten och protokoll (Figur 1) översändes till deltagande laboratorier. Protokollet ger laboratoriets eget framtagna värde, medelvärdet för deltagande laboratorier, SD, CV %, avvikelse i SD. Diagrammet till vänster i Figur 1 visar också hur det egna laboratoriet värdet placerats i jämförelse med övriga laboratorier. Denna jämförelse ges som trunkerade resultat utformat som stapeldiagram; trunkerade innebär att outliers har exkluderats ( = värden +/- 2,6 SD). Diagrammet till höger i Figur 1 är ett sk Cusum diagram. Cusum diagram beskriver kumulativa summerade differenser. Det första värdet i detta diagram (0-värdet) är differensen mellan den första observationen och medelvärdet (för resultaten från deltagande laboratorier) i den första analysen. Övriga värden på Cusum diagrammet är den adderade differenser (differensen mellan senaste provsvaret och det tidigare); + eller - beroende på vad värdet var i jämförelse med det tidigare. Utformningen av kurvan tolkas på följande sätt: taggighet = tillfälliga fel, uppåtriktad kurva = positivt systematiskt fel och nedåtriktad kurva = negativt systematiskt fel. Ju starkare lutningen desto större är det systematiska felet. Om en kraftigt lutande linje rätats ut har det systematiska felet normaliserats. Figur 1 visar ett Cusum diagram med litet systematisk fel som justerats efter en viss tid; Figur 2 visar ett kraftigt systematiskt fel som ännu ej justerats.

Möten kliniker och kemist
För att diabetologen skall kunna känna sig säker på att HbA1c analyseras adekvat måste hon/han regelbundet träffa den ansvarige kliniske kemisten och gemensamt granska SEQLA-prokollen. Efter en tid kan det kanske räcka med att kemisten översänder kopior av protokollen till diabetologen. Diabetologer som ansvarar för diabetesvård som utnyttjar "snabbapparater" (typ DCA 2000) måste vara medvetna om att apparater av denna typ för närvarande ej ingår i SEQLA:s kvalitetssäkringsarbetet. Enligt uppgift kommer dock något landsting i samarbete med SEQLA börja utveckla ett kvalitetssäkringssystem som även inkluderar denna typ av HbA1c apparater som ju ofta är lokaliserade till mottagningar perifert i diabetesvårdapparaten.

Kalibrering av HbA1c värden
Nästa steg i utvecklingen av den ideala HbA1c metoden är kalibrering av HbA1c nivåerna. Detta gäller inte enbart snabbapparaterna (dessa apparater ger 1-1,5 % högre värden eftersom de är kalibrerade till USA standard) utan även jonbytkromatografi HPLC. I Sverige är HPLC för närvarande att betrakta som referensmetod. Docent Jan-Olof Jeppsson vid klinisk kemisk avdelning i Malmö är den som ytterst ansvarar för den svensk HPLC standarden (SEQLA:s referens-laboratorium). Det är viktigt att en rikssvensk HbA1c standard utvecklas. Svensk diabetesvård har rätt att kräva att ett HbA1c värde på 6,5 % i Haparanda är likvärdigt med 6,5 % i Ystad. Nästa steg i denna standardisering är utveckling av en internationell standard. Den berömda DCCT studien visade att HbA1c på 7 % gav en klar reduktion i risken för utveckling av retinopati, nefropati och neuropati vid Typ 1 diabetes. Dessa magiska 7 % var baserade på en HbA1c-metod som enligt svensk HPLC standard närmast motsvarar HbA1c på nivån 6,2-6,5 %. Frågan är nu om vi i Sverige skall anpassa oss till DCCT och höja våra HbA1c-värden med 0,5-0,8 % (kalibrera vår standard till DCCT). Det förefaller dock som använd metodik i DCCT ej var optimal; HbA1c analyserades ej med den precision som man får med svensk HPLC metodik. Med andra ord: svensk HPLC ger en mer exakt bedömning av HbA1c nivåerna. För att vara provokativ: DCCT HbA1c-värdena borde kanske i stället kalibreras ner till svensk standard! I vilket fall som helst har den DCCT studien lett till att det internationella klinisk kemiska samfundet initierat ett viktigt projekt. En mindre expertgrupp skall inom två år ta fram en internationell global HbA1c standard-kalibrator.

Skall plasma glukos bli rutin?
Något annat som också borde föranleda diskussioner mellan kliniska kemister och diabetologer är bestämningar av blodsocker. I Sverige har av tradition blodsocker analyserats från helblod. Plasma analyser har dock klara fördelar när glukos skall analyseras i stora serier med våtkemi. Vissa kliniskt kemiska laboratorier har därför (ofta i smyg) börjat med plasma glukos bestämningar. Detta är inte alltid lätt att upptäcka för diabetologen eftersom men ofta korrigerar resultaten. Blodsockervärdena anges som om de vore tagna från helblod! Orsakerna till denna kalibrering till helblodsnivå har angetts vara önskemål om att nivåerna skall korresponderar till de helblodsresultat man erhåller vid analys med hjälp av patientens egen blodsockermätare. Skall vi gå över till plasma-glukos i Sverige? Om så är fallet får man vissa problem. Plasma bestämningar ger nämligen 12 % högre glukosnivåer jämfört med helblod. Patologiskt högt fastande venöst plasma glukos (= diabetes enl WHO) >= är 7, 8 mmol/l; motsvarande värde för glukos i helblod (venöst eller kapillärt) är >= 6,7 mmol/l. Patologiskt värde 2 timmar efter 75 g glukos (oral glukosbelastning enl WHO) är >11,1 mmol/l för venöst plasma glukos; motsvarande värde för venöst helblod är >= 10,0 mmol/l och för kapillärt helblod >= 11,1 mmol/l (notera för övrigt skillnaden mellan venöst och kapillärt helblod postprandiellt). Ställningstagande beträffande det önskvärda i att gå över från helblods-glukos till plasma-glukos lämnar artikelförfattaren öppen tillsvidare.
Vad anser läsaren?

Göran Sundkvist
docent, överläkare
Endokrinologiska kliniken, Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö