Lipotoxicitet vid diabetes mellitus
- Repressiva effekter på den insulinproducerande ß-cellen - är det ett incitament för aktivare lipidsänkande terapi hos diabetiker?
Av Åke Sjöholm, Stockholm.
Introduktion
I västvärlden är typ-2 diabetes en betydande folksjukdom som dessutom tenderar att öka i prevalens bl.a. beroende på övervikt med åtföljande insulinresistens. Konsekvenserna av den derangerade metabolismen omfattar massiva organskador bl.a. beroende på mikro- och makroangiopati. Traditionellt har detta ansetts hänförligt till hyperglykemin, »glukotoxicitet».
På senare år har emellertid alltmer intresse fokuserats på lipidrubbningarnas betydelse, bl.a. har direkt hämmande effekter av hyperlipidemi på den insulinproducerande ß-cellen identifierats. Denna »lipotoxicitet» mot såväl ß-cellen som perifera målceller, t.ex. kärlendotel, bör utgöra ett incitament för en mer aggressiv lipidsänkande farmakologisk behandlingsstrategi hos diabetiker med obesitas och/eller atherogen lipidprofil. En lovande framtida behandlingsstrategi blir sannolikt intervention i leptinsystemet.
Inledning
Typ-2 diabetes mellitus med en prevalens på 2-5 % i västvärlden, är ett betydande socioekonomiskt hälsoproblem och är ofta associerad med övervikt [1-5]. Sjukdomen karaktäriseras av en absolut eller relativ brist på insulin, det enda hormonet med blodsockersänkande egenskaper. Konsekvenserna av denna insulinbrist innefattar inte endast hyperglykemi, utan även en derangerad lipidmetabolism, med omfattande organkomplikationer [1-5]. Trots massiva forskningsinsatser sedan insulinets upptäckt 1922 har man ännu inte kunnat påvisa någon klar etiologisk faktor för sjukdomen, även om multifaktoriella uppkomstmekanismer med bl.a. perifer insulinresistens och genetisk predisposition med varierande penetrans diskuterats [1-9]. Mycket talar dock för att den primära defekten ligger hos ß-cellen [1,2,4-6].
Den friska ß-cellen kan uppfattas som en unik »mikrosensor» av blodsockerhalten, och bevarandet av normal glukostolerans förutsätter att hormonfrisättningen från denna cell fungerar optimalt [7-10]. Skulle ß-cellen svikta i detta avseende uppkommer glukosintolerans och så småningom kliniskt manifest diabetes mellitus. I denna översikt sammanfattar jag nya upptäckter rörande betydelsen av rubbningar i lipidmetabolismen vid typ 2 diabetes, samt de deletära effekterna av hyperlipidemi på ß-cellens insulinproduktion.
Derangerad lipidmetabolism vid diabetes mellitus: riskfaktor för ischemisk hjärtsjukdom
Ett flertal oberoende studier har påvisat dels en klart ökad risk för typ-2 diabetiker att utveckla ischemisk hjärtsjukdom [11], dels att diabetiker med etablerad coronar hjärtsjukdom har en sämre prognos, både i termer av överlevnad och längre vårdtider [11]. Medan ca 30 % av icke-diabetiska individer avlider i kardiovaskulära sjukdomar är siffran vid NIDDM så hög som 75-80 %, och dessa individer uppvisar också en 3-5 gånger högre mortalitet i coronar hjärtsjukdom [11].
Traditionellt har man fokuserat forskningsinsatserna inom detta område på betydelsen av hyperglykemin, »glukotoxicitet» [12-14], och hyperinsulinemin orsakad av perifer insulinresistens har föreslagits vara atherogen per se [15]. Mot bakgrund av de karakteristiska rubbningar i lipidmetabolismen som patienter med typ 2 diabetes och insulinresistens uppvisar, dvs hypertriglyceridemi, stegrat VLDL och sänkt HDL-kolesterol samt prolongerad postprandiell hyperlipemi [11], har emellertid stort intresse ägnats åt huruvida farmakologisk intervention medelst statiner i dessa lipidrubbningar skulle kunna minska risken för kardiovaskulära komplikationer vid typ 2 diabetes. Uppskattningsvis 20-50 %, huvudsakligen kvinnor, av patienter med typ 2 diabetes uppvisar hypertriglyceridemi. Sammanfattningsvis har två studier uppmärksammats till stöd för denna hypotes: Dels den färska 4S-studien (Scandinavian Simvastatin Survival Study) som konklusivt påvisade en signifikant gynnsam effekt av statiner; bl.a med en 55 % relativ riskreduktion avseende »major endpoints in coronary heart disease» [16]. Dels CARE (Cholesterol and Recurrent Events)-studien från 1996, vilken även påvisade en riskreduktion för »lethal cardiovascular events» hos individer med s-kolesterol inom normalintervallet som gavs statinbehandling [17]. Huruvida subgruppen med diabetiker svarade mer gynnsamt på farmakologisk intervention är dock ännu för tidigt att definitivt säga, då dessa svarade för en kvantitativt liten del av studierna. Enligt vad som kommit till undertecknads kännedom, pågår dock åtminstone sex prospektiva studier med ett stort antal patienter, vilket förhoppningsvis skall bringa klarhet i denna fråga. Notabelt är även att American Diabetes Association (ADA), i sina »clinical practice recommendations», understryker att läkemedelsbehanding av hyperlipidemi vid NIDDM skall övervägas vid triglyceridnivåer i serum över 2.3 mmol/l om en extra riskfaktor finns (t.ex. lågt HDL-kolesterol, rökning, hypertoni eller tung hereditet för ischemisk hjärtsjukdom). Likaså, om kliniskt manifest kärlsjukdom redan föreligger, lägger ADA gränsen för farmakologisk behandling ännu lägre, nämligen vid 1.7 mmol/l. Intressant nog förefaller LDL-kolesterol vara mer atherogent vid dåligt kontrollerad typ 2 diabetes, sannolikt pga att det oxideras och glykosyleras varigenom det lättare angrips av makrofager vilket initierar en immunologisk och inflammatorisk process som kan sluta med atheromatos.
ß-cellen och typ-2 diabetes
I patienter med typ-2 diabetes, liksom hos djurmodeller för denna sjukdom (t.ex. den icke-obesa GK-råttan [18]), är det slående att ß-cellens insulinfrisättning förefaller vara preferentiellt okänslig för glukos medan däremot flertalet andra sekretagoger är effektiva [2-5]. Det har visats att diabetiska ß-celler uppvisar ett flertal defekter i glukosupptag och metabolism [2-5,10,19]. Av stort intresse är det faktum att den facilitativa glukostransportören GLUT-2 nedregleras i diabetiska ß-celler [14].
Samtliga diabetiska djurmodeller som hittills undersökts har befunnits uppvisa reducerat GLUT-2 uttryck, medan däremot mutationer i GLUT-2 genen är sällsynta [14]. Är denna GLUT-2 brist orsaken till eller följden av diabetestillståndet? I djurmodeller för typ-2 diabetes associerad med övervikt, resulterar insulininfusion i nedreglering av GLUT-2 men det anses inte att insulinet i sig orsakar detta [14]. Däremot inducerar kronisk glukosinfusion till normala råttor, eller exposition av ß-celler in vitro för höga glukoskoncentrationer, inte någon reduktion i GLUT-2 [14], vilket utesluter att nedregleringen av denna glukostransportör i diabetiska ß-celler är sekundär till hyperglykemin.
Dessutom, förebyggande av hyperglykemin hos obesa råttor med typ-2 diabetes genom tillförsel av a-glukosidas-inhibitorn acarbose, resulterade inte i någon större ökning i GLUT-2 uttrycket i dessa ß-celler [14]. Då man artificiellt överuttryckte GLUT-2 hos glukosokänsliga insulinomceller, inducerade detta glukos-stimulerad insulinfrisättning [14]. Ytterligare försök visade att transplantation av normala ß-celler till diabetiska möss orsakade GLUT-2 nedreglering och inhiberad glukos-stimulerad insulinfrisättning [20]. Omvänt, såväl defekterna i GLUT-2 uttrycket som insulinfrisättningen reverserades då ß-celler från diabetiska djur transplanterades till friska mottagare [20]. Dessa resultat sammantagna indikerar konklusivt att en okänd faktor i den diabetiska miljön (möjligen hyperlipidemin?) undertrycker GLUT-2 uttrycket.
Emellertid noterades reducerat uttryck av GLUT-2 även i ß-celler från icke-obesa, diabetiska djur, t.ex. GK-råttan, steroidinducerad diabetes, samt djur med extrem insulinresistens [14]. Hos människa ar dock uttrycket av GLUT-2 mycket mindre än i dessa djurmodeller, och humana ß-celler uttrycker istället huvudsakligen GLUT-1.
Tabell 1 Metabola avvikelser i pancreas' ß-celler vid typ-2 diabetes
Enzym (motsvarande) Kommentar Referens GLUT-2 Glukostransportör 14 Glukokinas Hos MODY-patienter 4 Pyruvatdehydrogenas 21,22,33 FAD-länkat glycerofosfatdehydrogenas 23 Tabellen sammanfattar rapporterade metabola anomalier i pancreas' ß-celler hos olika djurmodeller för typ-2 diabetes.
Aktiviteten hos enzymet pyruvatdehydrogenas, som sammanlänkar glykolysen och Krebscykeln, har befunnits vara preferentiellt nedsatt i ß-celler från den genetiskt diabetiska GK-råttan [21].
Dessutom kan detta enzym i ß-celler inhiberas av kronisk exposition för fria fettsyror in vitro, motsvarande den hyperlipidemi som typ-2 diabetiker uppvisar [22]. Till yttermera visso karakteriseras ß-celler från GK-råttan av en derangerad mitokondriell oxidativ glukosmetabolism [18], möjligen orsakad av en defekt i FAD-länkat glycerofosfatdehydrogenas [23].
Se Tabell 1 för en sammanfattning av beskrivna metabola anomalier i ß-celler vid typ-2 diabetes.
ß-cellen och »lipotoxicitet» vid diabetes
Bland de metabola avvikelser som karaktäriserar typ-2 diabetes, har hyperglykemin med ackompanjerande »glukostoxicitet» traditionellt åtnjutit störst intresse [12,13]. Däremot har den derangerade lipidmetabolismen varit ett alltför negligerat område. Trots hyperinsulinemin, förefaller det existera en primär resistens hos adipocyterna för insulin-medierad anti-lipolys hos överviktiga typ-2 diabetiker [24-26]. Mer specifikt verkar levern resistent mot insulinets repressiva effekter på bildningen av VLDL. Till skillnad från flertalet andra celler, verkar ß-cellens endogena fettsyrametabolism vara inriktad på att styra metabolismen av dessa ämnen till biosyntes av fosfolipider involverade i kontrollen av insulinsekretionen, istället för att användas till energiproduktion genom mitokondriell ß-oxidation [19,27]. Således har man funnit, att ß-cellens uttryck och aktivitet av enzymet fettsyrasyntetas är mycket låg, medan däremot enzymerna acetyl-CoA-karboxylas och carnitinpalmitoyltransferas-1 (CPT-1) uttrycktes starkt [19]. Likaså visades att exogena fettsyror orsakade en snabb uppreglering av CPT-1 [28] och en nedreglering av acetyl-CoA-karboxylas [29] i den insulinproducerande ß-cellen. Nyligen färdigställda studier har klargjort att hyperlipidemi kan vara minst så deletär som hyperglykemin hos diabetiker, och har dessutom direkta negativa effekter på ß-cellsfunktionen [22,26]. Genom att kroniskt infundera normala råttor med en fettemulsion (Intralipid™), påvisades att den resulterande ökningen i plasmanivåerna av fria fettsyror orsakade en försämrad ß-cellsfunktion [30].
De intracellulära mekanismerna som medierar denna »lipotoxicitet» i normala och diabetiska ß-celler har nyligen publicerats i en serie eleganta in vitro-arbeten [21,22,31-34]. Dessa studier indikerar att långvarig exposition för fria fettsyror ökade den basala insulinfrisättningen, medan däremot glukos-stimulerad insulinfrisättning inhiberades [31]. Under dessa förhållanden noterades även en nedsatt insulinbiosyntes och glukosoxidation [31]. Betydelsefullt nog reverserades samtliga dessa inhibitoriska effekter av CPT-1-inhibitorn etomoxir [31]. Man fann vidare att kronisk fettsyreexposition inaktiverade pyruvatdehydrogenas i ß-celler från råtta [22] och människa [32]. Även i den genetiskt diabetiska, icke-obesa GK-råttan noterades en samvariation mellan defekt pyruvatdehydrogenas-aktivitet och nedsatt glukos-stimulerad insulinfrisättning [21]. Det återstår dock fortfarande att utreda huruvida förändringen i pyruvatdehydrogenas-aktivitet uppkommit sekundärt till defekten i GLUT-2 i dessa celler [14]. I vilket fall antyder dessa resultat existensen av en glukos-fettsyrecykel i ß-celler som utsätts för kronisk fettsyre-exposition, liknande den metabola rubbningen i human typ-2 diabetes [1-5], med åtföljande inhibition av pyruvatdehydrogenas. Dessa anomalier i ß-cellens funktion kan således vara av relevans för både obesa och normalviktiga typ-2 diabetiker.
Mycket nyligen identifierades i ß-cellen ett annat, potentiellt mycket intressant, intracellulärt målprotein för hyperlipidemin, nämligen den ATP-beroende K+-kanalen [35,36]. I denna studie påvisades att acyl-CoA-estrar, vilka ackumulerar intracellulärt vid hyperlipidemi, aktiverade denna jonkanal. Denna effekt, som således motverkar den inhibition av kanalaktiviteten som glukos inducerar, resulterar sannolikt i en försämrad insulinfrisättning då inflödet av Ca2+ i ß-cellen som svar på en förhöjning i blodsockerhalten härigenom kan förväntas minska.
Betydelsen av leptin
I olika djurmodeller, t.ex, den genetiskt obesa diabetska ob/ob-musen, har det nyligen visats att orsaken till dess fetma orsakas av en mutation i ob-genen vilken medför brist på leptin [37]. Orsakssambanden hos människa är dock ännu långt ifrån klarlagda, men i den gällande hypotesen verkar leptin kontrollera födointag och termogenes via receptorer i hypothalamus [37]. Genom att överutrrycka leptin i levern hos normala råttor, inducerades en snabb anorektisk effekt [38-41]. Parallellt härmed noterades hypoglykemi och hypoinsulinemi, indikerande ökad insulinkänslighet [38-41], men däremot ingen ketonemi. Dessutom noterades att ß-cellens glukoskänsliga insulinsekretion utsläcktes samtidigt som dess triglyceridinnehåll kraftigt reducerades [38-41]. Liknande effekter uppkom vid in vitro-försök, och det kunde visas att ß-cellsdysfunktionen, paradoxalt nog, orsakades av denna brist på endogena lipider.
Således har extraneurala effekter av leptin identifierats, och detta i kombination med funktionella leptinreceptorer på ß-cellen, indikerar att ß-cellen är ett mål för leptin med betydande metabola implikationer. Till yttermera visso har man visat att genetiskt obesa, hyperglykemiska Zucker-råttor uppvisar mutationer i genen för leptinreceptorn [40]. Intressant nog visade Roger Ungers grupp också att leptin direkt reglerar, bl.a. ß-cellens, metabolism of endogena fettsyror vilket leder till en kraftig reduktion i det cellulära innehållet av triglycerider [41]. Sammantaget antyder dessa resultat, åtminstone i djurmodeller, att leptin kan utöva en antidiabetogen effekt vid obesistas genom att bibehålla normal insulinkänslighet och förebygga lipotoxiska effekter i ß-cellen [41].
Sammanfattning och slutsatser
Typ-2 diabetes, en folksjukdom i västvärlden, karaktäriseras av en relativ insulinbrist, vilken orsakar omfattande rubbningar i glukos- och lipidmetabolismen, med enorma organkomplikationer. Trots massiva forskningsinsatser är sjukdomens bakomliggande orsaker fortfarande okända. Jag sammanfattar i denna artikel nyligen erhållna fynd som påvisar nya aspekter av lipidrubbningarnas betydelse för ß-cellsdysfunktionen hos diabetiker. Betydelsen av »lipotoxicitet», leptin och anomalier i glukosupptag och metabolism, med hämmande inverkan på ß-cellen i typ-2 diabetes, diskuteras. De negativa effekterna av hyperlipidemi på ß-cellen har varit ett negligerat område, men framtida försök att farmakologiskt intervenera i lipotoxiciteten kan visa sig mycket fruktbara i behandlingen av typ-2 diabetiker. Direkt inhibitoriska effekter av lipider på ß-cellens glukosupptag och substratmetabolism bör utgöra ett incitament för generös screening av lipidstatus hos diabetiker, samt en mer aggressiv attityd till farmakologisk lipidsänkande behandling hos dessa patienter. I den framtida behandlingsarsenalen torde intervention i leptinsystemet utgöra en potentiellt lovande strategi.
Åke Sjöholm, Doc
Institutionen för Molekylär Medicin (L6:01B),
Rolf Lufts Centrum för Diabetesforskning,
Karolinska Sjukhuset, 171 76 Stockholm
Tel 51775782
Fax 51773658
E-post ake@enk.ks.seLitteratur
3. DeFronzo RA. Pathogenesis of NIDDM: a balanced overview. Diabetes Care 1992; 15: 318-68.
6. Sjöholm Å. Diabetes mellitus and impaired pancreatic ß-cell proliferation. J Internal Med 1996; 239: 211-20. 7. Sjöholm Å. Invited review. Role of polyamines in the regulation of proliferation and hormone production by insulin-secreting cells. Am J Physiol 1993; 264: C501-18.
8. Larsson O, Barker CJ, Sjöholm Å, Carlqvist H, Michell RH, Bertorello A, Nilsson T, Honkanen R, Mayr GW, Zwiller J, Berggren P-O. Inhibition of phosphatases and increased Ca2+ channel activity by inositol hexakisphosphate. Science 1997; 278: 471-474. 9. MacDonald MJ. Elusive proximal signals of ß-cells for insulin secretion. Diabetes 1990; 39: 1461-66.
10. Newgard CB, McGarry JD. Metabolic coupling factors in pancreatic ß-cell signal transduction. Ann Rev Biochem 1995; 64: 689-719. 11. Taskinen MR, Lahdenperä S, Syvänne M. New insights into lipid metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann. Med. 1996; 28: 335-40.
12. Leahy JL, Bonner-Weir S, Weir GC. ß-cell dysfunction induced by chronic hyperglycemia. Diabetes Care 1992; 15: 442-55. 14. Unger RH. Diabetic hyperglycemia: link to impaired glucose transport in pancreatic ß-cells. Science 1991; 251: 1200-5. 16. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG, Thorgeirsson G. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614-620.
17. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9. 21. Zhou Y-P, Östenson C-G, Ling Z-C, Grill V. Deficiency of pyruvate dehydrogenase activity in pancreatic islets of diabetic GK rats. Endocrinology 1995; 136: 3546-51.
26. Unger RH. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM: genetic and clinical implications. Diabetes 1995; 44: 863-70. 33. Björklund A, Yaney G, McGarry JD, Weir G. Fatty acids and beta-cell function. Diabetologia 1997; 40: B21-B26. 38. Koyama K, Chen G, Wang MY, Lee Y, Shimabukuro M, Newgard CB, Unger RH. Beta-cell function in normal rats made chronically hyperleptinemic by adenovirus-leptin gene therapy. Diabetes 1997; 48: 1276-1280.
Fullständig referenslista kan erhållas från DiabetoFax 08 34 79 55 dokument nr 93033
[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett
& Hört]
[Aktuell Info]
[Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
