Typ 2 diabetes - en terapeutisk utmaning
Referat från Riksstämmosymposium
Moderator: Doc Ulf Adamson, Medicinkliken, Danderyds sjukhus, Svensk Förening för Diabetologi, SFAM, Svensk Internmedicinsk Förening
Inledning
Av Ulf Adamson.
Detta symposium berör flera aktuella ting, diagnoskriterier, vanlighet och farlighet samt behandling av typ 2 diabetes. Diabetes mellitus ingår i det s.k. metabola syndromet med alla de olika aspekter detta har.
Huvudinriktningen av symposiet kommer dock att diskutera korrigeringen av hyperglykemin. Huvudpersonen är därför en patient med detmetabola syndromet - och vår nya utmaning att behandla sjukdomen optimalt!
Distriktsläkare Per Wändel tittade på metabola kontrollen av personer med typ 2 diabetes i sin färska avhandling. Från en av hans tabeller kan vi se att omkring 50 procenav patienterna uppnår en acceptabel metabol kontroll. Registreringarna gjordes två gånger, 1992 och 1995, och man kan tyvärr inte se någon förbättring under denna period. Detta betyder att en mycket stor del av våra patienter inte når den grad av metabol kontroll som vi och nationella riktlinjer för diabetesvård önskar, HbA1c 6.5%.
Vi kommer att diskutera optimerad behandling ur flera strategier. Det är viktigt att veta, att diabetes är en progressiv sjukdom, den ger successivt mer komplikationer ju längre vi lever, speciellt om den metabola kontrollen är suboptimal - och progressionen yttrar sig också i att sjukdomen blir alltmer behandingskrävande ju fler år vi lever med diabetes. Progressiviteten innebär att även om vi är optimala som patient och läkare så kommer blodglukos successivt enligt en prospektiv engelsk studie, UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study), att stiga med i genomsnitt 1 mmol/l per 4 år.
Vi börjar idag att diskutera den sena fasen av behandlingen, en fas där behandling med insulin ofta blir aktuell. Professor Hanneli Yki-Järvinen, Helsingfors Medicinska Fakultet, en ledande auktoritet i världen idag inom detta område, kommer att diskutera detta. Vi är mycket glada över att Hanneli har möjlighet att ge sin föreläsning här idag.
Hyperglycaemia is an independent risk factor
Av Hannele Yki-Järvinen.
It is a pleasure to be at this symposium. The first 2 slides show epidemiological evidence linking hyperglycemia to macroangiopathy. Chronic hyperglycemia is an independent risk factor and is also the most significant predictor of macrovascular complication in type 2 diabetes. The new epidemiologic perspective studies from 1995 and 1996 show the following message: HbA1c or Fasting B-Glucose or 2hB-Glucose are independently significant predictor of macrovascular disease, for coronary heart and all cause mortality. In one Swedish study stroke and glucose comes out as a very significant predictor. There are also many in vitro biochemical studies which provide multiple mechanisms by which the high blood glucose may damage the blood vessels. It is the same situation as for hyper-cholesterolemia a few years ago.
We have now the epidemiological evidence showing in prospective study that hypercholesterolemia predicts heart disease and there are mechanisms which link high cholesterol to atherosclerosis in the laboratory. We were rather long time lacking studies showing that if we lower glucose we can improve survival and reduce the incidence of macrovascular disease. We do not have this data for treating hyper-glycemia. If you want to be a pessimist and if you want to ingore the data yet found we do not have to treat typ 2, because this epidemiological data is not yet available.
Piece of evidence
There are, however, some studies, especially the Swedish DIGAMI study, performed here in Sweden but it is still a small piece of evidence. And even after the UKPDS, which will be published next year, we will not have the data we are looking for. Because in the UKPDS the difference between in glycemic control between the insulin treated group and the group treated with one drug was so small that it will unlikely be any significant difference with respect to the macrovascular events.
Aggressive lowering of blood glucose is worth while So I think we have to decide whether we are confident based on the perspective and the mechanistic studies showing that hyperglycemia indeed is a risk factor for macrovascular disease. I happen to belong to those who do believe that this is the case and I think that aggressive lowering of blood glucose is worthwhile.
Insulin is a wonderful tool
If we then think about insulin therapy one can say that insulin treatment is a totally wonderful tool considering the cardiovascular risk factors. In a few weeks this therapy lowers the lipoproteins in type 2 diabetes very intensive, LDL and VLDL, all harmful, marked reduction in all these concentrations, besides the good HDL-cholesterol will raise. In the short run lipids and insulin sensitivity, a risk factor also, will improve dramatically. In a study the insulin was doubled and this was associated with a significant decrease in HbA1c - and this was also associated with a very significant improvement in insulin sensitivity. So in the short run insulin therapy can be considerad as antiatherogenic, have positive effects on insulin sensitivity, lipid and other factors.
How do we maintain insulin therapy?
A couple of years there was a chaose, everyone was using his or her regimen and no one knew whether any regimen was best - or if insulin should be used in combination with pills, one or two, or alone. This was the background for the start of our study FINFAT, where we compared 4 different insulin regimens, two which were consistent with insulin combination, either morning NPH (Insulatard®) or bedtime NPH. In these 2 groups the oral regimen consisted of SU and metformin. In 2 groups where only insulin was used and no oral drug, one with 2 and one with 4 injections per day. The 5th group was using SU and metformin all the time from the beginning as a form of control.
Evening insulin and metformin best
The initial report from this group was reported after 4 months, and then 1 year and a new study where we corrected our faults in the original study. We had 2 per cent HbA1c fall after 3 months. We notified that that evening NPH insulin and oral agent metformin had less weight gain than the group with 4 injections. We thought what we should recommend it - but after 1 year there was a total disaster. Here we can see that the HbA1c gradually become worse and after 1 year the mean HbA1c was close to 1 percent of HbA1c from the beginning. But what happened; weight went up by 4 kg, systolic blood pressure up 8 mm Hg and LDL-cholesterol also increased. We can kill people with this regimen - we have to change our therapy, we understood clearly. Otherwise, we do more harm than good.
What went wrong?
You must use enogh insulin and more insulin than we did in the original study! So, it would be desirable nad natural to get rid of this weight gain, lipoprotein increase and so on. We found that the insulin dose was after 3 months and 12 months the same - and that is why the blood glucose come back to the baseline. No good, just potential bad. Just bedtime NPH insulin and combine with metformin - and then we got rid of the problems. Our multicenter regimen consisted of
• bedtime NPH insulin (Insultard®) + metformin 1 g x 2, or
• bedtime NPH insulin + glibenclamide 10 mg/day
• one group used bedtime NPH-insulin + SU + Metformin, and another one used
• both bedtime NPH insulin and morning NPH insulin.
The patient herself should decide the insulin dose. We decided that the patient herself should decide the insulin dose. That´s because the insulin dose in type 2 diabetes is highly variable, there is the fat man and the lean lady, who both require very different doses of insulin - and if you increase 4 Units insulin every 3 month, then you can perhaps reach just 12 Units increase per year, too little - this is not enough if the patient needs 150 Units insulin. So the only way to achieve the target is to educate the patient to increase the dose by themselves. It was done by them by measuring their B-Glucose every morning and the goal was to decrease the Fasting B-Glucose to 6 mmol/l and the HbA1c to 7 per cent. Blood glucose should also be measured in case of symtoms of hypoglycemia. We did, however, not bother the patient to measure the Blood Glucose at the day at multiple time points, because this routine of taking blood glucose more than in the morning does not serve any purpose in type 2 diabetes.
Insulin regimen
If possible should the patient increase the bedtime insulin by 4 Units if the Fasting B-glucose was above 10 mmol/l for 3 consecutive days. And then if the blood glucose was over 8 mmol/l we recommend them to increase by 2 Units insulin NPH for the night. This increase is rather small, but if you do the increase every 3rd day it means increase of 40 Units insulin per month - and I do not think that anyone as a a doctor will increase the dose by 40 Units by one visit. At home the patient can now really achieve the target of blood glucose.
Two examples
Two patients; HbA1c 12%, a man BMI 30 and a female with BMI 22.6, they both started by NPH insulin for bedtime 10 Units, the same number as the Fasting B-Glucose - so if the F-B-Glucose was 12 mmol/l you could start with 12 Units NPH insulin for bedtime. Then the patients were instructed to change the dose themselves, after 6 months the man had come up to 140 Units insulin and the BMI had then gone down 8, and the male maintained the control for 1 year - and the insulin dose is now 150 Units. He is a metabolic syndrome male, with high BP.
The lean lady had also poor metabolic control. By our regimen she could decrease her HbA1c to 7.5 per cent by after a time decreasing her insulin dose to 8 Units insulin.
This shows two extreme examples, and you can see the range of insulin requirements. The only way you can know this is that the patient adjust the dose herself. FINFAT study showed these; mean age 60 yrs, BMI 29, HbA1c from the start 10 per cent, F-B-Glucose from the start 12 mmol/l and Triglycerides 2.6 mmol/l. The 2 injection insulin groups had more hypoglycemias than bedtime NPH insulin + metformin. Clearly, there was less variability of glucose in this bedtime NPH insulin + Metformin regimen.
What happened to the metabolic control?
After 1 year the bedtime NPH insulin + Metformin group had decreased their HbA1c by 3 per cent, a world record in type 2, to 7.6 per cent and the best results wre again seen in the NPH insulin + Metformin group. Clearly , the best result was seen in the NPH bedtime + Metformin group. If we look at the change in the HbA1c and it improved all the time during the 1 year in the NPH bedtime insulin + Metformin group. The weight data showed good results.
Realistic targets of blood glucose
If you want to achieve a HbA1c around 7.5 per cent, which was the goal, the fasting glucose has to be less than 6 mmol/l during this combination NPH insulin + Metformin - and as you can see it is impossible to reach HbA1c 6.5 percent because then the fasting blood glucose should be around 3 mmol/l. It is because of this wrong to say that you should try to achieve normoglycemia in type 2 diabetes. We think that the target HbA1c 7.5 per cent and fasting glucose 6 mmol/l is realistic and can be achieved.
The most positive effect of this study
It was the change in weight in the NPH insulin bedtime + Metformin group where there was no significant weight gain. In the 3 other groups they gained weight as in all other insulin combination studies, mean 4 kg.
So to the summary
Fasting glucose 6 mmol/l and HbA1c 7.5% can be achieved by combining bedtime NPH insulin and Metformin and by self-adjustment of the insulin dose, improving the therapeutic control for one year. This combination NPH bedtime insulin + Metformin is superior to other combinations regarding weight gain, frequency of hypoglycemias - and in Finland also the cheapest. My algorithm for the future is the combination of troglitazon as a combination therapy. You need to start insulin when the HbA1c begins to increase, because then the oral drugs have no longer enough effects. And you also have to stop using SU according to our studies, I will continue with Metformin together with NPH insulin. I do hope that we will get better insulin, perhaps long-acting insulin analogue. I will teach the patients to handle her insulin dose increase together with the doctor according to a special regimen handed out to the patient to adjust the insulin dose - and this will result in quite good metabolic control.
Discussion
Ulf Adamson: You are now demonstrating successful tools to patients with increasing HbA1c on drug regimen, thanks, and for many of us this is a new clear message.
Question
Do you think life style modification and more importance of what you eat would have positive effects on your first study. Answer: all this patients had done what that could, type 2 is a progressive disease even if you have weight decrease programme or life style regimen with exercise. It should be done aggressively in the beginning.
Glucose in the urine will be in the body when you lower the blood glucose. Some people lose 200 g or 800 kcal of glucose - and when you stop this urine glucose loss you will get weight gain - but sometimes you have insulin deficient so not all weight gains are negative.
Type 2 is a multifactorial disease - should we put more effects on lipids and other factors? The only hard data we have is the cholesterol data, and if you lower lipids by simvastatin you could lower mortality. Hyperglycaemia is also linked to cardiovascular diseases. The really and new epidemiologic is that glucose is an independent risk factor. Which is the most cost effective way and where should we put our money? Treat then especially the LDL-cholesterol with statins according to the 4 S study.
Diabetes ökar explosionsartat.
Av Dan Andersson.
Det har inte undgått någon att diabetes är en epidemisk sjukdom med epidemiska proportioner, och WHO har följt denna utveckling. Mot bakgrund av kända data som vi har idag och de som vi kan projektera till 2030 kan man se en otrolig ökning, 2010 240 miljoner individer i världen har diabetes, huvuddelen 90 procent har typ 2 diabetes, 300 miljoner skulle finnas 2030. 90-95 procent av dem. Utgöres alltså av typ 2 diabetiker. En dyster prognos förutom för läkemedels-fabrikanterna - men som vi sett av Hannelis föredrag är det inte lätt att behandla typ 2 diabetes. Ökningen omfattar framförallt i Asien och senare i mitten av 2000 även Afrika med en explosiv ökning av typ 2.
Indien är det land som har flest diabetiker
Om något år är det Kina - i Japan och Stilla Havcet är det en uttlad ökning. Orsaken är att befolkningen i Afrika och Asien blir allt äldre, en större del över 65 år, och i Europa har vi redan haft denna åldersökning. Vi har också en förändring av livsstil som gör att man får en ökning. Dessa två är orsak, en stillasittande, större kaloriintag, allt mer fettnande befolkning även i länder där man anser att det finns traditionellt ont om föda. I USA vid National Health Institute visades viktiga data i publikation 1995 "Diabetes in America", och det som händer i USA händer ngt år senare i Sverige. 1958 ökning 1 procent, till 3% av Amerikas befolkning 1993.
Ökningen är 1% per 10-15 år
Den är tämligen linjär - och ganska opåverkad av biokemiska faktorer. Vi är inte opåverkade av denna utveckling i Sverige, och plottar man in de amerikanska data från 1972-1993 till Laxå befolkning, ser man att utvecklingskurvan är ungefär parallell i en befolkning i en svensk kommun och i USA. Det finns en skillnad i prevalens i USA och Laxå, men de flesta amerikanska siffror är utsnitt av befolkning - skillnaden är betingad av graden av upptäckt av diabetiker. I Laxå har vi screenat under lång tid, alla i befolkningen finns med här i stort sett - medan i USA hälften av befolkningen som har egentligen diabetes ännu inte har fått diagnosen diabetes.
Utvecklingen i Sverige 1% per 10 år
Denna kan också räknas fram utifrån prevalensdata med 2010 6 procent prevalens i en medelsvensk kommun, 1% ökning per decennium - och inga tecken till att denna minskar eller hejdas. Det är egentligen inte en incidens-ökning, även om man skulle tro detta. Om man ser i USA är det 2-3 promille av befolkningen som utgör incidens, ca 1/10 av prevalensen. Inte heller är det så i Laxå och ingen klar tendens. Prevalensökningen betingas av en ökning av durationen av sjukdomen.
En enkel ekvation säger att prevalens är ungefär lika med incidens gånger duration av sjukdom, så är fallet i en stabil befolkning utan hänsyn till in- och utflyttning och vid en kronisk sjukdom som diabetes. Durationen av diabetes kan öka genom att man lever längre med sjukdomen, och i så fall uttryck för en bätre behandling - tyvärr är det så att infarktöverlevnad efter AMI ger ingen livslängdsökning som man sett för icke-diabetiker. Nej - durationsökningen kommer i början av sjukdomen, genom att screening leder till tidigare upptäckt, men också pga att sjukdomen debuterar nu i yngre åldrar än vad den gjorde förut. Därför har vi inte någon incidensökning - och vi kan bara insjukna i diabetes en gång, de som är "at risk" får sjukdomen några år tidigare pga livsstilsfaktorerna.
Odiagnosticerade diabetiker
Denna andel som är odiagnosticerad är i USA samma som de som har känd diabetes - och ovanför denna ligger en grupp som har nedsatt glukos tolerans. I Sverige känner vi siffrorna, gruppen odiagnosticerad diabetes är ngt mindre, tror vi - men vi har inte säkra data. Vi går nu snart över till nya rekommendationer för diagnostik, en del har gjort det redan utifrån ADAs dokument i somras och en del väntar på WHO dokumentet som snart kommer och slår sista spiken i kistan för 6.1 istället för 6.7 mmol/l B-Glukos. Fler odiagnosticerade diuabetiker får en diabetesdiagnos, vi har lättare att hitta dessa individer och vi kommer att ha färre mängd individer som går omkring i samhället utan att veta att de har diabetes. Vi kommer kanske att minska denna grupp med nedsatt glukostolerans - men det vet vi inte säkert.
Förändring med ny B-glukos gräns
De nya diagnostiska kriterierna kommer innebära att vi flyttar gränsen från 6.7 till 6.1 B-Glukos eller P-Glukos från 7.8 till 7.0 mmol/l. Men i övrigt så är det inga ändringar. Denna ändring gör vi för att harmoniera 2 timmars OGTT värdet med Faste-Glukos. Tidigare har vi haft två sätt att sätta diagnosen, det ena, strängare, med oralt glukostoleranstest med 2 timmars värde 11.1 mmol/l - och det andra lite liberalare, ett fastevärde på 6.7 B-Glukos. Nu när vi flyttar gränsen ned till Faste-B-Glukos 6.1 får vi större harmoni med 2 timmarsvärdet, dvs bättre kongruens och då behöver vi numera mycket sällan göra OGTT för att sätta diagnosen. Det kan också innebära för många diabetiker att de får diagnosen tidigare.
Tidig diagnos ger bättre diabetesvård
Jag ser detta som en nödvändighet för att få ett bättre omhändertagande och en bättre diabetesvård. Vid diabetesdiagnos de senare år har vi kommit in sent i förloppet, redan då komplikationer finns, retinopati i olika material finns i 10-30 procent, neuropati dubbelt så mycket som i kontrollbefolkning och motsvarande för hjärtsjukdomar. Vi har alltså missat år av omhändertagande av åtgärder och befolkning. Frågan är om dessa tidiga år är intressanta att behandla - det är den frågan i och jag ställer som kliniker. Är det bara att räkna case, att få en prevalens som stiger, eller att vi i dessa tidiga skeden måste ha en aktiv intervention.
Det är den kroniska hyperglykemin som leder till komplikationer - och denna har förelegat under många år vid diagnostillfället. I Laxå har man sett en korrelation mellan blodglukosnivåer under hela livsfasen med kardiovaskulär mortalitet och total mortalitet. Vikten av ett agerande tidigt i förloppet - ett genomsnittligt fasteblodsocker korrelerar till all form av dödlighet. Om vi istället för genomsnittligt blodsocker titar på baseline glucose, det värde man hade första året vid diganostiken, är detta en ännu större prediktor för totalmortalitet och kardiovaskulär mortalitet. Tiden har i stort sett runnit ifrån dem med tidigare behandling. Vi måste ta patienterna betydligt tidigare än vi gjort. Annars är det som att smeta kosmetika på någonting där vi inte har ett bra grepp av vad vi gör.
Dan Andersson, doecnt och distriktsläkare, Laxå, numera verksam vid SoS i Örebro
Behandling
Av Ulf Adamson.
När man talar om behandling tänker man på många saker; Pima-indianerna är den befolkning i världen mest prevalent, 80 procent nu, och för 50 år sedan var diabetes en ovanlighet. Skälet är att dessa människor har blivit lite kraftiga, de rör sig mindre. Det är troligt att då man talar om att diabetes blivit vanligare är att vi lever på sådant sätt som vi inte borde göra. Fetma ökar hos unga män, genomsnittspojken har ökat 4-5 kg sista 10 åren vid mönstring. Hur kan vi vrida klockan rätt igen. Det finns inte så många bra och tydliga resultat.
Intervention ger resultat
Några intryck; en av de få studier som finns, Eriksson och Lindgärde, 1991, okontollerad studie, en grupp med under 6 års tid intensiv intervention, som egentligen inte är en kontrollgrupp utan som en jämförelse. I den aktiva gruppen gick man ned 6 kg och denna viktnedgång fanns kvar efter 6 år. Gruppen bestod alltså av individer med nedsatt glukostolerans och 10 procent utvecklade diabetes, och i jämförelsegruppen var prevalensen 28 procent. Våra åtgärder kan vara framgångsrika, då vi försöker påverka livsstil. Då det gäller individer med diabetes så finns det väldigt lite resultat, men i nov Diabetes Care 1997 ser man afroafrikaner 232 stycken med dagliga aktiviteter i grupp och enskilt och jämförde med normal behandling, man fick skriftlig info - vid 3 mån sjönk vikten 3.2 kg och den fanns kvar vid 6 månader. Man såg en tydlig effekt i HbA1c reduktion. Man kan ha framgång med kost och motionsindoktrinering. Men frågan är bara hur man skall göra detta? En provokativ bild visar i en broschyr av Lars Sjöström där vi vet under ockupation av Norge hade lite problem med diabetes. Kanske skall vi som på cigarrettpaketen ha med en varning om maten då det är mer än 30 procent fett med en text som inpräntar farlighet av sådan föda. Ett stort och svårt område.
Farmakologisk behandling vid typ 2 diabetes - Hur har vi det idag - och i backspegeln?
Av Christian Berne.
Blodsockret stiger med 1 mmol/l per år
Som utgångspunkt kan vi repetera att vi har en effektiv behandling som sänker blodsockret och lindrar symtomen - men detta är naturligtvis inte tillräckligt. Hanneli diskuterade att vi hittills inte har några studier som visar effekt på diabeteskomplikationer. Vi väntar på den stora prospektiva UKPDS som avslutas 1998 med 5.000 typ 2 diabetiker följda under 15 år. Här kommer vi kanske inte få det slutgiltiga svaret, men mycket kunskap som kommer att förbättra vår framtida terapi. Ett problem är att blodsockret stiger pga typ 2 diabetes är en progressiv sjukdom och behandlingen behöver intensifieras, ca 10 procent per år har tablettsvikt. Leif Groop har visat att på en grupp med SU stiger blodsockret. UKDPS har visat att med kalkyler av betacellsfunktion har kommit fram till att betacellens sekretion minskar med åren - något som vi tidigare diskuterat som patientcompliance problem. Detta är en viktig kunskap att ta till sig.
65% når det metabola målet
Vårt mål för behandling är enligt nationella riktlinjer för diabetes 6.5 och näst bästa mål är 7.5 procent i HbA1c. Nationella diabetesregistret har visat att vid tablettbehandling är det 65 procent som uppnår målet. Vi har alltså väldigt långt att gå. Hur gick det i UKPDS. Vi har man i denna studie två mål på F-B-glukos, 6 och 7.8 mmol/l, och dessa har man valt som en teoretisk gräns för retinopati och kardiovaskulär sjukdom. Efter 6 års behandling under mycket kontrollerade former finner man att få patienter, oberoende av behandlingen, når dessa nivåer - och detta är ett terapeutiskt misslyckande.
Kost
Det är viktigt att man framhåller betydelsen av kost. I denna studie hade man 3 månaders kostomläggning med P-Glukos förbättring 2.1 mmol/l med symtomfrihet från diabetes hos de flesta, men endast 17 procent uppnådde målet. Trots stora insatser har kostbehandlingen haft en liten effekt. En annan analys som gjordes tidigt var hur mycket viktnedgång som krävdes för att nå målet. På P-glukos 10-12 måste man gå ned 18 kg i vikt efter en kurva för att uppnå målet - hur många av våra patienter lyckas med detta? Compliance till kostregimen i UKDPS visar att energiintaget ligger kvar på mycket fett, för lite kolhydrater, för lite fibrer - i viss mån bättre än kontroller, men vi lyckas inte med kostomläggningen.
Vi har haft SU länge
Det är nu endast 3 som säljs mycket. SU är 50 år gamla. Vad har hänt? Vi vet hur det verkar. De binder till en SU-receptor på betacellen, och stänger de ATP beroende kaliumkanalerna som i sin tur leder till insulinsekretion. Det har diskuterats extrapank-reatiska effekter men det är mycket tveksamt om det finns oberoende sådana effekter. Vi har fått nya läkemdel med ökad potens och även mer betacellsspecifik verkan. Hypoglykemin ligger på oacceptabelt hög nivå - men lågt ifrån nivåerna vid insulinbehandling av typ 1 diabetiker. Ser vi på farmakokinetik så vet vi att vissa kan ges i en gång per dygn medan andra bör ges före varje måltid. Det är lämpligt att ta läkemedel halvtimme före eller kanske det räcker med endast en dos per dag.
Det som hänt sista åren är att doseringen har minskat, vi inser att vi inte får några terapeutiska effekter vid högre doser, 7-10 mg glibenklamid - det finns faktiskt data från Leif Groop som till och med visar att om vi går högre i dos så får vi en hämmande effekt av insulin-frisättningen med ökande blodsocker. Den kliniska användningen har inte ändrats under dessa 50 år, det är förstahandsmedel, förutom till överviktiga patienter. Blodsockersänkningen motsvarar 3-4 mmol/l = HbA1c 1-1.5%. Viktuppgång är en bieffekt på samma sätt som vid insulinbehandling. 6 årsdata från UKPDS visar uppgång av vikt med åren med stigande blodsocker och HbA1c. Nästa år kommer vi att få reda på om denna skillnad har någom betydelse för kardiovaskulär sjuklighet.
Metformin
Det andra läkemedlet är metformin, som fyllde i år 40 år. Det har en oklar mekanism på cellulär nivå, men det har effekt på leverns glukosproduktion och leverns insulinkänslighetm med liten effekt på perifert glukosupptag. Det är nyregistrerat i USA med stor entusiasm. Biverkningsprofilen är klar och vid klok användning kan man hålla sidoeffekter nere. En 2 år gammal studie visar hur metformin ensamt kan jämfört med placebo ge 1-2 procents minskning i HbA1c och det har även en additiv effekt till glibenklamid i detta fall. Sammanfattningsvis faller blodsocker 3-4 mmol/l, sänkt vikt, en stor fördel i många fall, och det finns små av blodsockereffekt fristående effekter på blodtryck, lipider och endotelfunktion, men dessa är faktiskt små.
Det senaste tillskottet
Det är akarbos med funktionell kolhydratmalabsorption med dokumentation som monobehandling eller i kombination. Biverkningar uppkommer genom att man äter kolhydrater med flatulens, kanske en sanningsdrog. Effekt av monobehandling är mer modest på fasteblodsocker, och framförallt effekt postprandiellt och något lägre reduktion av HbA1c. Kombination med SU, metformin och insulin? Ja, där ser man additiva effekter. Prisekvivalens finns i Läkemdelsboken - sannolikt kommer troglitazon att bli dyrare.
Typ 2 behandlingen är etablerad
Vi vet vilka effekter läkemedlen har. Det finns oberoende effekter på kärl och endotelsidan som vi vet rätt lite om - men det saknas stöd på effekter på komplikationer, även om det finns en relation mellan blodsocker och komplikationer. Det finns skillander i den kliniska bilden av typ 2, vi är en multigenetisk population numera i Sverige. Effektiviteten på blodsockersidan är begränsad, och en alternativt mål är att med tidig upptäckt, screening och livsstilsmodifikationer för att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar, och kanske satsa vid typ 2 diabetes på rökavvänjning, behandla lipider, behandla blodtrycket optimalt med diastoliskt tryck 85 mm Hg elle lägre. Här har vi starka data som vi lutar oss mot.
Diabetologföreningens årsmöte i Uppsala 26-27/3
Detta kommer att behandla om diabetes och hypertoni. Vi är mycket nyfikna på nya drogerna.vad vi gör.
Christian Berne är doc, överläk, vid Medicinkliniken vid Akademiska Sjukhuset i Uppsala.
Insulin sensitizers
Av Peter Nilsson.
Detta är ett nytt och spännande område. Vi läser om studier men också om problem. Det finns en rad olika läkemedel, metformin och troglitazon, men även andra som antihypertensiva, könshormoner och modifiera inflammatoriska komponeneter som cytokiner med då effekt på insulinkänslighet, vid kombination med troglitazon med TNF-alfa studier. Den som läsa mer rekommenderas Läkemedelsvärlden sista numret som ägnar sig åt metabola syndromet.
Glitazoner
Dessa hittades av japanska forskare som ville hitta nya lipidsänkare. Det finns en rad läkemedel nu. Det har varit en del problem, en del har stupat på vägen, och medan troglitazon har registrerats i England. Detta kommer att introduceras i Norden 1998. Läkemedel som har antioxidantiaeffekt liknar troglitazone - med då även effekter på glukosmetabolismen hos thiazolidinedioner. Det finns receptorer inne på cellkärnans yta och glitazonerna verkar på dessa - med då effekt på lipidsyntes och kolhydratmetabolismen. Det sker förändringar med transkription av DNA med syntes av olika proteiner, av de sk glukostransportörerna via denna receptormekanism. 20 procent av patienterna svarar inte på denna behandling - kanske pga den polymorfism som finns hos receptorn och vi människor är inte skapta på samma sätt. Enbart de med de lämpliga receptormekanismer har troglitazon effekt i djurförsök och hos obesa typ 2 samt polycystiskt ovariesyndrom. Flera studier finns nu.
Effekter har man observerat på glukosmetabolism med sänkning av HbA1c med 1 procent, dvs något svagare än de andra typ 2 läkemedeln, och troglitazon behandlar andra effekter av metabola syndromet, positiv effekt på dyslipidemi, LDL stiger däremot och man anser att det sker en förskjutning från de små täta till de större LDL partiklarna med mindre aterogen effekt med mindre negativ oxidativ effekt, positiv påverkan på blodtrycket, även positiv effekt på fibrinolys och faktiskt även en påverkan på mikroalbuminurin. På American Heart Conference tittade man på troglitazon och endotel - och en del kärldilaterande effekter kan frisättas från troglitazon - kanske är det detta som är förklaring till den reducerade mikroalbuminurin.
Lipideffekter först i högre doser
Olefsky såg på 9 patienter fasteplasmaglukos att glukosvärden gick ned utifrån clampdata. Men man såg att det fanns responders med här bra effekt. Största studien på 340 patienter kom i Diabetologia 1996 med en europeisk multicenterstudie med fasteglukosreduktion vid olika dossteg - konklusion ingen större skillnad i glukoseffekt oberoende av dos, och att effekten kom först efter några veckor, dock kom lipideffekten först vid högre doser. Alltså glukoseffekter över hela skalan men lipideffekter i högre intervall - av betydelse inte minst för kostnaderna.
Lipideffekterna har man sett som en fördel - men det är tidsberoende och dosberoende. Kombinationer med SU och insulin beskrivs, och den senare var primär indikation i USA för troglitazon. Insulinbehovet kan reduceras då de får troglitazon med förbättrad metabol kontroll. New Engl J Medicine 1994 hos IGGT obesa individer med randomiserad studier med en del effekter; mätt med clampteknik och minimal model Bergman med positiva effekter på insulinresistensen med lägre BT syst och diast i troglitazon utan effekt i placebogruppen, och detta är intressant för hela insulinhypotesen i relation till hypertoni. US Diabetes Preventive Programme följer man nu under 6 år par tusen IGT-patienter med intensiv icke-farmakologisk åtgärd, eller troglitazone eller metformin - och man skall se om transition till diabetes typ 2 diabetes från IGT påverkas.
Leverpåverkan och dödsfall
Troglitazon förefaller ha färre gastrointestinala sidoeffekter än metformin. I hela världen har 650 000 individer konsumerat troglitazoner med ett dödsfall och ett lever transplantation, inte många, men ett observandum - och FDA anger att man 1 mån efter insättning och sedan varje månad måste kontrollera leverstatus. Det är naturligt att ett läkemedel som påverkar levern kan ha sidoeffekter från detta organ.
Diskussion
Vilka andra läkemedel tror du kommer framöver? Alltmer specifika SU preparat får vi, se novembernumret av Läkartidningen. Beta 3 receptor-antagonister är på gång med nya försök. Vanadan har påverkan på insulinresistens men det finns en toxicitet. Alfablockare - tänkte du på effekt på lipider eller andra effekter på insulinkänslighet. Ja, den senare, men har inte testats så mycket men en stor studie sker nu i USA.
Screening
Detta är en het potatis, och Dan tog upp en del synpunkter. Vad säger Du Peter?
Dan har gett argumenten. Stig Attvall och jag har skrivit i Läkartidningen och Dagens Medicin om detta, de vanliga riskgrupperna, förstagradssläktingar, graviditetsdiabetes, övervikt, hypertoni, med förhöjda blodfetter, men därutöver opportunistisk screening, dvs man tar B-glukos då man som patient av någon annan orsak kommer till någon av våra 900 vårdcentraler i Sverige - men det måste finnas resurser. Detta är ett politiskt beslut - och finns det politiskt backup ja då kan man screena frikostigt 45 år var tredje år.
Med tidiga åtgärder kan man förskjuta effekterna på blodtryck - men om det är något som är nedärvt i generna att tappa betaceller och att vi bevittnar ett naturförlopp, det vet vi inte säkert. Kvinnor har efter graviditetsdiabetes ett tidigt nedsatt insulinsvar efter graviditeten men med normal insulinkänslighet.
Kombination av flera läkemedel i lågdos
Det är nu mode att inte som förr att ha ett preparat med maxdos, och sedan ett nytt till maxdos - och att man nu kanske skall kombinera lågdos av flera läkemedel. Peter: Det blåser i hela världen en sådan vind, hyperlipidemi, hypertoni och även diabetes typ 2, visat tidigt av Sparre-Herman i Dalby i sin avhandling. Kanske i förlängningen skall man kartlägga genetiken - och då kan man i fortsättningen skräddarsy behandlingen bättre.
C-peptidmätning?
Ger sällan klargörande svar. Har du låga värden är det uttryck för att patienten behöver insulin. Hittar du normala eller lätt förhöjda, är denna patienten insulinbehövande även om det finns en insulinproduktion i ett hyggligt siffervärde men är alldeles för lågt i förhållande till behovet.
Peter Nilsson är doc, distriktsläkare, Dalby.
Referaten är sammanställda av www red DiabetologNytt 971219.
Moderatorn har fått ta del av dem före publicering.
[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett
& Hört]
[Aktuell Info]
[Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
