Stockholms-studien - en summering

Av Per Reichard, Stockholm

SDIS

Stockholms-studien (the Stockholm Diabetes Intervention study, SDIS) påbörjades 1982. Den har hittills avsatt 17 originalartiklar (1-17) medan ytterligare åtta artiklar förbereds (här redovisade som opublicerade resultat), sex översiktsartiklar (18-23), en avhandling (24) och två broschyrer (25,26).

Som prospektiv randomiserad studie har den upphört, men vissa långtidsuppföljningar kvarstår. Tillsammans med den nordamerikanska Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (27-34) har den visat att intensifierad behandling vid typ 1 diabetes förhindrar komplikationer, och den har utrett en hel del vad gäller kostnader för intensivbehandling, och hur denna behandling kan gå till.

Deltagare

Patienterna: Vid studiens start randomiserades (fördelades slumpmässigt) 102 patienter till intensifierad behandling (Intensified Conventional Treatment, ICT, n=48) eller standardbehandling (Standard Treatment, ST, n=54) (1). Insulinpumpar användes ej för ICT. Patienterna var i snitt 31 år gamla (range 16-51 år) och hade i genomsnitt haft diabetes i 17 år (8-33 år) när studien
startade. De fick diabetes när de var i genomsnitt 14 (0-30) år gamla.

Alla hade typ 1 diabetes (debut före 31 års ålder, konstant insulinbehov inom ett år), icke proliferativ retinopati utan föregående fotokoagulation, normalt s-kreatinin och dålig blodsockerkontroll vid studiens början enligt ordinarie läkare. Patienter med känt missbruk och patienter över 50 år uteslöts (1).

Tre ST- och två ICT-patienter hade proteinuri (urinalbumin mer än 200 g/minut i dygnsurin). Det rörde sig om "vanliga" patienter, inte om ett snävt urval. Patienter från fyra diabetesmottagnngar (på sjukhus, alla patienter på SöS som uppfyllde kriterierna enligt rutinjournalerna, slumpmässigt urval från tre andra sjukhus) valdes ut. Av dem som uppfyllde kriterierna och tillfrågades ville 91 % vara med (1). Studien hade enligt beräkningar en "power" över 0.8 (dvs. mer än 80 % chans att upptäcka en befintlig skillnad, här definierad som 20 % fotokoagulation i ICT gruppen och 60 % i ST gruppen).

Behandlingsgrupperna skilde sig inte signifikant från varandra vad gäller HbA1c, ålder, duration (lite längre i ICT gruppen, signifikant så när endast 88 patienter följdes upp, p=0.031, opublicerade resultat), vikt, dos, blodtryck eller komplikationer, medan debutåldern var något lägre i ICT gruppen (vid studiens start i genomsntt 12.1 år mot 15.4 år, p=0.023) (1).

Under studiens gång dog 7 patienter (4 i ICT och 3 i ST gruppen), och några flyttade. Den ursprungliga randomiseringen gav hela tiden likartade grupper, och i större delen av studien deltog 96 patienter. Efter tio år kunde 91 patienter undersökas, och endast en patient valde att inte alls delta i de undersökningar som gjordes då.

I en del undersökningar senare deltog 88 patienter (40 från ICT gruppen och 48 från ST gruppen). Den slutliga undersökningen av makroangiopati omfattade, av praktiska skäl (framför allt möjlighet att låna behövlig apparatur endast under begränsad tid), bara 59 patienter. Bortfallet var emellertid lika fördelat mellan grupperna (14), och den ursprungliga behandlingslottningen kunde användas.

Metabol kontroll

HbA1c-värden (normalt 3.9-5.7 %) (1,5,9), togs vid starten, efter sex månader och sedan var fjärde månad. De var vid studiens start i snitt 9.5±1.4 % (medelvärdestandardavvikelse) i interventionsgruppen (ICT) och 9.4±1.2 % i kontrollgruppen (ST) (beräknat på de 96 patienter som redovisas efter 5-10 år). Under 10 år (genomsnitt av 29 mätningar per patient) var de 7.2±0.6 % respektive 8.3±1.0 % i de två grupperna (P<0.001) (15). I båda grupperna var HbA1c under studien signifikant lägre än vid studiens start (15).

Retinopati

Efter 18 månader sågs en liten effekt av intensifierad behandling med minskad non-proliferativ retinopati (1), men effekten var inte signifikant efter tre år ( 3), även om det fanns ett samband mellan ökad retinopati och högre HbA1c när alla patienter studerades tillsammans (3).

Vid 5-årskontrollen förelåg en signifikant effekt, med mindre uttalad retinopati (framför allt icke proliferativ) i gruppen med intensifierad behandling, både vid ögonbottenfotografering (5) och vid fluorosceinangiografi (6).

Först efter 7.5 (9) och 10 (15) års intensiv behandling (senare än 7.5 år inte längre en randomiserad studie) sågs effekter i form av minskad fotokoagulation (33 respektive 63 %, p=0.003) och bevarad synskärpa (minskad hos 18 respektive 37 %, p=0.04) i ICT- jämfört med ST-gruppen (siffrorna gäller efter tio år). Det förelåg alltså en tidslatens mellan blodsockerkontroll och retinopati. Även i DCCT såg man att den intensifierade behandlingen måste pågå en tid (3 år) innan man såg effekter på retinopatin (29).

Nefropati

Efter 18 månader hade andelen patienter med normal albuminutsöndring i urinen (< 20 µg/min) vid studiens start minskat från 69 % till 52 % av patienterna i ST gruppen, medan andelen var 71 % respektive 73 % i ICT gruppen (p=0.030 efter 18 månader)) (1), och denna tendens stod sig efter tre (2) och fem år (5).

Efter 7.5 år hade nio patienter i kontrollgruppen, och en patient i intensivbehandlingsgruppen utvecklat manifest diabetesnefropati (p=0.010) (9), sex respektive ingen med sänkt glomerulusfiltation mätt med CrEDTA clearance (patologiskt < 77 ml /min /1.73 m2) (p=0.020) (9).

Under tio år förändrades albuminutsöndringen i ST gruppen så att de 7 % av patienterna som hade nefropati vid studiens start hade ökat till 26 % (jämfört med 5 repektive 7 % i ICT gruppen, p=0.012 efter tio år). Fem ST-patienter som ursprungligen hade normal albuminutsöndring fick under tio år manifest nefropati, medan detta aldrig inträffade i ICT gruppen.

Redan efter tre år bestämde vi att alla patienter skulle sträva efter att ha ett HbA1c under 9.0 % (2), eftersom högre nivåer visade sig leda till mikroalbuminuri eller nefropati hos en del patienter. Blodtryck över 140/90 behandlades med ACE hämmare (oftast Renitec/Vivatec) och/eller furosemid (oftast Lasix Retard) och vid behov även felodipin (Plendil) ungefär lika många i varje grupp. Trots detta var det systoliska blodtrycket lägre i ICT gruppen efter tio år (124.9±15.4 mot 132.2±15.7 mm Hg, p=0.029), men ej tidigare (15), och systoliskt blodtryck var signifikant associerat med albuminutsöndringsnivån (normal albuminutsöndring, mikroalbuminuri, nefropati) med r=0.37 (p<0.001).

Neuropati

• Perifer neuropati: Under 7.5 år (1,3,5,9) sågs en större nedgång av nervledningshastigheter i ST gruppen, således förelåg en större subklinisk försämring av nervfunktionen i gruppen med högre HbA1c.

Efter tio år (15) var även symtom talande för neuropati (känselnedsättning, stickningar, värk) vanligare i denna kontrollgrupp (32 % av patienterna jämfört med 14 %, p=0.041), och nedsatt nålstickskänslighet på foten (34 % jämfört med 12 %, p=0.010) och stortån (44 % jämfört med 12 %, p=0.002) förekom efter 10 år också signifikant oftare i ST gruppen.

• Autonom neuropati: Någon signifikant skillnad vad gäller antalet patienter med symtom (två i ICT gruppen och fem i ST gruppen efter tio år) noterades aldrig (opublicerade resultat). Efter fem år (5), men inte vid starten, var hjärtfrekvensvariationen vid djupandning lägre i ST gruppen. Mortalitet under 7.5 år var klart relaterad till defekter i subklinisk autonom nervfunktion (framför allt vad gäller ett av sympatikustesterna) vid studiens start (12), men inte till skillnader i hastighetskorrigerat QT-intervall på standard-EKG i vila respektive vid ansträngning med puls 170 slag/minut (opublicerade resultat). Efter 11-12 år var en flertal mått på autonom nervfunktion (spektranalys av dygns-EKG, tilt-test, djupandningstest) lägre i ST gruppen (opublicerade resultat) talande för accentuerad autonom neuropati i kontrollgruppen.

Blodsockertrösklar för komplikationer

När alla patienter studerades tillsammans var det klart att patienter med genomsnittligt HbA1c under 7 % (normalt <5.7 %) sällan utvecklade perifer neuropati eller allvarlig (fotokoagulationskrävande) retinopati, och att patienter med HbA1c under 9 % inte fick nefropati (13). Detta gällde efter 7.5 år hos patienter med mild-måttlig retinopati vid starten. Patienter med mer uttalad retinopati vid starten hade sämre effekt av ett lägre HbA1c värde. Efter tio år (17) var siffrorna ungefär desamma, men tröskeln för nefropati sattes då till 8.5 %.

Hypoglykemi

Allvarlig hypoglykemi var 2-3 gånger vanligare i ICT gruppen under hela studien (1,4,5,7,9,12,15), men skillnaden mellan grupperna var mindre på slutet (15). Under 10 år var antalet hypoglykemier med behov av hjälp 1.06 per patient och år i ICT gruppen, mot 0.47 per patient och år i ST gruppen (p=0.003 för skillnaden) (15). Det var ingen skillnad mellan grupperna vad gäller neuropsykologisk funktion mätt med ett känsligt datoriserat test system vid starten och efter 3, 5, 7.5 och 10 år (4,7,12,15).

Det fanns inte heller något samband mellan antalet allvarliga (=hjälpkrävande) hypoglykemier och neuropsykologiska mått, utom för patienter som också hade perifer neuropati eller fotokoagulationskrävande retinopati (15).

Hos patienter med neuropati (symtom och nedsatt nervledningshastighet i minst en av benets nerver) och/eller allvarlig retinopati förekom sämre testresultat när de hade haft fler allvarliga hypoglykemier, vilket talar för (men inte bevisar) att dessa patienter har någon form av centralnervös mikroangiopati/neuropati eller annan förändring, vilken ökar känsligheten för hypoglykemi.

Särskilt känsliga var de patienter som utvecklat en fotokoagulationskrävande retinopati (15), och dessa patienter bör, enligt min mening, acceptera ett något högre HbA1c. När alla patienter studerades tillsammans var lägre HbA1c förknippat med bättre korttidsminne (15).

Frågan om intensivbehandlingens effekter på hjärnan har jag belyst i en sammanfattande artikel (23), där jag drar slutsatsen av den forskning som gjorts (inklusive SDIS) att man inte kan utesluta skadliga effekter på hjärnan av hypoglykemi, men denna måste i så fall vara djup och/eller långvarig, utom hos barn och särskilt känsliga vuxna.

Den större frekvensen hypoglykemi som dokumenterats vid intensifierad behandling i SDIS respektive DCCT (33) ledde inte till långsiktig genomsnittlig påverkan på hjärnfunktionen.

Viktsutveckling och kost

Under tio år ökade patienterna i ICT gruppen vad gäller body mass index, BMI (vikt genom längden i kvadrat), från 22.5±2.0 till 24.2±3.4 kg/m2 (p=0.165 jämfört med ST gruppen) (15). Under studiens första fem år ökade BMI med 1.3 ±1.9 kg/m2 i ICT gruppen och 0.3±1.3 kg/m2 i ST gruppen (p=0.002) (15). En patient i ICT gruppen ökade i genomsnitt 4.1 kg i vikt under de första fem årens intervention (5).

Vikt och viktuppgång hade inget oberoende samband med tidiga subkliniska tecken på arterioskleros (14). Effekterna i SDIS åstadkoms utan skillnader mellan grupperna vid starten och efter fem år vad gäller totalt energiintag eller fördelningen mellan kolhydrater, fett och protein (opublicerade resultat). Intaget av snabba kolhydrater och olika fettyper efter fem år var också lika i grupperna (opublicerade resultat). Patienterna åt mindre än icke-diabetiker, men gick ändå ofta upp i vikt (opublicerade resultat).

Rökning

Vid studiens start var andelen rökare 52 % i ICT gruppen och 50 % i ST gruppen (15). Under tio år minskade dessa andelar spontant med 40 % respektive 23 % (p=0.195 vid jämförelse mellan grupperna). Rökning ledde till ökad albuminuri, men denna effekt var, vid multivariat analys, inte oberoende, utan berodde på att rökare hade högre HbA1c än icke-rökare (2,15). Rökare hade vid direkt (univariat) analys högre HbA1c under 7.5 år i ST gruppen (p=0.014), men i multivariat analys försvann detta så fort skolgång (p=0.001), debutålder (p=0.008) och HbA1c vid studiens start (p=0.009) räknades in. I ICT gruppen hade rökningen också betydelse i univariat (p=0.020) men inte i multivariat (p=0.069) analys. Det tycks alltså vara så att rökare personlighetsmässigt, eller på annat sätt, skiljer sig så att de tenderar att ha högre HbA1c. Delvis kan detta hänga samman med kortare skolgång hos rökarna (p=0.038 i hela materialet, opublicerade uppgifter).

Välbefinnande

Efter fem år (11) och tio år (15) befanns välbefinnande, skattad av patienterna själva, ha ökat i jämförelse med före studiens start, och ökningen var större i den intensiv behandlade gruppen.

Makroangiopati

Tidig arterioskleros (ex. stelhet i carotisväggen studerad med ultraljud) var efter tolv år mer uttalad i ST gruppen (p=0.011 för carotisstelhet) (14). Motsvarande undersökningsmetodik fanns inte vid studiens start, men andra undersökningar (tåpulspletysmografi) visade inte någon gruppskillnad då eller efter 5 år (5), däremot efter 11-12 år (opublicerade resultat). Skillnaderna i arterioskleros uppstod utan att intensivbehandlingen åstadkom några signifikanta skillnader vad gäller blodfetter (ex. kolesterol), hemostas (ex. fibrinogen) eller inflammatorisk aktivitet (CRP) (opublicerade resultat), och de hängde inte samman med några signifikanta skillnader vad gäller rökning (14, opublicerade resultat). De hade däremot ett direkt samband med HbA1c (r=0.34, p=0.009 för carotisstelhet) (14). Det fanns ett samband mellan makroangiopati och neuropati (perifer och autonom) (14, opublicerade resultat).

Perifer cirkulation

Patienterna i ICT gruppen hade bättre cirkulation i fötterna efter ungefär 12 år. Cirkulationen mättes med jontofores (opublicerade resultat). Vi studerade stimulering av fotryggscirkulationen med acetylkolin (stimulerad endotelfunktion), natrium nitroprussid (kärlvidgande effekt direkt på kärlväggen) och capsaicin (stimulering av små nerver med sekundär blodflödesökning), och ökade absorptionen av dessa medel med hjälp av elektrisk stöm. Oavsett stimuleringsform var blodflödesökningen större (och cirkulationen således bättre) efter intensifierad behandling (opublicerade resultat).

Effekter och kostnader

Effekterna av en läkares och en sköterskas heltidsarbete med denna typ av patienter kunde beräknas (15,20). Sammanlagt 400 patienter skulle kunna intensivbehandlas av en läkare + sköterska under den mest intensiva fasen (sedan fler), varvid 116 (40-192) patienter (medelvärde och 95 %-igt konfidensintervall) skulle slippa fotokoagulation, 76 ( 8-148) patienter synnedsättning, 80 (20-136) patienter nefropati och 76 (8-140) patienter perifer neuropati under tio år (opublicerade resultat). Extrakostnaden för intensivbehandlingen under tio år, skulle ungefär motsvara den beräknade totala livstidsvinsten (beräknad med genomsnittsvärdena ovan, opublicerade uppgifter). I vinsten ingår dock inte beräkningar av indirekta kostnader (ex sjukpension), eller kostnader förknippade med exempelvis dialysbehandling inför njurtransplantation. Man kan räkna med att den totala vinsten tar ut kostnaden för intensivbehandling, som alltså är "gratis". Intensivbehandlingen var i sig 1.63 gånger dyrare än standardbehandlingen (opublicerade resultat).

Även i DCCT ansågs intensivbehandlingen vara värd den ökade kostnaden (34).

Behandling

Intensivbehandlingen bestod av fem timmars undervisning (främst insulinfysiologi och insulinsubstitution), nära handledning via telefon och täta besök (varannan månad), självtestning av blodglukos och oftast 4-dosbehandling (16). Effekterna på föreställningar och attityder har beskrivits (11).

Effekten på HbA1c under 7.5 år (snitt av 22 värden) och efter ungefär 13 år (första värdet hösten 1996) var i intensivgruppen oberoende av ex skolgång, som hade betydelse i kontrollgruppen (opublicerade uppgifter). Effekten på HbA1c under och efter studien var i ICT gruppen mer associerad med självtestfrekvensen under interventionen än testfrekvensen senare (opublicerade uppgifter). Så var det inte i ST gruppen (opublicerade uppgifter), så man kan anta att intensivbehandlingsprogrammet i sig ledde till lägre HbA1c långt efter den randomiserade studiens slut. Resultaten gällde inte den undergrupp av 14 patienter i ICT gruppen som ökade sitt HbA1c efter studien (från snittet under 7.5 år tillmätningen 1996) med minst 0.3 enheter (i snitt från 7.2 till 8.4 %, opublicerade uppgifter). Som helhet ökade HbA1c inte signifikant i ICT gruppen efter det att studien avslutats, medan HbA1c gick ner signifikant i ST gruppen (opublicerade uppgifter).

Sammanfattning

Intensifierad insulinbehandling, enligt Stockholmsstudiens program, leder till lägre HbA1c och därigenom minskad retinopati, nefropati, perifer neuropati, autonom neuropati och makroangiopati hos patienter med typ 1 diabetes, icke proliferativ retinopati och dålig blodsockerkontroll. Den perifera cirkulationen försämras i mindre grad vid en lägre blodsockernivå. Behandlingen leder till en ökad frekvens hjälpkrävande hypoglykemi, men inte till hjärnskador. Intensivbehandling är på kort men inte på längre sikt dyrare än standardbehandling, samtidigt som de flesta patienterna slipper allvarliga komplikationer. Patienter med intensivbehandling anser sig må bättre än andra, varför man kan sluta sig till att behandliingen inte är "för besvärlig". Effekterna kommer snabbt för albuminuri och subklinisk perifer neuropati, långsammare för retinopati och symtomgivande neuropati och sannolikt långsammast för makroangiopati och autonom neuropati.

Behandlingen bör påbörjas innan allvarlig retinopati utvecklats, och i allmänhet medföra ett HbA1c under 7 % (om normalt HbA1c < 5.7 %).

Konklusion

Intensifierad behandling leder hos patienter med typ 1 diabetes således till mindre mikroangiopati, neuropati och arterioskleros. Synskärpan bevaras bättre vid intensivbehandling. På sikt torde den minskade arteriosklerosen, den mindre uttalade perifera och autonoma neuropatin samt den bättre perifera cirkulationen leda inte bara till ett bättre utan också till ett längre liv och färre amputationer. Behandlingen kostar inget extra, men kräver stor kunskap, erfarenhet och engagemang hos behandlingsteamets medlemmar.

Per Reichard, Doc, överläkare
Diabetesenheten, Medicinkliniken, Södersjukhuset, 118 83 Stockholm
Tel 08-6163148
Fax 08-6163117

Referenslista kan erhållas från DiabetoFax 08 34 79 55 kod 93024

[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]