Nummer 1/2 2000 - Vinternumret

Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi

MODY -Bilden börjar klarna

Av Markku Lehto och Leif Groop,Malmö.

Cirka 100 miljoner män- niskor i världen beräknas ha dia- betes idag.Prevalensen varierar mycket mellan olika populationer och i Sverige ligger den på 3% av befolkningen.Av dessa cirka 300 000 diabetiker har 15% ungdomsdiabetes (Typ 1)medan 85%anses ha vuxendiabetes (Typ 2).

   Familje-och tvillingstudier har visat att diabetes är en ärftlig sjukdom (1),men även miljöfaktorer kan bidra till utvecklingen av sjukdomen. Diabetes är en heterogen sjukdom,och den relativa betydelsen av insulinbrist och insulinresistens kan sannolikt variera i olika undergrupper.

    Traditionellt har diabetes delats in i Typ 1 och Typ 2 diabetes,men ökad kunskap om de distinkta diabetiska fenotyperna har ställt nya krav på klassificieringen (2)och utökat listan av diabetestyper bl.a.”Maturity-Onset Diabetes of the Young ” ((MODY) (3),”Mitochondrial Diabetes with Deafness ” ((MIDD)(4),och ”Latent Autoimmune Diabetes of the Adults ” ((LADA)(5).

    Växande kunskap om de dis- tinkta diabetiska subfenotyperna kan skapa nya möjligheter att utveckla ny och bättre behandling för varje specifik form av diabetes. Förståelsen av de bakomliggande biologiska mekanismerna kunde också bidra till tidigare diagnostik, möjligheter till prevention och på längre sikt även nya möjligheter förebygga sjukdomen.

Monogen diabetes
   MODY,är en monogen form av diabetes,som nedärvs autosomalt dominant och debute- rar tidigt i vuxen åldern,vanligtvis före 25-års ålder (3).MODY är i sig en heterogen undergrupp av diabetes och hittills har fem olika MODY former kartlagts genetiskt: de förorsakas av mutationer i hepatocyte nuclear faktor -4 (HNF-4-genen (MODY1)på kromosom 20 (6);glukokinas (GK)genen (MODY2)på kromosom 7 (7);hepatocyte nuclear faktor -1 (HNF-1)genen (MODY3)på kromosom 12 (8); insulin promoter faktor -1 (IPF1) genen (MODY4)på kromosom 13 (9)och hepatocyte nuclear faktor -1((HNF-1)genen (MODY5)på kromosom 17 (10). Mutationer i mitokondriellt DNA, som nedärvs enbart maternalt,har associerats med hörselnedsättning och diabetes (Mitochondrial Diabetes with Deafness -MIDD).

    Den mest kända mutationen (A3243G)i tRNALeu(UUR) genen har beskrivits i många olika populationer och den kan förklara cirka 1-2%av all diabetes (4).

Den första MODY genen, glukokinas,upptäcktes redan i början av 90-talet (11).Glukos transporteras in i de insulin-producerande beta-cellerna med hjälp av ett GLUT-2 transport protein, varefter glukokinas fosforylerar glukos till glukos-6-fosfat,som metaboliseras vidare b.la.i glykolysen.En ökning av intracellulära ATP och Ca2+koncentrationer stimulerar insulin sekretion.De flesta glukokinasmutationerna påverkar genexpression eller proteinets aktivitet och leder på så sätt till en försämrad insulinsekretion (7).Dessutom har en mutation beskrivits i glukokinasgenen, som förorsakar högre enzymaktivitet och som är förenad med hyperinsulinemi och risk för hypoglykemi (12).

Andra mutationer
    De fyra andra MODY for- merna förorsakas av mutationer i gener för transkriptionsfaktorer. Dessa proteiner reglerar expression av många olika gener som är involverad i glukos-och lipidmetabolismen.Som namnet ”hepatocyte nuclear faktor ” anger,,isolerades de här proteinerna först i levern men det har sedan visats att de också uttrycks i andra vävnader b.la.njurar och pankreas (13).

Hur dessa lever transkriptionsfaktorer påverkar insulinsekretionen är i stort sätt fortfarande okänt. Däremot uttrycks IPF1 endast i pankreas.IPF1 binder direkt till insulin-promotorn och stimulerar uttrycket av insulingenen (14).I praktiken leder alla genetiska störningar i de kända MODY generna till insulinbrist och diabetes.

Prevalens
    För att se hur vanlig MODY och MIDD är i Skandinavien, har vi nyligen undersökt 115 svenska och finska familjer med tidigt debuterande diabetes ((40 år).Genetiska defekter identifiera- des i 13%av familjerna.Muta- tioner i MODY3 genen var den vanligaste:MODY3 (5.2%)> MODY2 (3.5%)>MIDD (2.6%) >MODY1 (1.7%)(15).Muta- tionscreening av MODY4 och MODY5 generna gav bara några rätt ovanliga sekvensvariationer som inte segregerade med diabetes i familjerna (16 och Weng J opu- bliserade resultat).Funktionella studier av IPF1 genens varianter visade dock att de försämrade uttrycket av insulingenen (17,18 och Weng J opubliserade resultat).

    Det är därför möjligt att mutationer i IPF1 genen i sam-band med andra genetiska stör- ningar kan öka risken för diabetes. I olika europeiska populationer kan MODY förklara cirka 2-4% av all diabetes,men prevalensen kan vara betyglig högre i vissa genetiskt isolerade områdena. Cirka 20%av alla familier som uppfyller MODY kriterierna saknar mutation i de kända MODY-generna (19-23)(Tabel 1),vilket betyder att nya MODY gener sannolikt kommer att påvisas i framtiden. Nya potentiella kandidatgener för diabetes är alla de transkriptionsfaktorer och protei- ner som har någon koppling till de här kända MODY generna - många av dem reglerar expression eller binder direkt till olika proteiner.

Nyligen har mutationer i Beta2/NeuroD1 genen beskrivits i familjer med relativt tidigt debu- terande diabetes,men debutåldern är högre än vid de vanliga MODY formerna (24).

Fenotyp eller klinisk bild
    Eftersom majoriteten av bärarna av MODY-mutationer är unga och smala,är det inte ovan- ligt att många av dessa patienter har diagnostiserats som Typ 1 diabetiker (15,25,26).Till skillnad från Typ 1 diabetes,har MODY-mutationsbärarna inte ö-cells eller GAD-antikroppar,de klarar sig också ofta länge med kost-och tabletbehandling.Sjukdomen visar dock en klar tendens att förvärras, särskilt MODY1 och MODY3, och insulin behandling blir ofta nödvändig.MODY patienterna uppvisar inga tecken till det metabola syndromet,dvs de har sällan övervikt,högt blodtryck eller lipidstörningar (7,15,27, 28).

Även om makrovaskulära komplikationer är sällsynta hos MODY patienter,är mikrovaskulära komplikationer nästan lika vanliga hos MODY patienter som hos patienter med Typ 1 diabetes. I synnerhet retinopati är vanlig hos MODY1 och MODY3 patienter, och patienterna är mycket känsliga även för lindiga stegringar i blod- glukos (29).Även om cirka två tredjedelar av MODY3-patienter insjuknar innan 30-års åldern,kan debutåldern variera från 7 till 60 år.Det är inte ovanligt att i MODY-familjer också finns per- soner med andra typer av diabetes, t.ex Typ 1 eller Typ 2 diabetes (27).

Olika särdrag
   Fastän alla kända MODY- former karaktäriseras av insulin- brist,har varje MODY-form sina egna särdrag.

MODY1 patienter har ofta låga koncentrationer av triglyceri- der även efter lång sjukdomsdu- ration och dålig metabol kontroll (28).En sannolik orsak är att HNF-4(också reglerar uttrycket av en mängd apolipoproteiner av betydelse för triglyceridmetabolismen

MODY2,som i regel upp- visar endast en lätt ökning av blodsocker har en betydligt lind- rigare sjukdomsbild än MODY1 och MODY3 (15,30).

I MODY3 är glukosuri och graviditetsdiabetes vanliga (27, 31).Många MODY3 patienter är extremt känsliga för sulfonylu- rea behandling och reagerar med hypoglykemi (32).

MODY4 upptäcktes genom att man fann ett barn,som helt saknade pankreas;det visade sig att barnet var homozygot för en mutation i IPF1 genen.Släktingar till patienten,som var heterozy- gota för mutationen,visade sig ha kost-eller tabletbehandlad Typ 2 diabetes.De här heterozygota IPF1 mutationbärarna hade också högre debutålder (>30 år)än vad som ses vid ex.de andra MODY formerna (9).

Patienter med MODY5 har mutationer i HNF-1-genen,dvs heterodimeren till HNF-1(;de här mutationerna har associerats med både njursjukdom och tidigt debuterande diabetes (10,33).

Konklusion
    Även om MODY är en relativt sällsynt form av diabetes,har vi kunnat visa att MODY inte är ovanlig hos patienter med tidigt debuterande diabetes,i synnerhet om patienterna har en släkthistoria för diabetes.

Sjukdomen förekommer hos ca 15%av sådana patienter med sjukdomsdebut under 40 år, många av dem har fått diagnosen Typ 1 diabetes.Risken för en bärare av en MODY mutation att utveckla diabetes är ca 30 gånger ökad,därför är det viktigt att testa sådana riskpersoner med en sockerbelastning.

    Forskningen kring MODY har gett oss ny viktig kunskap om diabetessjukdomens utveckling under de senaste åren.I förläng- ningen hoppas vi naturligitvis att den här kunskapen skall leda till bättre,etiologiskt riktad behandling inte enbart för MODY men kanske också för andra former av Typ 2 diabetes.

Markku Lehto och Leif Groop

Referenser
1.Newman B,Selby J,King M,Sle- menda C,Fabsitz R,and Friedman G (1987)Concordance for type 2 diabetes in male twins.Diabetologia 30:763-768.

2.Alberti KGMM,and Zimmet PZ for the WHO consultation (1998) Definition,diagnosis and classifica- tion of diabetes mellitus and its complications.Part 1:Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consul- tation.Diabetic Med 15:539-553

3.Fajans SS,Bell GI,Bowden DW,Halter JB,and Polonsky KS (1994)Maturity-onset diabetes of the young.Life Sci 55:413-422.

4.Maassen J,and Kadowaki T (1996)Maternally inherited diabe- tes and deafness:a new diabetes sub- type.Diabetologia 39:375-382.

5.Tuomi T,Groop L,Zimmet PZ,Merrill MJ,Rowley J,Knowles W,and Mackay IR (1993)Anti- bodies to glutamic acid decarboxy- lase reveal latent autoimmune dia- betes mellitus in adults with a non- insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 42.359-362.

6.Yamagata K,Furuta H,Oda N et al.(1996)Mutations in the hepatocyte factor-4_gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1).Nature (Lond.) 384:458-460.

7.Velho G,Blanché H,Vaxillaire M et al.(1997)Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY-2 families.Diabetologia 40:217-224.

8.Yamagata K,N.Oda N,Kaisaki PJ et al.(1996)Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1_gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY3).Nature (Lond.) 384:455-458.

9.Stoffers DA,Ferrer J,W.L. Clarke WL,and Habener JF (1997) Early onset type-II diabetes mellitus (MODY4)linked to IPF1.Nature Genetics 17:138-139.

10.Horikawa Y,Iwasaki N,Hara M,et al.(1997)Mutation in the hepatocyte nuclear factor -1_gene (TCF2)associated with MODY. Nature Genetics 17:384-385.

11.Vionnet N,Stoffel M,Takeda J,et al.(1992)Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early- onset non-insulin-dependent diabe- tes mellitus.Nature 356:721-722

12.Glaser B,Kesavan P,Heyman M,et al.(1998)Familial hyperin- sulinism caused by an activating glu- cokinase mutation.N Engl J Med 338:226-230

13.Miquerol L,Lopez S,Cartier N, Tulliez M,Raymondjean M,and Kahn A (1994)Expression of the L-type pyruvate kinase gene and the hepatocyte nuclear factor 4 trans- cription factor in exocrine and endo- crine pancreas.J Biol Chem 269: 8944-8951

14.Ohlsson H,Karlsson K,and Edlund T (1993)IPF1,a homeo- domain-containing transactivator of the insulin gene.EMBO J 12: 4251-4259

15.Lehto M,Wipemo C,Ivarsson SA,et al.(1999)High frequency of mutations in MODY and mitochondrial genes in Scandina- vian patients with familial early- onset diabetes.Diabetologia 42: 1131-1137.

16.Weng,J.P.,M.Lehto,C.Fors- blom,X.Huang,H.Li,and L.C. Groop.The hepatocyte nuclear factor -1__(MODY5)gene mutations in Scandinavian families with early- onset diabetes and/or kidney disease. (Diabetologia -in press).

17.Macfarlane WM,Frayling TM, Ellard S,et al.(1999)Missense mutations in the promoter factor-1 gene predispose to type 2 diabetes.J Clin Invest 104:33-39.

18.Hani EH,Stoffers DA,Chévre J-C,et al.(1999)Defective muta- tions in the insulin promoter factor-1 (IPF-1)gene in late-onset type 2 diabetes.J Clin Invest 104: 41-48.

19.Lehto M (1999)Search for MODY and Type 2 diabetes genes. Lund University (Personal commu- nication).

20.Beards F,Frayling T,Bulman M,et al.(1998)Mutations in hepa- tocyte nuclear factor 1_are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the UK.Diabe- tes 47:1152-1154.

21.Chévre J-C,Hani EH,Boutin P,et al.(1998)Mutation screening in 18 Caucasian families suggest the existence of other MODY genes. Diabetologia 41:1017-1023.

22.Chévre J-C,Hani EH,Stoffers DA,Habener JF,and Froguel P (1998)Insulin promoter factor 1 gene is not a major cause of matu- rity-onset diabetes of the young in French Caucasians.Diabetes 47: 843-844.

23.Lindner T,Gragnoli C,Furuta H,et al.(1997)Hepatic function in a family with a nonsense muta- tion (R154X)in the hepatocyte nuclear factor-4_/MODY1 gene.J Clin Invest 100:1400-1405.

24.Malecki MT,Jhala US,Anto- nellis A,et al.(1999)Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mel- litus.Nature Genetics 23:323-328.

25.Yamada S,Nishigori H,Onda H,et al.(1997)Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor (HNF)-1_gene in japanese subjects with IDDM.Diabetes 46: 1643-1647

26.Möller AM,Dalgaard LT, Pociot F,Nerup J,Hansen T,and Pedersen O (1998)Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1_gene in Caucasian families originally classified as having Type I diabetes.Diabetologia 41:1528-1531

27.Lehto M,Tuomi T,Mahtani MM,et al.(1997)Characterization of the MODY3 phenotype:Early- onset diabetes caused by an insulin secretion defect.J Clin Invest 99: 582-591.

28.Lehto M,Bitzén P-O,Isomaa B,et al.(1999)Mutation in the HNF-4_gene affects insulin secretion and triglyceride metabolism. Diabetes 48:423-425.

29.Isomaa B,Henricsson M,Lehto M,et al.(1998)Chronic diabetes complications in patients with MODY3 diabetes.Diabetologia 41: 467-473.

30.Hattersley AT (1998)Heterogeneity in type 2 diabetes:Lessons from maturity-onset diabetes of the young.Diabetes Review International 7:10-14.

31.Menzel R,Kaisaki PJ,Rjasanowski I,Heinke P,Kerner W, and Menzel S (1998)A low renal treshold for glucose in diabetic patients with a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1_ (HNF-1_)gene.Diabetic Med 15: 816-820.

32.Sovik O,Njolstad P,Folling I, Sagen J,Cockburn BN,and Bell GI (1998)Hyperexciptability to sulpho- nylurea in MODY3.Diabetologia 41:607-608.

33.Nishigori H,Yamada S, Kohama T,et al.(1998)Frameshift mutation,A263fsinsGG,in the hepatocyte nuclear factor-1_gene associated with diabetes and renal dysfunction.Diabetes 47: 1354-1355.

[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen ] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]