Metabola syndromet
-en ny diagnos med nya behandlingsmöjligheter
Att identifiera det metabola syndromet.
Livsstilsintervention
Farmakologisk intervention mot insulinresistens
Rapport i sin helhet sidorna 32-45 från Minisymposium 29/11-99 under Riksstämman ”Metabola syndromet -en ny diagnos med nya behandlingsmöjligheter ”,ett symposium anordnat av Svensk Förening för Diabetologi,med stöd från Lilly, MEDA och SKB.
Inledning
Av Christian Berne.
En högt kvalificerad grupp av föreläsare kommer att introducera oss i det här ämnet.Jag hoppas att vi på slutet kommer att kunna få en diskussion som även handlar om en del av de terapeutiska aspekterna på det metabola syndromet eller insulinresistenssyndromet. Det har kommit mycket tydligt i fokus på senare år,inte minst p g a att vi fått ett förslag till definition från WHO, men även att det om hörnet väntar nya intressanta terapeutiska möjligheter för behandling av insulinresistens.Insulinresistens kom mycket starkt i fokus för ett tiotal år sedan.
Vi i Uppsala var i viss mån kanske skyldiga till det genom att vi påvisade metabola effekter av antihypertensiva läkemedel. Detta ledde naturligtvis till ett stort intresse inte minst från industrins sida. Då hade vi inga effektiva läkemedel mot insulinresistens,men idag har vi kommit i en helt annan situation.Vi har dessutom nu ett förslag till definition av insulinresistenssyndromet eller det metabola syndromet.
Definition av det metabola syndromet
Av LEIF GROOP,professor i Malmö,som medverkat i den grupp inom WHO som har före- slagit den nya definitionen av det metabola syndromet.
Det metabola syndromet är en gammal vän i ny skepnad.Det är många som har gjort anspråk på att vara först med upptäckten, men jag tror det är en gammal svensk studie som ändå visar att det finns ett samband mellan i det här fallet diabetes och hypertori, men också med uratkoncentration eller gikt. Reaven tycker jag ändå står för en stor innovation med sin distinktion,kallat syndrom X,eller senare insulinresistenssyndromet,och senare som WHO:s arbetsgrupp föreslog som metabola syndromet.
Jag ska ta med er på en kort odyssé genom typ 2 diabetes och kopplingen till metabola syndromet. När glukos går in i celler så oxiderar en del omedelbart och resten lagras som glykogen för framtida bruk. De här fyra grupperna till vänster på diabilden är alla typ 2 diabetiker. Gruppen till höger är den friska kontrollgruppen.Som ni ser på denna bild är det två grupper som är intressanta.
Den längst till vänster för att den skiljer sig allra mest.Och det är den som representerar den mest insulinresistenta gruppen. Gruppen till vänster har både mikro- albuminuri och hypertoni,medan gruppen längst till höger har varkendera.De mest insulinresistenta personerna är de med typ 2,just de med både hypertoni och mikroalbuminuri. Mellan dem finns det en grupp av typ 2 diabetiker som egentligen inte uppvisar några ytterligare symtom.Jag ska inte gå in på det,men vad bilden egent- ligen visar är att det bara är en del av typ 2 diabetes som har de karaktäristiska dragen av det meta- bola syndromet.
WHO-gruppens förslag
Vi kommer nu till WHO- arbetsgruppens förslag till definition.Ett incitament att ge förslag är:Vi har inga bra epidemiologiska data,framför allt för att vi inte haft någon gemensam definition.Man kan säga vi haft lika många defi- nitioner som antalet artiklar som finns om det metabola syndromet, eller insulinresistenta syndromet. Vi föredrog att kalla det det metabola syndromet,även om många tycker det borde heta insulinresistenssyndromet.
Orsaken var helt enkelt att det existerar en rätt stor oenighet om insulinresistens är den gemensamma nämnaren för alla de här tillstånden.Men om vi tittar igenom det här,om man har nedsatt glukostolerans eller diabetes så ska man ha två av dessa andra kriterierna; bukfetma, dysli- pidemi,hypertoni mikroalbuminuri eller insulinresistens. Definitionerna har kritiserats rätt mycket,dels för att de olika undergrupperna så sällan mäts,sedan är det många som påstår att de inte har något att göra med insulinresistens,men ingen betvivlar att syndromet har väldigt mycket att göra med hjärt-och kärlsjukdom. Om två av dessa finns med, bukfetma,dyslipidemi,hypertoni och mikroalbuminuri finns med,ja,då är det en röd lampa som tänds, dvs det är en hög riskprocent för hjärt-och kärlsjukdom hos den enskilda patienten vi möter. Insulinresistens finns egentligen inte om patienten har manifest diabetes,utan det är antingen dyslipidemi och bukfetma,eller hypertoni,eller mikroalbuminuri.
Orsaken är helt enkelt:
Det finns nästan ingen som kan mäta insulinresistens hos en typ 2 diabetiker,därför är det väldigt svårt att egentligen ha med det som kriterium. Om man har IGT,impaired glucose tolerance,dvs glukosintolerans,dvs ingen normal glukostolerans,ja då förutsätts att man har insulinbrist motsvarande den lägsta kvartilen av en kontrollpopulation.Definitionerna för metabola syndromet finns också närmare beskrivet i WHO-artikeln i Diagnostic Medicine 1998;15:539-553.
http:/ /www.diabetolognytt.nu/ aterkommande/ diabetic_medicine.html Antingen har man glukosintolerans plus två kriterier,eller om man inte har glukosintolerans så har man insu- linresistens plus två kriterier.
Botnia-studien och effekter av metabola syndromet
Om jag använder den här definitionen på vad vi kallar Bottnia-studien,en studie som startade i Österbotten i Finland på typ 2 diabetes.Och här ser ni själva effekterna hos typ 2 diabetiker.63 procent av typ 2 diabetikerna hade ett metabolt syndrom.Men det som kanske är viktigast är att även 37 procent av de med IGT hade ett metabolt syndrom.Och det här var egentligen orsaken varför vi föreslog just den speciella definitionen för det metabola syndromet.Tanken var att genom att ge en definition,gjordes det möjligt att generera epidemiologiska data, och då kan det förhoppningsvis lättare leda till att det kan bli en diagnos och en indikation för en terapi.
Om man sedan applicerar den här definitionen på relationen till hjärt-kärlsjukdom och tittar på typ 2 diabetiker med metabola syndromet,och jämför med sådana som inte har det;Vi vet ju att typ 2 diabetiker har ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Men vi ser att inom patienterna med typ 2 diabetes,så är det en flerfaldigt ökad risk för koronarsjukdom,hjärtinfarkt och stroke om man har syndromet jämfört med om man inte har det.
Vad är då det metabola syndromet?
Några ord om etiologin, alltså genesen.Mycket talar för att det metabola syndromet egentligen är en ansamling av en gene- tisk variation som har hjälpt våra förfäder att klara långa perioder av näringsbrist och fasta.Det är bättre att lagra energi,att förbränna så lite fett som möjligt i den här situationen.Skulle vi söka den genetiska variationen som bidrar till metabola syndro- met så tror jag vi får söka just bland de gener som bidrar till förbränning eller nedbrytning av celler.Detta är en liten lista som inte på något sätt gör anspråk på att vara komplett.Men det viktiga budskapet är att detta är vad vi kallar för en polygen sjukdom eller tillstånd.
Många av oss är bärare av de här variationerna i de här generna.Men vi kanske inte har tillräckligt många av dem,eller så har vi inte satt in dem i tillräckligt ogynnsam omgivning.Det räcker alltså inte enbart att vara bärare av genetisk variation,det krävs ytterligare att vi har tillräckligt mycket av omgivningsfaktorer.
Kandidatgener
Några exempel:Det ena är den beta-3-receptorgenen.Det är en mycket attraktiv kandidat för en sådan här transgen eller energiskadande gen.För några år sedan visades på en variant.Det var första gången vi använde oss av syskon som skiljde sig beträffande den här genotypen dvs det ena syskonet hade och det andra hade inte.Man kunde visa att syskonet som var bärare av den här varianten alltid hade det metabola syndromet.Det har senare bekräftats med samma metodologi och där visades också att de här människorna verkligen sparar energi,de har en minskad energiförbrukning, och tillika förenat med en minskad känslighet för katekolaminstimulering.Är det här kanske framtiden,att denna grupp ska behandlas med beta-3-agonist som ökar förbränningen.Det här tillhör det vi kallar farmakogenetik.Beta-3- receptorn var egentligen i början på kedjan.Med det finns en klar association mellan typ 2 diabetes, speciellt den typ med bukfett,med den varianten i den genen.Men ändå mer övertygande var det att om vi tar de föräldrar som är heterozygota på den här varianten, klassisk bukfetma,så visar sig ofta också denna variant finnas hos barnen -detta tyder det på att det verkligen är en gen som bidrar till uppkomsten av bukfetma.
Sedan finns det exempel på bristande glukosfrisättning och glykogenbild- ning i muskeln.Vi vet att gluko- gen-syntasen är ett nyckelenzym i den här processen.Det är ganska logiskt tänkt kanske,att ett fel i den gen som kodar för det här enzymet kan ha betydelse.För några år sedan visade vi att det finns en variant i den genen som var associerad med minskad insu linstimulerad glukosupptag och då framför allt minskad glykogensyntes.I en studie använde man sig av diskodanta syskon.De hade mer bukfetma,högre blodtryck. Men det räckte inte med det, de hade dessutom mer hjärtinfarkt och mer stroke.Genetiker ställer sig ibland väldigt skeptiska till sådana här associationsstudier i populationen,dvs studier där man har man kontrollerat för den andra genetiska variationen.Så inte nog med att de är riskmarkörer för bukfetma utan också för endpoints.Jag tror vi håller på att gå in i en tid där vi mäter inte bara riskmarkörer som kolesterol utan också genetiska markörer,och kan följa dem.Störning i nedbrytning av fett
Det kan också vara en störning i nedbrytningen av fett.Det rör kromosom 18.Det finns ingen koppling mellan typ 2 diabetes och den kromosomregionen.Men när vi sedan certifierar för BMI dvs plockar ut de typ 2 diabetiker som är fetast och kommer upp i de 20 procenten högsta BMI,har vi en ordentlig anhopning just här -och det tyder på att det i den här kromosomregionen finns en gen som kanske ökar risken för typ 2 diabetes förenat med bukfetma.Här finns många intressanta gener.
Jag ska sammanfatta.
Vi har lärt oss att heterogeniteten typ 2 diabetes överträffar alla våra förväntningar. Jag ska inte gå in på de monogena formerna,men när det gäller det metabola syndromet,typ 2 diabetes är det egentligen fråga om en relativt liten variation i ett stort antal gener som bidrar till den här genotypen.Men de i sig själva räcker inte själva,utan vi måste också ta omgivningsfaktorer.
Fråga: Du sa att det är en polygen sjukdom och du förväntar dig ingen enskild gen,tror du att man någonsin kommer att kunna utnyttja den här kunskapen terapeutiskt?
Leif: Jag tror det,men det är enbart fråga om tro.Det är inte så lätt att identifiera nya mekanismer,där vi kan påvisa störningar i ämnesomsättningen, men det är alltid nya mål för ny behandling.Sedan när det gäller att generera tillräckligt mycket av den här variationen är det fullt möjligt att vi kan utnyttja det genom att se vilka patienter svarar på en viss typ av behandling.Och här skulle jag bli förvånad om inte det vi kallar farmakogenotiken kommer att ge utslag.
Att identifiera det metabola syndromet.
Av Dag Thelle.
Som kardiologisk epidemiolog är jag glad att se kardiologer, diabetologer med flera specialister samlats tillsammans här ikväll. Patienterna har ju länge vetat att de är en person med alla problemen inom sig,medan vi läkare är mer uppsplittrade.Stanley var den som myntade riskfaktorbegreppet på den tiden,någon gång på 60-talet.Han var mycket tydlig att säga att de olika riskfaktorerna skulle vara oberoende av varandra.
Screening
Ska man screena,hur ska man screena,och varför,med fokus på det metabola syndromet? Vi definierar screening så här: Systematisk undersökning av frekventa populationen med tanke på att identifiera individer med hög risk för sjukdom.Individer som är till synes friska,för att reducera risken för senare sjukdom.Det lägger ett enormt ansvar på oss. Det är vi som är säljarna,det är vi som går ut och säger att detta är viktigt.Det är inte de som kommer till oss.Om man startar ett screeningsprogram och man anstränger sig och så händer det en massa på vägen och till slut så står det här:Years of life gainsless suffering.Och det är detta vi ska uppnå.Hur vet vi att vi kommer dit?Då kommer de kriterier som jag vill använda och som står i förhållande till vår kunskap till metabola syndromet.Och så får vi se hur det går.
WHO och screening
Problemet ska vara stort,viktigt,det ska vara en accepterad behandling,det ska finnas möjlig- het till diagnos och behandling.Är detta uppfyllt.Jag ska ta er med på en resa och genom några av dessa saker och visa i vilken grad det är ett stort problem.
Färska Göteborgsdata på metabola syndromet
Är det riktigt,att de som har ett metabolt syndrom löper en relativ risk på fem gånger att få hjärtinfarkt? Då kan vi belägga den epidemiologiska fraktionen, dvs hur mycket av sjukdomsva- riationen som det metaboliska är ansvarigt för.I Göteborg exempelvis ser vi att 1985 ca 60 procent av hjärtinfarktvariationen eller förekomsten hos män i Göteborg kunde tillskrivas,eller man kunde lägga ansvaret på,det metabola syndromet.1995 hade det gått upp med 32 procent.För kvinnors del var utveckling inte fullt så stark.
Detta är baserat på olika data som prof Lars Wilhelmsson, Göteborg,givit mig och som visar hur prevalensen inom loppet av en mycket kort tidsperiod 1985-1995,har ökat snabbt med 10 procent och upp till 11-12 procent för män och ca 2-5 procent för kvinnor.Detta har skett hos en så kallad medelålders befolkning.
Ni vet det är egen ålder plus tio år ...Men titta på den branta stegringen,här är de diagnostiska kriterierna 1985-1995.Och det händer något dramatiskt i den populationen.Detta ser vi på många ställen i världen.Vad är det som sker,och ska man screena på det?Det är uppenbart viktigt. Om vi går tillbaka till teorin om metabola syndromet så har Leif beskrivit det utmärkt med hjälp av sina landsmän. Jag ska inte gå in särskilt på genotypen,men det finns en annan variant som också varit med och förklarat varför har en del metaboliska responser i förhållande till hur man har det i sitt fosterliv.
Riskfaktorer
Jag ska peka på en ganska nyligen publicerad studie,barnkardiovaskulär epidemiologi.Artikeln blev publicerad i oktober 1999 i American Journal of Medicine. Man ser på prevalensen av metabola syndromet hos olika åldersgrupper.Och där ser man att de yngsta barnen i en amerikansk population,ligger högre än de äldre,något som antyder på att det är en stark ökning i de yngre åldersgrupperna. Riskfaktorer.De samlar sig i kluster hos diabetiker, det är det många som har beskrivit.Detta är en faktoranalys. Det visar att bland alla faktorer är insulinresistensen den gemensamma nämnaren.Och då har man ett stort problem när det gäller screening: Vad ska vi screena för?
Data som pekar på samband mellan exempelvis triglycerider, glukos,kolesterol,HDL,ökande blodtryck.Jag vill ta kort en stor poolad studie,samlat data från olika studier,bland annat 45 000 kvinnor.De allra flesta i denna population är typ 2 diabetiker.De har en relativ risk för att få en hjärtinfarkt eller dö i hjärtinfarkt som är betydligt högre än de som har haft tur nog att överleva sin första infarkt.Detta visar hur allvarlig denna sjukdomsgrupp är.I vilken mån det metabola syndromet bara är en prelatent fas innan vi kommer hit,det är en annan sak och det måste vi visa innan vi kan använda det som argument.Har vi fått svar på frågorna jag ställde? Testerna är acceptabla men vilken av variablerna spelar den viktigaste rollen.Alla utgör en metabolisk enhet.Det är där vi måste starta en eventuell screening,det är där vi ska göra någonting.
Kostnadseffektiv styrning
Ett tredje kriterium som WHO har är att det ska vara kost- nadseffektiv styrning,det ska vara en kontinuerlig process,det ska existera program som kan evalueras,det ska vara passande tester som är valida och har en prediktivt värde och det ska vara ett program som ska vara etiskt acceptabelt. Jag ska peka på en historisk bild. Den gång vi tog kolesterolproblemet på allvar så var det också mycket motstånd,mycket diskussioner,mycket tvekan.Idag utanför San Francisco i Sosavito,en liten förstad,har man infört en ”kolesterolfri zon ”,något som betyder att i alla fall populationen som bor där accepterar att man har och får ha höga blodfetter och övervikt.I en kinesisk studie,som är ganska stor,visas på en betydlig effekt av hög fysisk aktivitet.
-Är dagens befolkning villiga att avstå från att åka hiss från första till tredje våningen och ta rulltrappor i alla varuhus.Är det helt omöjligt? Samtidigt har vi en paradox, total kolesterol faller.
Befolkningen måste på ena eller andra sättet ha ändrat sig,eller någonting har hänt.Den inte bara faller, också dödligheten i hjärtinfarkt och sjukdom har fallit.Detta sker samtidigt som vi har en ökning av det metabola syndromet,att människor rör sig mindre,att vikten ökar.Så vi står i en märklig paradoxal epidemiologisk situation. Jag har då tillåtit mig att konkludera att det är inte en underliggande epidemiologisk faktor som är ansvarigt för det metabola syn- dromet,utan ett stort antal faktorer som Leif påpekade och fysiologiska mekanismer som antagligen är involverade.Och prevalensen av detta kommer att öka betydligt eftersom vi hela tiden rör oss mindre och har en ökande kroppsvikt.
Dokumenterad effekt av screening?
En annan konklusion;idag har vi inte någon grund för att starta med screening för ett visst syndrom förrän vi hittar någon dokumenterad effekt av den screeningen.Samtidigt är detta grupper av individer vi upptäcker som har så förhöjd risk för sjukdom att de borde behandlas liknande diabetiker.Det betyder att vi hamnar i ett logiskt dilemma.Vad vi bör göra framöver,och som vi lång tid talat om,5-10 eller 15 år innan vi börjar får svar på detta,det är att försöka bestämma det relativa bidraget från genetiska och mil- jömässiga faktorer vad det gäller variationerna i insulin.Vi bör ha standardiserade insulinresistenta mätningar på ett eller annat sätt i stora longitudinella undersökningar.Och vi bör göra experimenten på ett helt annat sätt.
Christian Berne: Tack för de i viss mån provokativa tankarna. Om någon i publiken vill protes- tera eller hålla med ger vi utrymme för det.Under tiden tycker jag att det du talat om är i huvudsak det metabola syndromet innan diabetes utvecklas. Däremot sa Leif tidigare att i denna grupp så inkluderades också diabetespopulationen. Och tittar man på diabetiker med det metabola syndromet så handlar det ju mycket om en klassisk addition av oberoende lipidfaktorer som vi ju är ganska vana vid att behandla.Så här är ju problemet verkligen fokuserat.
Några synpunkter?
Fråga: Jag satt och funderade på den här paradoxen,du visade ju tidigare att ökningen av det metabola syndromet hade skett till största delen under tio år.Tittar vi på samma åldersgrupper rent faktiskt när vi tittar på minskningen i kolesterolnivåer och hjärt-kärlsjukdom? Är det inte så att detta inte har slagit igenom än?
Dag: Det är en slutsats man kan dra.Det som talar mot det är amerikanarna som ju alltid går före oss.Och som har haft denna utvecklingen,de ligger väl ca tio år före när det gäller utveckling av prevalensen av det gare att i denna grupp så inklude- rades också diabetespopulationen. Och tittar man på diabetiker med det metabola syndromet så handlar det ju mycket om en klassisk addition av oberoende lipidfaktorer som vi ju är ganska vana vid att behandla.Så här är ju problemet verkligen fokuserat.
Några synpunkter?
Fråga:Jag satt och funderade på den här paradoxen,du visade ju tidigare att ökningen av det metabola syndromet hade skett till största delen under tio år.Tittar vi på samma åldersgrupper rent fak- tiskt när vi tittar på minskningen i kolesterolnivåer och hjärt-kärlsjukdom?Är det inte så att detta inte har slagit igenom än?
Dag: Det är en slutsats man kan dra.Det som talar mot det är amerikanarna som ju alltid går före oss.Och som har haft denna utvecklingen,de ligger väl ca tio år före när det gäller utveckling av prevalensen av det metabola syndromet.Vi kommer lite efter.Och de har inte sett någon stegring i populationen när det gäller det.Men det som vi kanske kan antyda är att det är lite demagogiskt att visa mortalitetsfallet.Hade vi visat incidensensdata av hjärt-kärlsjukdom,jag tog t ex med instabil angina,eller andra manifestationer av kranskärlssjukdom, så kan det hända att kurvorna inte ser så vackra ut.Och det som man kan ha som en hypotes åtminstone är att ändringar i riskfaktorer i populationen också ändrar expressionen av sjukdom. Och att det alltså är det vi står inför,att sjukdomen inte är fullt så dödlig som den var,dessutom har behandlingarna blivit bättre. Så lite demagogisk har jag kanske varit.
Leif: Ett problem som finns med här är att i den här definitionen spelar bukfetman väldigt stor roll.Och när vi tittar på höft- midjemåttvärdena i populationen här så ser det ut som generellt mycket större andel,särskilt bland männen,som är verkligt bukfeta. I praktiken betyder det att i prin- cip nästan varje typ 2 diabetiker blir bukfet.Idag använder vi de här gränserna egentligen bygger på data från medelhavsländerna.Här har jag en känsla att det borde revalueras.Jag har en känsla av att det satts för lågt.
Dag: Det är en viktig poäng. I de olika populationerna uppträder detta med olika effekt.Vi ser det väldigt tydligt på de immigranter som kommer från exempelvis Pakistan och Indien till Norge,det är en stor population i Oslo.Vi ser där en snabb stegring av incidenten av typ 2 diabetes också bland de vuxna.Beror det på en annan genetisk konstellation,det är väl det mest troliga,den får sin expression då de konfronteras med norsk miljö.
Christian Berne: Uppenbarligen är det just de genetiska skillnaderna som du pekar på,för att få en fyrfaldig ökning av det metabola syndromet på tio år borde ju rimligen leda till en explosionsartad diabetesincidensökning,men den ser vi ju inte i Sverige,men vi ser den på andra ställen.Vi ser den i Malmö för att vi har mycket invandrare där.
Ulf Smith:Jag instämmer med Leif att vad gäller definitionen av metabola syndromet eller insulinresistenssyndromet i form av midja/stuss-ratio tror jag inte man hamnade riktigt rätt.Då kan man få en del konsekvenser av det. Jag tror att man har satt gränsen alldeles för lågt och därför får man felaktiga resultat. Har man diabetes eller rubbad glukos homeostas så ser man en tydlig relation till hjärt-kärlsjukdom.Sedan har mycket kritik framförts mot några av definitionsgrunderna som Leif också påpekade.Och jag tänkte passa på när jag har dig här Leif, har arbetsgruppen tänkt att göra någon revidering?
Leif Groop: Det är ju självklart att det är en väldigt viktig riskfaktor,har man den är det en tydlig koppling till kardiovas- kulär sjukdom.Men det finns ett annat problem med midja/ stuss-ratio.Jag är kritisk även om jag själv var med från början i att introducera det här.Det finns ju en helt klar koppling mellan BMI och midja/stuss-ratio. Så varje människa som blir tjockare får en förändring i sin midja/ stuss-ratio.Då lyfter man lite fram två saker på samma gång. Dels en sann genetisk komponent som sannolikt är kopplad till risk för kardiovaskulär sjukdom,och så lägger man då ovanpå detta BMI- associationen.Och det gör att det inte blir en helt optimal variabel för att få fram det man vill.
Peter Nilsson: Malmöstudien visar att det finns en annan alternativ definition.Det finns något som heter EGIRs dvs European Group on Insulin Resistance,som Leif också har vissa kontakter med.Och EG-gruppen har kommit fram med alternativ definition.Jag går inte in på detaljerna men noterar att mikroalbuminuri som finns med i WHO- kriterierna för metabola syndromet,finns inte med här,däremot de andra kriterierna,med lite andra gränser.
På bilden ser vi vårt Malmö-material på ett antal tusen individer.Man har fasta insulin, alla de andra variablerna,vi får dock inte tillgång till mikroalbuminuri,vilket gör att siffrorna haltar något i WHO-kolumnen.
Men vad jag vill fästa er uppmärksamhet på är att om man jämför ickediabetiker med WHO-definition,WHO-collaboration rättare sagt,med den här EGIR-definitionen som är publicerad ,så hamnar man ganska nära,siffrorna liknar varandra.Det kan naturligtvis se olika ut i olika populationer. Avslutningsvis vill jag säga att det finns olika synsätt,det finns inte bara ett förslag till definition,och EGIR jobbar just nu för prospektiva studier där man ser vad olika definitioner kan prediktera vad gäller kardiovaskulära händelser. Så debatten fortsätter men jag vill att ni ska komma ihåg att det finns flera alternativa försök till definition.
Christian Berne: Det är viktigt, gränserna är aldrig absoluta, det är en grupp som har bestämt sig att gränsen ska ligga här,men man hade lika gärna kunnat lägga den någon annanstans. Det är klart att de är genomtänkta,men det är ändå så när det gäller alla sådana här gränser.
Björn Fagerberg: Jag har också använt mig av ett material som vi har hemma i Göteborg för att visa på WHO-kriterierna.Det här utgår inte från diabetiker utan från hypertoniker,alla har behandlad hypertoni.Och här ser vi att om man använder sig av de här kriterierna,och beroende på om man använder sig av clamp eller andra kriterier,så får man olika utfall.Jag kan också lägga till att om man använder sig av den här definitionen som baseras på fasteglukos och sedan tittar på dem i en större grupp på 508 patienter, de som uppfyller kriterierna kontra de som inte gör det,så har du en klart ökad mortalitet.Och i den gruppen finns diabetikerna, 35 procent.Så det här signalerar problemet med definitioner.
Christian Berne:Vi har visat på problemets definitionsmässiga komplexitet och diskuterat screen- ing.Nu ska vi komma över på mer terapeutiska åtgärder. Bernt Lindahl kommer att diskutera den nog så viktiga livsstilsinterventionen som är det enda som vi har rätt att göra idag när det gäller det metabola syndromet.
upp
Livsstilsintervention
Av Bernt Lindahl .
Jag är verksamhetschef och överläkare på den beteendeme- dicinska kliniken vid Norrlands universitetssjukhus.Den har nu funnits sedan 1994.Jag ska tala över livsstilsintervention vid meta- bolt syndrom eller metabolt syn- dromliknande tillstånd.Och titta på studier som är gjorda,se på effekter,men också försöka komma in på möjligheter till att effektivisera livsstilsinterventions- behandlingar.
Man tänker ju på flera olika delar i en livsstilsintervention vid metabolt syndrom.Vi har varit inne på viktkontroll,dvs att förhindra viktuppgång,och om man har övervikt eller fetma, få ned vikten.En annan komponent är fysisk träning.I studier i Göteborg har visats att rökning kan försämra insulinkänsligheten.Och ett område som jag känner varmt för är stresshantering,det finns ju dubbla effekter där.Dels vet vi att det är möjligt att stress både kan inducera och förvärra meta-bolt syndrom.Dessutom är det så att om man inte kan hantera sin egen livssituation så är det väldigt svårt att långsiktigt förändra i kost- och motionsvanor.
Man har också diskuterat om man med mer specifika kostför- ändringar kan påverka insulin- känsligheten.Djurstudier har visat att fleromättade fettsyror kan förbättra insulinkänsligheten.Då det gäller kolhydrater talar man om glykemiskt index och menar då att de kolhydrater som har ett lågt glykemiskt index,dvs bryts ned och tas upp långsamt,skulle vara gynnsamma.
Monica-studien
Vi har en Monica-studie i norra Sverige och har där samma tendenser som tidigare diskuterats här ikväll med en pågående viktökning i befolkningen.Vi gjorde mätningar 1986,1990 och 1994 och man ser tydligt att för både män och kvinnor så går kolesterol ned men vikten går upp.Min tolk- ning av detta är att vi varit mer framgångsrika i vårt budskap till befolkningen när det gäller enkla typer av kostförändringar.Människor har ändrat från standardmjölk till mellanmjölk.Det vet vi av undersökningar vi har gjort. Man har också gått från smör till lättmargarin.Beteenden som ger effekter på kolesterolnivåerna. Men jag tror det är mycket svårare att kunna hantera energibalansen som ju kanske beror på 50-100 små beslut man fattar varje dag.
Beroende på hur lång uppföljningstid en studie har,kan man redovisa lite olika typer av resultat.Det kan vara riskfaktorer eller utebliven sjukdom eller död. En viktig bit vid livsstilsinterventionen är att man verkligen förvissar sig om att de som tillhör behandlingsgruppen också förändrar i sitt beteende så man inte kastar ut barnet med badvattnet.Det skulle då i en farmakologisk studie motsvara att man verkligen undersöker att deltagarna har tagit medicinen.
Här tittar vi ofta på viktnedgång och konditionsökning som tyder på att man tagit sig an behandlingsprogrammet.Sedan kan man titta på om det skett någon för- ändring i insulinresistensen.I epidemiologiska sammanhang har man ju oftast tittat på fasteinsulin. Har man förbättrat sin situation i andra riskfaktorer?Får man lite längre uppföljningstid kan man ju komma in på frågor om man har kunnat förhindra övergång i diabetes.Och förstås om man med sina behandlingsåtgärder kunnat förhindra sjuklighet och dödlighet.
Färska studier
I min första tabell har jag valt ut tre studier som är publicerade ganska nyligen och där man använt en randomiserad design på livsstilsinterventionen.Man har också en uppföljningstid av 12 månader.De tre studierna är ODES-studien (Oslo Diet and Exercise Study),vår egen studie i Västerbotten och den diabetespreventiva studien i Finland som nu har publicerat 12-månaders resultat för de 212 första deltagarna. Vad man ser är att det är både män och kvinnor som varit med i studierna.ODES-studien utgick från inaktiva män och kvinnor med en viss hjärt-kärlrisk.De andra två studierna är på överviktiga personer med nedsatt glukostolerans.
I de här studiernas behandlingsgrupper (kost-och motion) ser man att det efter ett år är viktnedgångar i storleksordningen fem till åtta procent av initialvikten.I ODES-studien och i vår egen studie i Västerbotten kunde vi också se att man fick en konditionsförbättring på 10-20 procent och att fasteinsulinvärdena sjunker med ungefär 10-20 procent, tydande på att man har påverkat insulinkänsligheten. Detta stämmer ju väl med de moderna fetmabehandlingsprogrammen där man skjuter in sig på att betona värdet av måttlig viktnedgång,dvs 5-10 procent av kroppsvikten,och där man menar att detta kan ge ganska stora metabola förändringar.Det viktiga budskapet blir då att behålla den viktnedgång man har uppnått och inte att till varje pris sträva efter att gå ned till något slags idealvikt.
Malmö-och Da Quing-studien
Nu följer presentation av två studier som har en uppföljningstid av sex år.Det är Malmöstudien med Karl-Fredrik Eriksson som huvudansvarig,och det är den kinesiska Da Qing-studien.I Malmö-studien har man följt män med nedsatt glukostolerans.Det är en kontrollerad men inte en randomiserad studie.Den grupp som genomgick kost-och motionsbehandling hade efter sex år fortfarande en kvarstående viktnedgång på 2-3 procent,medan kontrollgruppen hade gått upp 0,5 procent i vikt.Behandlingsgruppen hade också fortfarande en förbättrad syreupptagningsförmåga på ca åtta procent.
Vad man också kan visa är att när man tittar på övergång i diabetes under sexårsperioden så skiljer det mellan grupperna.I den intervenerade gruppen var det 10,6 procent som fick diabetes och i kontrollgruppen var det 28,6 procent. Den kinesiska Da Qing-studien innehåller fler behandlingsarmar än vad jag visar här.Vid redovisningen av behandlingsresultat delade man upp deltagarna i studien i en grupp som från början var normalviktig och därman inte hade ambitionen att de skulle gå ned i vikt.
Man hade också en grupp som hade övervikt och där var ambitionen att man skulle gå ned ivikt.Bland överviktiga deltagare gick både interventionsgruppen (-5,6 %)och kontrollgruppen (-3.5 %)ned i vikt. Vad som är lite märkligt, och som kanske visar just skillna- derna mellan olika befolkningar, är att här har vi mycket höga siffror då det gäller övergång till dia- betes.I kontrollgruppen fick 66 procent och i interventionsgrup- pen 45 procent av deltagarna dia- betes under uppföljningstiden på sex år.
Nyligen har man presenterat 12-årsresultat från Malmö-studien. Man har då tittat på i första hand dödlighet.Överlevnadsdiagrammet visar att de sominitialt hade diabetes redan vid första screeningen har tre gånger högre dödlighet efter tolv år än de som från början hade normal glukosomsättning.Man ser också att den grupp som fick rutin- behandling av de med nedsatt glukostolerans har en fördubblad dödlighet jämfört med de med normal glukostolerans.Det fanns inte någon överdödlighet jämfört med normalglukosomsättning i den grupp med nedsatt glukostolerens som genomgick kost och motionsbehandling.
Livvsstilsinterventionen är viktig
Hur ska man nu med detta som bakgrund kunna gå vidare? Jag menar att vi behöver utveckla, inte bara farmakologiska behand- lingsmetoder,utan faktiskt också utveckla och effektivisera livsstilsinterventionen.Om man utgår från den bio-psykosociala förkla- ringsmodellen kring hur sjukdom kan uppstå,så kan man i detta schema placera in individens livsstil som en faktor som påverkar hälsa och sjukdom.Men man ser också tydligt från denna modell att en förändrad livsstil,om man skall uppnå långsiktighet,bygger på att man är i någon form av kontroll över sin egen livssituation. Våra beteenden styrs ofta av hur många påfrestningar och svå- righeter som man utsätts för i sin livssituation.Men givetvis också på hur bra man är på att hantera de svårigheter och påfrestningar man utsätts för.Jag ser det som svårt att kunna förändra livsstil utan att på något sätt prioritera och förändra i den livssituation man befinner sig.Ett program som ska klara att långsiktigt förändra i livsstilen,måste också engagera sig i att hjälpa individerna att utveckla ett antal livsfärdigheter,skicklighet i att prioritera i den egna livssitua- tionen,men också färdigheter i att hantera den stress och de påfrest- ningar som man utsätts för.
Beteendevetenskap
Då är vi över på beteendevetarsidan.Det finns en hel del nyutkommen litteratur som behandlar just det här ämnet.Vad är det som gör att en person långsiktigt kan förändra sitt beteende medan en annan person i samma situation inte klarar det.Många av böckerna är skrivna av beteendevetare,några av folk som också är medicinare och jag tror att det vore bra om vi kunde tala någorlunda samma språk och om vi kunde arbeta tvärvetenskapligtnär vi går vidare i detta arbete. Jag ska bara mycket kort lyfta fram två saker.Hur är vår syn på relationen mellan behandlare och behandlad.
Ska vi behålla begreppet lydnad eller gå in för att få individen att utveckla egenmakt,dvs.skall vi gå från compliance till empowerment? Kan man förvänta sig att en person i 35 år ska göra någonting som någon annan har bestämt och sagt att detta är bra fördig?Eller ska man försöka utveckla egenskaper där individen själv tar till sig kunska per och lär sig färdigheter och utvecklar någon slags egen kraft att förändra.
Specifik självtillit
Ett annat begrepp är specifik självtillit (self-efficacy)som använts av den amerikanske psy- kologen Albert Bandura i mer än två decennier.Han menar att en hög självtillit är den viktigaste fak- torn för att man långsiktigtska kunna förändra i sitt beteende. Med andra ord den tilltro man har till att man själv långsiktigt kan genomföra en specifik åtgärd t ex en långsiktig beteendeförändring. Tror man inte detta är chansen mikroskopiskt liten att man ska lyckas.Och den här tilltron styrs av olika faktorer men den vikti- gaste av dem är de tidigare egna erfarenheter man har.Och där- förär det viktigt att man kommer igång med något slags förändringsarbete,att man börjar med en liten förändring, registrerar att detta går bra,vilket ger kraft att gå vidare.
Fråga: Fysiska aktiviteten är ju väl dokumenterad. Jag måste ställa enfråga som jag grubblat mycket på sista tiden och som har förbryllat mig.Jag har länge trott att viktnedgång är något bra men när jag tittar i litteraturen och söker på weight change och vi har end-point mortalitet,så hittar jag samma sak jag nyligen funnit i Malmö-studien på överviktiga- friska individer,män,att det är en ökad mortalitet vid observ vikt- nedgång över sex år,cancer bort- räknad.Vad anser du vi har för evidence att viktnedgång i de här grupperna leder till någonting bra. Det är som att svära i kyrkan men jag måste ställa frågan?
Bernt:Menar du att man går upp och ned?
Fråga:Viktnedgång.
Bernt: Det finns ju ändå ganska mycket epidemiologi som stöder att en lägre vikt är bättre än en högre vikt.Och det är ju den epidemiologin vi stöder oss på.
Bernt: Jag tycker man ska betona beteendeförändringen,det är alltid det vi betonar i första hand.Sedan leder beteendeförändringen ofta till viktnedgång och förbättrad kondition. Men just att man ser på den lilla viktnedgångens betydelse.Jag tror att många gånger när du ska gå ned till någon slags idealvikt så kommer du att misslyckas och då får du de här riktigt dramatiska ned-och uppgångarna.Och det vet man inte riktigt vad det kan betyda med depression och andra saker.
Fråga: När vi talar om den här typen av åtgärder så är det ju frågan om miljoner och åter miljoner individer som ska påverkas, hur tusan ska vi klara det inom ramen för vanliga hälso-och sjukvården.Alla de här finaböckerna handlar ju om individuell påverkan,där terapeuter möter patienter.
Bernt: Hur ska vi klara att överföra detta i stor skala?Jag tror väldigt mycket på gruppbehandlingar och gruppbehandlingar för högriskindivider i primärvården så nära hemorten där de bor som möjligt.Jag tror inte detta är en fråga för specialistkliniker.Vi har de senaste två åren utbildat ett 40-tal handledare som driver ett 25-tal grupper runt om i Västerbotten.Vi har inga långtidsresultat att presentera ännu.Vi har patienterna i behandling under ett år. Och det låter ju mycket men vad det egentligen handlar om är nio grupptillfällen á två och en halv timma.Och om man tittar på de kostnadsberäkningar man fått fram av Code-2-studien förkomplikationer av diabetes,så får man väl säga att det ska till ganska många grupptillfällen för att man ska komma upp i några större kostnader.
Det är alltså en ganska billig behandling.Sedan vet vi inte riktigt vad den konkret kan leda till på sikt.Men mot bakgrund av det Malmö-studienbland annat visar finns det ändå hopp om att man kanske kan förhindra eller förskjuta diabetesutveckling hos 30 %av de med nedsatt glukostolerens.
Dag Thelle: Vi har inga randomiserade kontrollerade försök som bevisar att hög fysisk aktivitet är bra för någonting som helst.Vi har inga som helst kontrollerade försök som visar att de som slutar röka kommer att leva längre.Det finns inte.Det finns ett kontrollerat försök som visar att de som slutade röka hade högre dödlighet. Det citeras aldrig.Medicinen är full av situationer när man handlar på grundval av evidence som är indirekta.
upp
Farmakologisk intervention mot insulinresistens
Av Ulf Smith.
Jag tror alla känner till att en av de tidigaste markörerna för de som utvecklar typ 2 diabetes är just ökad insulinresistens.Det finns många prospektiva studier som visar dess betydelse för den nedsatta glukostoleransen. Insulinresistens är vanligt och som Leif sa är det mycket svårt att mäta den hos typ 2 diabetiker. Men definitionen är ju en nedsatt effekt av insulin.Poängen med den här bilden är egentligen bara att betona att insulin har så många andra effekter utöver att påverka glukosomsättningen. Det är ett anabolt hormon med effekter på kolhydrat, lipider, protein och under senare tid har man även visat att det har effekt direkt på kärlväggen.
Insulin kan även via sina olika signaleringssystem påverka NO-syntesen.Det finns visat att NO-syntas är ett direktsubstrat för vissa av insulinets intercellulära signaleringsmolekyler.
Insulins effekter
Insulin har många effekter, så det är inte underligt att vi diskuterar de olika definitionerna av insulinresistenssyndromet eller metabola syndromet. De vanliga defekterna vid typ 2 diabetes är välkända.Dels har vi den perifera insulinresisten- sen i muskel,fett och även i levern, som bland annat leder till en ökad lipidfrisättning.Detta medför för- höjda triglycerider,minskat glu- kosupptag i muskel som är den stora glukosnyttjaren,samt vid diabetes ökad hepatisk glukos- produktion trots att glukosnivån redan är hög.Sedan är det alldeles uppenbart att det i förhållande till behovet också är en icke adekvat insulinsekretion från pankreas.
Jag vill med denna bild påminna om att den typiska dyslipidemin vid diabetes och insu linresistens är icke kolesterolförändringar utan i lipiderna relaterade till triglyceriderna,som är förhöjda,sänkt HDL-kolesterol (som är en skyddande faktor),och en ökad förekomst relaterad till de triglyceridrika partiklarna,av små och täta aterogena LDL-partiklar som är mycket lätt oxiderbara. Dessutom ingår det,som kanske inte är allmänt känt,att det inte är bara fastevärdena som kan vara förhöjda.Långt innan det att man får en förändring i glukostoleransen kan man se rubbningar i kroppens förmåga att ta hand om lipiderna,den så kallade postprandiella lipidtoleransen. Jag ska visa någon bild på det sedan.
Terapi
Vad vi vet idag är kort sammanfattat i den här bilden. Behandling med insulin och SU- preparat har ingen direkt perifer effekt på att öka insulinkänsligheten.Det är sekundära effekter till att man sänker glukosvärdet. Vad gäller förbättrad insulineffekt på glukosproduktion så har vi idag endast ett enda registrerat preparat,metformin,medan vi har bakom hörnet nya läkemedel.Och så har vi gruppen av disackaridashämmare som kan påverka glukosabsorptionen.Men i huvudsak har vi insulinstimulerare för att kompensera den defekta insulinsekretionen resp medel som kan påverka insulinkänsligheten i de metabolt viktiga organen.
Vi har idag metformin som är registrerat och har funnits i 43 år.Det registrerades i USA för fyra år sedan.Och då blev det en revolutionerande nyupptäckt i USA, plötsligt fanns ett medel mot insulinresistens.Det gjordes många olika studier,men jag tror den allra viktigaste studien är UKPDS och som jag ska nämna senare. Vi har vissa läkemedel runt hörnet och som redan finns registrerade i USA,Japan.Det som varit registrerat och funnits några år heter troglitazon och är ett preparat som visat sig ha biverkningar på ett sätt som jag ska kommentera och som gör att om det inte dragits in så åtminstone är användningsgraden dramatiskt sänkt.Vi har då två nya preparat som är registrerade,rosiglitazon och piog- litazon,så kallade insulin-sensitizers,eller insulinkänslighetsökande medel.
Jag har tagit med på denna bild de studier somChristian Berne nämnde något om,dvsde initiala studierna som gjordes från Upp- sala där man påvisade att vissa antihypertensiva medel var neutrala,andra var icke-neutrala utan försämrade insulinresistensen.Och så var det då vissa medel som tenderade att förbättra insulinresistensen,bland annat ACE-hämmare och alfa-1-blockad.
ACE-hämmare
Det har kommit en mycket intressant studie som publiceras 20 januari 2000 i New England Journal of Medicine (www.nejm.com), den så kallade HOPE-studien. Sannolikt är den positiva effekten av ACE-hämmarna inte kopplade till dess trycksänkande effekt,utan möjligen till att de förmår att förbättra insulinkänsligheten även om det inte är visat i studien.Man har alltså behandlat med ACE- hämmare,10 mg i fem år.Det är en stor studie,en tredjedel hade diabetes,de är över 55 år när de inkluderades,de har känd kardi- ovaskulär sjukdom eller diabetes samt ytterligare någon riskfaktor såsom högt blodtryck,högt kolesterol,sänkt HDL-kolesterol,rökning -alltså riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom eller känd kardiovaskulär sjukdom.
Vad denna studie visade är alltså att insjuknandet i akut kardiovaskulär sjukdom minskade i så hög grad att man bröt studien i förtid.Det var signifikant för alla grupper.Dessutom,siffrorna har inte riktigt angivits men de har citerats,antalet nyinsjuknande med diabetes minskade påtagligt. En slutsats jag drar av studien är att självklart ska även typ 2 diabetikeri ha ACE-hämmare som förstahandsmedel.
Metformin
Verkningsmekanismerna är fortfarande ej klarlagda,de molekylära mekanismerna av metformin studeras fortfarande. Det finns ett antal olika observationer men exakt hur det fungerar har jag inte lyckats få fram. Det förstärker cellernas insulinsignal,och ökar insulinkänsligheten både i djurmodeller och människan.Det är beroende av att man har redan befintliga adekvata insulinnivåer,men ökar sedan effekten av de cirkulerande insulinnivåerna. Med andra ord det kan inte ersätta insulin utan det ökar effekten av insulinet. Det man uppnår är att man får en lägre glukosproduktion i levern och att mankan få en ökad elimination av glukos i periferin.Det är även visat,att man kan få sänkta triglycerider.
Alla känner till att metformin har en glukossänkande effekt, som är dosberoende på upp till ca 2 gram.Därutöver verkar det inte finnas någon ytterligare ökning av effekten.Enligt de studier som finns kan man se det som ett för- stahandsmedel hos överviktiga typ 2 diabetiker.Detta är särskilt baserat på UKPDS-studien. Dyslipidemin vid diabetes medför också höga postprandiella lipidnivåer.Det är allom känt är att lipider elimineras långsamt.
Glukos elimineras normalt på ca 2-3 timmar efter en måltid, men lipiderna tar ca 8 timmar innan det elimineras.Och eftersom vi äter oftare än var 8:e timme så bygger vi på våra postprandiella lipider.Det är egentligen bara på morgonen och sen-natten som dia- betikerna har eliminerat den under dygnet innan samlade lipidkon- sumtionen.Diabetiker har svårt att ta hand om lipider,och detta är någonting man ser långt före diabetesdebuten.Då detta är relaterat till risken för kardiovaskulär sjukdom så innebär det att vi kommer in alldeles för sent i preventionen kardiovaskulär sjukdom vid diabetes.Det är kanske därför ca 40-50 procent av diabetikerna vid debuten har evidence för symptom av eller tidigare haft olika kardiovaskulära sjukdomar.Om man kan förbättra insulinkänsligheten, så kan man alltså sannolikt även förbättra detta.
Vi vet att metformin är effektivt vid diabetes och kan sänka glukosvärdena.Det finns flera olika studier som visar detta. Jag ska inte gå in på det utan bara visa den viktigaste studien,nämligen UKPDS-studien som gjordes i England ,och som publicerades förra åre. I en delstudie av denna mycket omfattande studie följdes överviktiga typ 2 diabetiker, som hade ett BMI-medelvärde på 31,4.
Enligt defintionen med gränsen 30,0 så hade de obesitas.De behandlades ganska högt med Metformin och sedan jämförde man med enbart diet,med insulinbehandling,med den gamla klor- propamidbehandlingen och med den mer moderna glibenclamid. Det var en ganska lång uppföljningstid,11 år.Trots likartad sänkning av HbA1c med de här olika behandlingarna så såg man signifikant bättre effekt med metformin vad gäller diabetsrelaterad morbiditet/mortalitet vad gäller stroke och viktuppgång.Eftersom metformin inte har en egen effekt är risken liten,om inte helt obefintlig vad det gäller hypoglykemi.
Viktuppgång.
För alla som var med igår och hörde på Hanneli Yki-Järvinen är det tydligt att viktuppgången med metformin är mycket liten. Även vid kombinationsbehandling med insulin har det förmåga att hålla nere den viktuppgång som man annars ser med insulin.I Yki-Järvinens siffror är viktuppgången 0,5-1 kg medan insulingruppen gick upp 3-4 kg. Det är en positiv effekt som gör att metformin bör vara ett förstahandsmedel på överviktiga patienter med typ 2 diabetes.
Glitazoner
Glitazonerna är en ny grupp av insulinresistenssänkande läkemedel.Det första var troglitazon som varit registrerat flera år i USA,2-3 år.Sedan har vi Rosiglitazon (Avandia ®)och Pioglitazon (Actos ®).Alla dessa har en gemensam kemisk grupp,thiazolidindion. Sedan har de olika molekyler kopplade till den gemensamma gruppen.Det förefaller som om det är väsentligt och att just den kopplingen kan ge effekter i levern som är ytterst oönskade och allvarliga på en liten grupp.
Glitazonernas verkningsmekanism
Vad gäller de rent molekylära mekanismerna är de inte helt klarlagda.Troglitazon,Rosiglitazon och Pioglitazon är alla mer eller mindre specifika för PPAR- gamma.Det är märkligt att dessa läkemedel som är mycket effektiva, trots att djuren går upp i vikt och blir tjockare ändå går glukos ned, insulin går ned,och triglyceriderna går ned.Så man klarar av proble- met med att kompensera viktupp- gången. Nu verkar inte människor reagera på detta sätt,men en viss viktuppgång har man sett. Substanserna är definitivt mycket effektiva,de aktiverar PPAR-gamma,som framför allt påverkar vissa enzymer-proteiner som är relaterade till lipidoxidation/lipidmetabolism.
De kan faktiskt stimulera nybildandet av fettceller.Jag tror inte detta är ett stort problem hos vuxna individer. De ökar insulinkänsligheten och är precis som metformin beroende av adekvata insulinnivåer,de ger en lägre glukosproduktion,och ökad glukoselimination. De sänker triglycerid-nivåerna och ökar HDL-kolesterol. Med andra ord en gynnsam metabolisk effekt. Jag visar data med Pioglitazon men jag kunde likaväl visa Rosiglitazon,enligt en review publicerad i Drug 1999 får sänkningar som är lika stor som med metformin,2-3 procent HbA1c- fall hos tidigare icke behandlade typ 2 diabetiker. Den kan kombineras med SU-preparat,med Metformin och med insulin.Man får då ytterligare förbättringar,storleksordningen en procents sänkning i HbA1c-värdet.Även de som står på mycket höga doser insulin,över 60 enheter per dygn,eller står på maxdoser av Metformin,får en ytterligare effekt när man kombinerar med Rosiglitazon eller Prioglitazon.
Det finns många studier som visar att triglyceriderna sänks och att HDL-kolesterolet ökar.Jag skulle även förvänta mig att de små täta LDL-partiklar skulle bli färre,och därmed påverka den ate- rogena profilen på ett gynnsamt sätt.Men det finns inte långtidsdata med de här läkemedlen på samma sätt som det finns med Metformin där man i UKPDS använt det i över tio år. Denna bild skall då sammanfatta de två grupperna av insulin- känslighetsförbättrande läkemedel. Båda förbättrar insulinkäns- ligheten men det är odiskutabelt att thiazolindionerna är mer potenta än metformin.Det finns inte långtidserfarenhet för thiazolindioner eftersom det är en ny klass läkemedel,men det finns för metformin,vilket är positivt.
Vi vet vilka biverkningar vi har med metformin och vilka kontraindikationer som finns. Thiazolindionerna är registrerade i USA med vissa restriktioner.Det finns underlag för att säga att levertoxicitet ej är ett problem med Rosiglitazon och Prioglitazon.FDA har haft en mycket noggrann hearing kring detta och gått igenom de data som finns. Slutsatsen var att de skiljer sig väsentligt från Troglitazon vad gäller risk för levertoxicitet.För de som kanske inte känner till problemet med Troglitazon så var det så att man introducerade det som ett förstahandsmedel vad gäller nyupptäckta typ 2 diabetiker.Det är effektivt,det sänker glukos och lipidprofilen förbättras på det sätt som jag har redogjort för. Men sedan dök det upp enstaka fall som visade sig ha en allvarligt utvecklande leverskada som ledde till död respektive behov av levertransplantation.Idag rekommenderas det därför att individer inte ska ha någon känd leversjukdom om de behandlas med detta medel.
Man ska kontrollera leverstatus,det ska göras varannan månad under första året.Men allt talar hittills för,och det är många tusen behandlade patienter,att Rosiglitazon och Pioglitazon inte har den allvarliga sidoeffekten som Troglitazon. Märkligt nog och till skillnad från metformin,har man en viss viktökning som man har sett i många studier.Det rör sig bara om 2-3 kg,men metformin har fördelen av att det kan kombineras med insulin och motverkar viktökningen.Men vad det betyder kliniskt på sikt kan man fråga. Det är ingen som helst tvekan om att vi kommer att ha dessa läkemedel i Europa.De är effektiva och de kommer att kunna påverka behandlingen på ett gynnsamt sätt.
Avslutande diskussion
Christian Berne: Det vi diskuterat är ju insulinresistenssyndromet utan diabetes kan man säga.Och där Dag Thelle mycket tydligt tog upp svårigheterna med att avgränsa syn- dromet och att det fortfarande kanske inte finns evidence för att gå in med screening och systematiskt test. Icke heller kan man säga att det finns argument idag för att göra läkemedelsbehandlingar utom/inom ramen för kontrollerade studier.Däremot popu- lationsbaserade intervention och försök till beteendeförändringar som Bernt tydligt lade grunden för.Har herrarna någonting att tillägga till detta,för sedan tänkte jag vi skulle gå över till diabetes och insulinresistens,som är en etablerad indikation.
Ulf Smith:
Bara ett tillägg. Jag antydde det men vill göra det ändå mer tydligt.Det är ju så att vi har problem idag att få ned den makrovaskulära sjukligheten vid typ 2 diabetes.Det är inte relaterat till glukos på samma sätt som de mikrovaskulära sjukdomarna.Det är den ena poängen. Den andra är att så många typ 2 diabetiker redan vid debuten har makrovaskulära sjukdomar.Jag är övertygad om att en väsentlig anledning till detta är att vi kommer in alldeles för sent i behandlingen och jag är övertygad om att framöver kommer vi att få diagnostiska möjligheter som gör det lättare att identifiera riskindivi- der,och att behandlingen då kan sättas in mycket tidigt.Självklart att beteende,livsstilsfaktorer etc påverkar.Men personligen är jag övertygad om att vi även kommer att behöva använda en del av de här läkemedlen.
Christian Berne: Jag tänkte höra med herrarna,nu har Ulf tydligt visat framför allt på bas av UKPDS att behandling med medel som påverkar insulinresis- tensen ganska snabbt åstadkom- mer dramatiska effekter på kar- diovaskulär sjuklighet.Vad säger ni om framtiden där,är det den typen av läkemedel som i första hand kommer i fråga.Igår hade vi ett symposium där vi diskuterade insulinbehandling vid typ 2 diabetes,att vi mer än tidigare skulle gå in med insulin där.Nu har vi åandra sidan hört att vid hårda end-point studier är det mest metformin som hittills visat sig mest effektivt.Synpunkter?
Leif Groop: Man ska komma ihåg att när vi ser på UKPDS,alla studier, så visar de alla detsamma,nämli- gen att ingen behandling hittills har lyckats med att påverka den ökning i blodglukos som vi ser över tiden,som är i storleksordningen 1 millimol på fyra år.Om det här är en följd av att vi kommer in,som Ulf säger,alltför sent i behandlingen dvs att egentli- gen har vi slutbrända vrak som vi försöker påverka.Tiden får utvisa det här.Men helt säkert är vi tvungna att tidigarelägga behandling.Vi kan ha ett resonemang som vid behandling av hypertoni. Ingen skulle komma på idén att börja denna efter att patienten fått sin stroke.Vi försöker förhindra den.Men egentligen är vi på den nivån ännu när det gäller behandling av typ 2
Dag Thelle: Jag tror också man ska lägga till att man måste ha en helt annan aggressiv attityd när det gäller lipidsänkande,blodtryckssänkande medikation på de som har fått diabetes 2.De är en riskgrupp, det var det jag försökte antyda, som är större än för de som har överlevt en infarkt.Det man gjort hittills,sänkt deras kontrollerade blodsocker,har inte tillräcklig effekt,på de kardiovaskulära komplikationerna.Det är kanske utbrända vrak,men det är också potentialer för förbättringar som är ganska stora.Det är mycket liberala gränser för aktiv hypoglykemisk behandling exempelvis. Så kan man fråga sig,finns det evidenser för detta.Kontrollerade studier där man satt in diabetes typ 2 och kört den i ett randomiserat kontrollerat försök.Det har vi icke och frågan är om vi kommer att få det.
Ulf Smith: Jag ansluter mig helt.Jag tror det är den här typen av möjligheter som står till buds.Och det gäller att finna riskindivider,att tidigt kunna identifiera dem för att snabbt fånga upp dem som har risk och kunna intervenera.Sedan är det helt uppenbart att vi ska börja med olika livsstilsfaktorer, det gäller hos alla,vare sig vi har risk för typ 2 diabetes eller inte. Det är självklart.Men det är svårt. Det är väl ingen som är ovetande om det.
Christian Berne: Den sista diskussionen här visar ändå att det finns väldigt mycket intressanta möjligheter för framtiden,terapeutiskt när det gäller typ 2 diabetes och insulinresistens och jag tycker det känns väldigt stimulerande,den bit vi har framför oss.Jag tackar deltagarna i panelen som givit oss en bild av syndromet möjlighet att behandla det och diagnosticera det.
upp
Online-reportage.
Red
[Innehåll] [Redaktören]
[Ordföranden] [Sett
& Hört] [Aktuell
Info] [Redaktionen] [Arkivet]
[Länkar]
[Diskussionsforum]
[Diabetes Update]
