Diabetes Många vålnader i samma skepnad

Ökat stöd och fler händer behövs i jakten! Av professor Åke Lernmark, Seattle, USA

Diabetes drabbar ett ökande antal individer på alla håll i världen. Epidemiologiska studier visar att antalet nya fall per år ökar i alla länder där också välståndet ökar. Livsläng-den stiger och med den följer också ett stigande antal nya patienter med diabetes.
Detta gäller inte bara västvärlden utan också utveck-lingsländer. Många undersök-ningar antyder att vi står inför en global diabetes-epidemi. Ett ökande antal patienter sätter en oerhörd press på sjukvården på grund av att sjukdomen är starkt kopplad till en ökad morbiditet.
Kostnaderna för samhället är enorma. I mitt arbete möter jag många diabetologer och njurmedicinare från olika håll i världen som drar det tunga lasset att ta hand om diabetes-patienter med nefropati.
Många av dessa kolleger styr nu sitt intresse mot att förebygga diabetes trots att framgångarna har varit stora att behandla patienter med diabe-tes komplikationer och för-länga överlevnad med dialys och njurtransplantationer. Resurser kommer ej att finnas att behandla alla dessa patien-ter.
Fler patienter lär det också bli nu när gränsvärdet för blodglukos att ställa diagnosen diabetes har sänkts.

Diabetesprevalens upp till 50% i vissa populationer
De flesta länder har redan eller kommer att få stora problem att adekvat behandla diabetes som beroende på genetisk bakgrund och ålder drabbar en ansenlig del av befolkningen från 5-8 % i Europa och Nordamerika, till omkring 10% i Indien och över 50% i vissa indianstam-mar i USA.
De mycket stora kostna-derna för samhället och indivi-den som diabetes för med sig har varit kända länge. En hyfsad behandling under många år och en förlägenhet och en tendens att dra sig undan när komplikationerna slår till har resulterat i att diabetes inte har ett riktigt ansikte i samhället.
Vi har också slagit oss till ro med det vi har. Detta gäller diabetes-klassifikation och utbildning av diabetologer och stöd till diabetesforskning. Under det senaste året har det emellertid hänt flera föränd-ringar i synen på diabetes och konsekvenserna av sjukdomen för samhället.
Nya forskningsrön har tvingat fram en revidering av de rekommendationer för diabetes klassifikation som vi levt med i nära 20 år. Vi har äntligen fått uppleva betydande genombrott i förståelsen av diabetes etiologi och patogenes. Det finns också en vilja till samverkan att gemensamt utveckla nya behandlings- former som kan förebygga diabetes. Det följande är en kort resumé av områden som berör diabetes där vi förhopp-ningsvis kommer att få uppleva nya oväntade förändringar och upptäckter som kommer att vända upp och ned på etable-rade begrepp.

Har synen på diabetes och konsekvenserna av sjukdomen för samhället förändrats?
Svaret är väl både ja och nej och det haltar fortfarande på många håll. Den organisa-tion som ger det största bidra-get till biomedicinsk forskning i världen är National Institutes of Health (NIH) i Bethesda utanför Washington DC
Alla forskningsanslag är peer-reviewed vilket utgör systemets hjärta och drivs av ett institut i institutet och har sin egen vetenskap. Sättet att bedöma ansökningar ändras kontinuerligt. Det finns en standard men den ändras hela tiden.
Konkurrensen om peng-arna är stenhård. Grundforsk-ning prioriteras men den amerikanska kongressen påver-kar budget och prioriteringar. Kongressen är enad om att NIH är en helig ko.
Neddragningar på alla håll för att rätta till landets budgetunderskott drabbar inte NIH. Tvärtom, efter hårda förhandlingar mellan republi-kaner och demokrater så har man nu beslutat att öka NIH budget. Forskningsverksamheten har nämligen visats sig ha så stora effekter på landets industriella utveckling att NIH betraktas som den bästa inves-teringen av landets skatte-inkomster.
Framtiden ligger i högre utbildning och forskning som stimulerar landets bioteknolo-giska indstri. Diabetes institu-tet, NIADDK, har för första gången på 10 år fått en budget-ökning som överstiger inflatio-nen.
Patientorganisationer och andra sammanslutningar startade 1995 en gemensam aktion för att ge diabetes ett ansikte hos kongress och allmänhet. Lobbyverksamheten resulterade bl a i att NIH ekonomer jämförde kostnaden för samhället av olika sjukdo-mar med hur mycket pengar som används till forskning.
Resultat av analysen var oväntad. Diabetes kostar mest och AIDS är minst dyr för samhället. Fördelningen av forskningsresurser var den omvända - AIDS får mest och diabetes minst. Samtidigt kom det fram att politiker på le-dande poster själva hade diabe-tes.
Ett annat oväntat resultat lät inte vänta på sig. Med hjälp av en ökad tobaksskatt beslu-tade senat och representathus i raska tag att ge diabetes ett extra tillskott på 500 miljoner dollar att användas under de kommade fem åren. Lagförsla-get offentliggjordes av presi-dent Clinton framför näsan på talmannen Gingrich i juli förra året.

Hur skulle dessa NIH-pengar användas?
En del av kakan har vikts för diabetesvård framför allt till minoriteter och indianstammar i olika reservat som drabbats hårt av diabetes. Hälsovårds-ministern hade också en del i påsen för NIH.
Diabetesforskare med NIH anslag kallades till möte i Bethesda i september för att diskutera vilka områden som skulle prioriteras.
Representanter för patientorganisationerna Ameri-can Diabetes Association (ADA) och Juvenile Diabetes Foundation International (JDFI) deltog med liv och lust i diskussionerna. I lagförslaget står det tydligt och klart att Typ 1 diabetes skulle priorite-ras.
Forskarna producerade snabbt rekommendationer för nya initiativ, nya områden att utforska som inte redan hade stöd, nya angreppsvinklar utan-för de traditionella inriktninga-rna.
Vi blev itutade av såväl NIH som patientorganisatio-nernas lobby att det nu gäller att översätta vad vi lärt oss vid laboratoriebänken till sjukhus-sängen. Det sades mer än en gång att alla vet att det går att förebygga och bota insulin beroende diabetes hos NOD musen men att det nu gäller att ta reda på om det samma kan åstadkommas för diabetes på två ben.
Representater för inte mindre än nio olika NIH institut inklusive NIDDK som alla stöder diabetesforskning deltog en månad senare i ett prioteringsmöte för att identi- fiera ett antal projektområden som skulle få ökat stöd. Ett i sanning intressant möte att delta i. Resultatet blev att flera miljoner dollar finns nu till-gängliga att söka - även inter-nationellt under förutsättning att föreslagen forskning inte utföres i USA.

Stöd till nya behandlings-former
Det är också möjligt att få stöd till kontrollerade kliniska undersökningar med nya behandlingsformer och droger som ännu inte är tillgängliga från läkemedelsindustrien. Intresset från läkemedelsindu-strin att utveckla läkemedel eller vaccin mot typ 1 diabetes är ljumt och egna kliniska studier inom dessa områden blir nödvändiga.
Diabetesforskare i klinik och laboratorium har all anled-ning att vädra morgonluft inte bara för typ 1 diabetes utan också för diabetes som framkal-las av andra vålnader än ett immunsystem som angriper beta cellerna.

Nya forskningsrön ger ny klassifikation av diabetes
Nya forskningsrön har tvingat fram en revidering av de rekommendationer för diabetes klassifikation som vi levt med sedan slutet av 70- talet. Få har säkert i detalj läst WHO rekommendationer till diabetes klassifikation som publicerades 1985.
Det står tydligt och klart att det är rekommendationer som skall hjäpa diabetes-forskning att komma fram till en diabetesklassifikation som grundar sig på kunskap om etiologi och patogens och ej på kliniska iakttagelser. Avsikten är naturligtvis att prevention eller bot är möjlig först när vi helt begriper sjukdomens etiologi.
Tyvärr gick det snett. Rekommendationerna upphöj-des till lag. Patienter som inte passade in i WHO’s rekom-mendationer rapporterades ej. Tidskrifters krav på att diabetes patienter skulle klassificeras enligt WHO resulterade i att stora patientgrupper inte rapporterades.
Japanska kollegor hade ett elände i flera år eftersom de inte kunde rapportera de patienter som kliniskt ser ut som typ 2 men som har mar-körer för immunmedierade diabetes eller en typ 1 diabetes process och som går från insulin oberoende till insulin krävande diabetes.
De nya nya rekommenda- tioner som WHO och ADA har publicerat är ett viktigt steg på vägen trots att bägge till dels har missat målet. Det har varit svårt att kasta av det gamla oket och erkänna att vi äntligen etiologiskt kan förklara vissa former av diabetes och att diabetes är många vålnader i samma skepnad.



Nya genombrott i forskningen
Genombrotten i förståelsen av diabetes etiologi och patogenes har varit oerhört spännande och lärorika. MODY har kunnat förklaras av distinkta mutationer i gener som av hittills okända orsaker påverkar glukos metabolism eller beta cellernas funktion.
De som har arbetat med kandidatgener som hypotes har haft magra skördar. De som har utnyttjat kartläggningen av människans gener i koppling-sanalyser för att hitta vilken kromosom en diabetsgen bor på har varit desto mer fram-gångsrika. Att MODY skulle kunna framkallas av mutatio-ner i transkriptionsfaktorer var det ju ingen som kunde förut-säga.
Att beta cellernas funk-tion haltar när genen för glukokinas muteras kunde man väl föreställa sig men det bästa experimentet visade sig vara naturens eget. De mutationer som nu kartläggs över hela världen i den ena familjen efter den andra kommer sammantaget att ge oss en bättre förståelse av hur beta cellerna fungerar än år av traditionell beskri-vande cell biologisk forskning.
Även om de flesta exempel är monogen diabetes så börjar resultat att trilla in om multifaktoriella tillstånd där kombinationer av genetiska varianter ger upphov till diabetes. Även om de flesta exem-pel är monogen diabetes så börjar resultat att trilla in om multifaktoriella tillstånd där kombinationer av genetiska varianter ger upphov till diabe-tes.
Detta gäller inte minst den genetiska risken för typ 1 diabetes. HLA förmedlar den största risken men den påverkas av genetisk polymorfi hos insulin genen på kromosom 11 eller hos CTLA-4 genen på kromosom 2. Det är oerhört spännande att följa och deltaga i denna utveckling som för-hoppningsvis snart leder till att vi kan behandla patienter på grundval av deras etiologi.
Den gamla diabeteskakan som figurerar i många läro-böcker och i stort har två-tre bitar med typ 1, typ 2 och en smal bit med diabetes på grund av mutationer i insulin eller insulin receptor genen kan nu ersättas med en betydligt mer tilltalande tårta med många bitar av likartad storlek.
Typ 2 diabetes biten som tidigare utgjorde 80% av kakan kommer att kunna skäras upp i flera mindre bitar alltefter etiologi och patogens av diabe-tes blir klarlagt.
Detta är möjligt eftersom de diagnostiska metoderna är utmärkta. PCR baserade metoder att snabbt undersöka genetiska varianter och muta-tioner är precisa och billiga.
Nya metoder att be-stämma autoantikroppar med klonade autoantigener har ökat dessa metoders tillförlitlighet. Deras användbarhet i det dagliga kliniska arbetet är ännu oklart men man kan säkert räkna med att metoderna kommer att användas mer och mer.
I Japan testas redan typ 2 diabetes patienter för GAD autoantikroppar för att identi-fiera de patienter som har en långsamt insättande typ 1 diabetes och insulin behand-ling insättes tidigare eftersom det förbättrar patienterna diabetesbehandling och där-med deras prognos.
I Indien som hittills betraktats som ett Mekka för typ 2 diabetes visar det sig att c:a 30% av dessa patienterna har autoantikroppar mot GAD eller IA-2. Med en miljard människor och 10% diabetes (100 miljoner) varav 30% i verkligheten har en typ 1 diabetes autoimmun process (30 miljoner) så är Indien det land i världen som har störst behov av insulin.
Just nu har man inte råd att behandla alla som skulle må väl av att få insulin men poten-tialen eller snare krutdurken finns där.

Framtiden ligger i att före-bygga diabetes
Det är således ingen tvekan om att framtiden ligger i att förebygga diabetes oansett vålnad. Det finns en vilja till samverkan att gemensamt kartlägga diabetes etiologi och patogenes samt att utveckla nya behandlingsformer inte bara att behandla diabetes utan också för att förebygga ajukdomen.
Forskning är ofta konkur-rens men det finns också otaliga exempel som ofta glöms bort där samverkan har resulte-rat i stora framsteg. Utveckling av reagens för HLA typning i otaliga internationella work-shops är ett exempel. HUGO och sekvens analysen av flera genom inklusive människans är ett annat.
Nya läkemedel testas ofta i kontrollerade internationella multicenterstudier. Ett interna- tionellt konsortium att kart-lägga typ 2 diabetes gener har nyligen bildats med en framträ-dande roll för Human Genome Center vid NIH. JDFI planerar ett konsortium att genemsamt attackera kartläggningen av genetiska risk faktorer för nefropati. Patienter och deras familjer från olika länder kommer att bli oerhört viktiga i detta arbete.
De metoder som använ-des för att kartlägga gener är utvecklade. Det är bristen på patienter och familjer på grund av oförmåga till samverkan mellan forskare som bromsar. En förmåga att dela med sig saknas.
Detta har resulterat i att organisationer som Human Biological Data Interchange (HBDI) i Philadelphia och Warren Repository i Porton Down i England har bildats. I bägge non-profit organisationer är det patientorganisationer, JDFI och British Diabetes Association (BDA) som rekry-terar sina medlemmar att donera blodprov till en bank av serum och DNA prover. Dessa prover görs tillgängliga för intresserade forskare.
Tack vare HBDI och BDA Warren vet vi nu betyd-ligt mer om vilka genetiska faktorer som skall till för att en individ skall utveckla Typ 1 diabetes. Beskyddare av sin egen förträfflighet har inte bidragit till ökad kunskap och en bättre framtid för världens nuvarande eller blivande patienter.
Samverkan är nödvändig eftersom enskilda doktorer och inte ens stora kliniker har ett tillräckligt stort antal patienter. Detsamma gäller också den spännande forskning som nu tagit fart att försöka förebygga diabetes.



Nya studier som spin-off från DCCT
David och Goliat, Per Reichard’s insulin studie i Stockholm och DCCT studien i USA visade samtidigt att diabetes-kontroll förhindrar utvecklingen av diabetes-komplikationer. DCCT av-bröts två år tidigare och efter-som NIH inte behövde retur-nera två år av anslagna medel till kongressen kunde två studier initieras i USA: diabetes prevention trial- Type 1 (DPT-1) och för typ 2 diabetes, diabetes prevention project (DPP).
DPT-1 har redan testat 40.000 första gradssläktingar för ö-antikroppar och beta cell funktion. De personer som har antikroppar och nedsatt insulin frisättning efter en intravenös glukosbelastning randomiseras till uppföljning utan behand-ling eller till insulin behandling (en daglig subkutan insulin injektion).
Två andra grupper med lägre risk för diabetes startades i november: oralt insulin eller placebo. En liknande studie, ENDIT genomföres med stort skicklighet i Europa i vilken markör positiva släktningar randomiseras till placebo eller nikotinamid som man förestäl-ler sig skall dämpa inflamma-tionen i de Langerhanska öarna.
Sverige deltar i ENDIT via Johnny Ludvigsson i Linkö-ping. En Europeisk studie av oralt insulin har påbörjat screening av första grads-släktingar för behandling med oralt insulin. Resultat från dessa studier kommer inte att föreligga förrän om ett par år.
De organisationer som byggts upp med många delta-gande kliniker är oerhört värdefulla och förhandlingar pågår inom DPT-1 gruppen att kunna rekrytera personer med risk för diabetes också till andra kontrollerade studier med nya läkemedel som påverkar immunsystemet, inklusive antigen-specific immun tole-rans induktion eller perifera vävnaders insulin känslighet.
Det visar sig i både ENDIT och DPT-1 att antalet första gradsläktningar med odiagnosticerad diabetes är betydligt större än förväntat och att vi med all sannolikhet har anledning att undersöka föräldrar och syskon till en patient som just har diagnos-ticerats med typ 1 diabetes.
DPP studien är i full gång att rekrytera individer med nedsatt glukostolerans till beteende-modifikation eller droger som ökar perifera vävnaders insulin känslighet.

Lite tid att förebygga diabetes i Sverige fram till nu - Nu behövs det Nationella Diabetes Registret!
I ett land som Sverige som har en av världens högsta diabetes-incidens oavsett typ är det beklämmande att vi fallit till ro med att erbjuda enastå-ende behandling men ägnar lite tid och resurser att förebygga diabetes.
Frågan är om inte de två diabetes register som finns, Barndiabetes registret och vuxen diabetes registret, DISS (Diabetes Incidens Studien in Sweden) har gjort sitt? Varför inte göra typ 1 diabetes till en rapporterbar sjukdom?
Ge Socialstyrelsen en viktig arbetsuppgift i anslut-ning till försöken att etablera kvalitetskontroll av diabetes-vården. Center for Disease Control (CDC) i Atlanta funderar just nu på ett förslag att göra typ 1 diabetes hos barn och tonåringar till en rapporterbar sjukdom för att bättre kunna sätta in förebyg-gande insatser i framtiden. Ett svenskt register av individer med risk för diabetes skulle kunna utgöra en gemensam kraftsamling att förebygga diabetes.
Det finns behandlingsme-toder som tidig insulinbehand-ling att erbjuda. Andra inter-ventionsstudier med GAD vaccination eller peptid be-handling för att styra immun-systemet bort från självreaktivitet planeras redan.
Flera studier, DAISY i Colorado, Early Bird i södra England och andra liknande studier undersöker redan tusentals nyfödda barn för Typ 1 diabetes risk generna HLA DQ2, DQ8 och DQ6. Indivi-der med DQ6 uteslutes med de andra, framför allt DQ2/8 heterozygoter, följes för att ta reda på när GAD, IA-2 och insulin antikroppar utvecklas.
Jag har tidigare diskuterat möjligheten att genomföra en sådan studie på alla nyfödda barn i Sverige och möjlighe-terna att hitta och med tidig insulin behandling utsätta akut diabetesutveckling hos barn. Tidig insulin behandling kan erbjudas nu. Sannolikheten att det snart finns andra alterna-tiva behandlingsmetoder är stor.
Typ 2 diabetes kräver en annan strategi och är lättare att genomföra etersom det finns fler individer som löper risk att få denna sjukdom. De nya gränsvärdet för diabetesdiagnos kommer förmodligen inte att göra det svårare att hitta indivi-der som löper risk att få typ 2 diabetes.

Vi behöver diabetologer som också tänker förebyggande!
Under de senare åren har Sverige genomgått en allvarlig förändring med sviktande rekrytering till diabetologien.
Medelåldern på nuva-rande diabetologer är besvä-rande hög och återväxten är dålig. Detta är allvarligt i en tid då vi börjar förstå att diabetes är många olika vålnader i samma skepnad eller en familj av sjukdomar som internatio-nellt och till dels nationellt fått ökat stöd i jakten på förebygg-and behandling och bot.

Åke Lernmark
ake@u.washington.edu
Robert H. Williams Laboratory
Phone: 0091206-543-5316
Fax: 0091206-543-3169
http://weber.u.washington.edu/ ~rhwlab/

[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]