Ny behandlingsmetod kan förbättra synen vid diabetes och makulaödem

Synen hos patienter med diabetes makulaödem kan förbättras med intravitreala injektioner av anti-vascular endotelial growth factor (Anti-VEGF).

Två stora randomiserade, kontrollerade studier har presenterats i år som visar på signifikant synförbättring vid behandling med Lucentis® (ranibizumab) vid diabetes makulaödem. I ”RESTORE” studien som bl.a. presenterats vid Svenska ögonläkarnas årliga kongress i Visby i slutet på augusti 2010 visades att ca 40 procent av patienterna med diabetes makulaödem fick betydligt bättre synskärpa (en synvinst på 10 bokstäver eller fler mätt med en ETDRS-tavla) när de behandlats med ranibizumab jmf med de som fick enbart laserbehandling där motsvarande förbättring i visus endast sågs hos 16 % av patienterna1. Studien visar också att patienterna som behandlades med ranibizumab hade en genomsnittlig synförbättring på 6 bokstäver vid 12 månaders uppföljning, motsvarande synvinst för de laserbehandlade var 0.8 bokstav.

Drabbar många diabetiker

Behandlingskrävande makulaödem, dvs svullnad i gula fläcken i ögat med hotande synförlust är vanligt. Under en 10-årsperiod drabbas ungefär 12-13 procent av alla patienter med diabetes2. Det påverkar den centrala synskärpan negativt, vilket gör det svårt för den drabbade att känna igen ansikten, att läsa, se på tv och köra bil. Dagens standardbehandling, fotokoagulation med laser, minskar svullnaden, vätskeläckaget och mängden vätska i retina3,5. Laserbehandling kan stabilisera synen och förhindra försämring men ger sällan någon synförbättring2,4. Nackdelen med behandlingen är att den ger permanenta skador på det retinala pigment epitelet med ärrbildning i näthinnan. Det finns också en hel del komplikationer såsom risk för centrala scotom, bildande av sekundär choroidal neovaskularisering3,5 och med tiden förstoring av laserärren.

RESTORE studien

RESTORE är en randomiserad, aktivt o sham kontrollerad, fas III multicenter studie omfattande 345 patienter med kliniskt signifikant makulaödem och synnedsättning. Efter initial diagnostik randomiserades patienterna till en av 3 armar; ranibizumab 0,5mg i kombination med aktiv laser, ranibizumab 0,5 mg och sham laser eller aktiv laserbehandling i kombination med sham ranibizumabinjektioner. Ranibizumab gavs med 3 initiala månatliga intravitreala injektioner och därefter vid behov. Laserbehandling gavs enligt ETDRS rekommendationer2 vid studiestart och sedan vid behov var tredje månad. Patienterna följdes i 12 månader.

Vid 12 månaders uppföljning hade de två ranibizumab armarna med och utan laser förbättrat sitt visus med 5,9 respektive 6,1 bokstäver. Behandlingsarmen som fick enbart laser behandling hade endast förbättrat sitt visus med i snitt 0.8 bokstav. Säkerhetsprofilen för ranibizumab i RESTORE var likartad den man tidigare observerat i stora kontrollerade studier, och inga nytillkomna biverkningar rapporterades i RESTORE studien.

Figur 1.

Medelförändringen i visus vid uppföljningsbesöken. Värden som var ± 30 bokstäver fick anta värdet 30. P värden för skillnaden i medelförändring av visus jämfört med; sham + omedelbar laser vid 52 veckor: ranibizumab + omedelbar laser <0,001, ranibizumab + senarelagd laser <0,001, och triamcinolon + omedelbar laser armarna = 0.31. Varje veckobesök omfattar besök gjorda ±14 dagar, förutom vecka 52 besöket, som omfattar besök gjorda mellan 308 och 420 dagar (mellan 44 och 60 veckor) från randomiseringen, och besök efter 104 veckor omfattar besök gjorda mellan 616 och 840 dagar (mellan 88 och 120 veckor) från randomisering6.

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net studien6)

Denna studie är genomförd av ett oberoende nätverk av diabetesretinopati intresserade läkare i USA och presenterades på ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology) kongressen i Fort Lauderdale i maj i år. 854 ögon (691 patienter) randomiserades i en 4-armad randomiserad aktivt o sham kontrollerade multi-center studie till antingen 0,5 mg ranibizumab plus laser direkt eller ranibizumab 0,5 mg plus senarelagd laserbehandling (efter 24 veckor), eller triamcinolon plus laser direkt eller till enbart laserbehandling + sham injektion. Studien är 3 år lång och ännu inte avslutad men resultat från 1 och 2 år redovisades. Median antalet injektioner under första året var 8. Intravitreal ranibizumab med laser direkt eller senarelagd laserbehandling hade överlägset bäst effekt på synskärpa och på förmåga att minska makulaödemet jämfört med enbart laser, eller triamcinolon plus laser,(se figur 1).

Femtio procent av ranibizumab plus laserbehandlade patienter förbättrade visus med 10 bokstäver eller mer och 30 % förbättrade visus med 15 bokstäver eller mer vilket motsvarar 3 raders förbättring i visus mät på en ETDRS tavla. Resultaten var likvärdiga oavsett om laserbehandling gavs direkt vid studiestart eller om det gavs efter 24 veckor. Förbättringen i visus efter ett år i gruppen som fått ranibizumab plus laser bestod även efter stratifiering av baseline visus (Snellen) i grupper > 20/50 eller < 20/50. Efter 2 års uppföljning kvarstod synförbättringen i de två ranibizumab plus laser armarna medans laserbehandling enbart och triamcinolon plus laser endast förbättrats med 2 bokstäver.

Fakta om Lucentis® (Ranibizumab)

Lucentis är ett fragment av en antikropp som neutraliserar alla isoformer av VEGF (vascular endothelial growth faktor). VEGF orsakar förändring av proteinerna i de s.k. thight junctions mellan cellerna i näthinnans kärlendotel i den inre blod-retina barriären vilket leder till ökad kärlpermeabilitet. Hypoxi, orsakat av diabetesretinopati leder till uppreglering av VEGF7. Ökade nivåer av VEGF leder till neovaskularisering (nykärlsbildning), ökad kärlpermeabilitet, läckage och kollaps av den inre blod-retina barriären. Detta leder i sin tur till aneurysmbildning, retinala och glaskroppsblödningar samt till makulaödem. Ranibizumab är specifikt framtaget för att ges intravitrealt i glaskroppen i ögat, och är idag en väl dokumenterad behandling för våt makuladegeneration, med förbättrad syn som resultat. Novartis läkemedel har lämnat in en registreringsansökan för behandling av diabetes makulaödem till regulatoriska myndigheter i dec 2009.

Slutsats

Fokal och/eller grid laserbehandling av kliniskt signifikant makulaödem har varit standard behandling av denna åkomma sedan 25 år tillbaka. Resultaten vid behandling av ödem där även maculas centrum är involverad visade att ett år efter given laserbehandling fortfarande 35 % hade kvarvarande centralt ödem3 med åtföljande påverkan av visus. Nya och till laser kompletterande behandlingar har länge varit efterfrågade. Resultaten av de båda här redovisade studierna av anti- VEGF intravitreala injektioner är lovande och kan komma att ändra rådande behandlingsrekommendationer. Vi har dock ännu inte några riktigt långa uppföljningsstudier och då diabetes är en kronisk sjukdom som drabbar även unga personer måste införande av nya läkemedel som injektion av antiVEGF göras med största försiktighet. En viktig fråga är om effekten av antiVEGF i kombination med laser kan ge bestående effekt efter en till två års intensivare behandling eller om ödemet hela tiden recidiverar. Att kontinuerligt injicera antiVEGF under en hel livstid framstår som ohållbart. Men visar det sig att en stabilisering av ödemet sker så tror jag att vi har mycket att vinna av denna nya behandling.

Monica Lövestam-Adrian
Överläkare, docent
Ögonkliniken Lund, SUS

Referenser

1. Lang, G. on behalf of the RESTORE study group. Safety and efficacy of ranibizumab as monotherapy or adjunctive to laser photocoagulation in diabetic macular edema: 12-month results of the RESTORE study. Late-breaker presentation at EASDec Meeting. May 22, 2010.

2. R Klein, et al. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XV The long-term incidence of Macular Edema. Ophthalmol 1995;102:7-16.

3. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Photocoagulation for diabetic macular edema: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report No 1. Arch Ophthalmol 1985;103:1796-806.

4. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Ophthalmology 2008; 115: 1447–9,1449 e1–10

5. Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 2. Ophthalmol 1987; 94:761-74

6. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ, Aiello LP, Beck RW, Bressler NM, Bressler SB, Edwards AR, Ferris FL 3rd, Friedman SM, Glassman AR, Miller KM, Scott IU, Stockdale CR, Sun JK. Ophthalmology. 2010 Jun; 117(6):1064-1077.e35. Epub 2010 Apr 28.

7. Kvanta A. Acta Ophthalmol Scand. 2006 Jun; 84(3):282-8. Review

|Upp|