Diabetesnefropati – en tickande kardiovaskulär bomb

Sammandrag av föredraget på det Kardiovaskulära vårmötet i Malmö 25 april 2008.
Ole Torffvit, docent, distriktsläkare, Vårdcentralen Höör

Diabetesnefropati och hjärtat
Följande ämnen berörs i denna sammanfattning:

• Mikroalbuminuri hos både diabetiker och icke-diabetiker
• Diabeteshjärtat
• Samband mellan albuminuri och hjärta
• Prognostisk betydelse av albumin-
  ... uri
• Behandling

Vad är mikroalbuminuri?
Definitionen är ”en urin-albuminkoncentration över det normala och som inte upptäcks av en vanlig urinsticka” och mera exakt:
U-albumin: 21-200 mg/l eller 31-300 mg/dygn  eller 20-200 µg/min
Eller ACI  = U-albumin/U-kreatinin = Albumin kreatinin index  på 3-20 mg/mmol

Diabeteshjärtat
Studier har visat att diabeteshjärtat karakteriseras av ökat sympatikus pådrag med ökad hjärtfrekvens (Nielsen. Diabetic Med 1999;16:555-562; Valensi P. Diabetes Care 2001;24:339-343) samt asymtomatisk myokardischemi hos så mycket som 26% av patienterna (Janand-Delenne B. Diabetes Care 1999;22:1396-1400; Bacci S. Eur J Endocrinol 2002;147:649-654;  de Lorenzo A. Am J Cardiol 2002;90:827-83). Vänster kammar hypertrofi, nedsatt systolisk kammar- och myokardfunktion förekommer oberoende av om patienten har ischemisk hjärtsjukdom (Bouchard A. Am J Med 1989;87:160-66 ; Strong Heart study. Circulation 2000;101:2271-2276).

Mikroalbuminuri hos icke-diabetiker
Mikroalbuminuria kan förekomma även hos de som inte har diabetes och förekommer då samtidigt med högt blodtryck, höga triglycerider, lågt HDL och patienten har ofta haft hjärtinfarkt. Dessa patienter har hög risk att utveckla diabetes inom 3 år (Haffner SM. Arteriosclerosis 1990;10:727-31; Mykkänen L. Diabetes 1994;43:552-557) och albuminurigraden korrelerar till antalet stenotiska koronarkärl (Geluk CA. Netherlands Heart J 2007;15(4):133-41).

Mikroalbuminuri hos diabetiker
Liksom hos de som inte har diabetes har även diabetiker högt blodtryck, höga triglycerider och apolipoprotein B, lågt HDL och högt LDL. Men även högt fibrinogen och homocystein nivåer samt lång QT tid (Jones SL. BMJ 1989;298:487-90; Niskanen L. Diabetologia 1990;33:237-243; Chici A. Diabetologia 1998;41:684-93; Earle KA. J Diab Compl 2000;14:277-80). Vä kammar systolisk och diastolisk dysfunktion förekommer hos både typ 1 och 2 diabetiker (Guglielmi MD. Diabetes Care 1995; 18:353-60; Strong Heart study. JACC 2003;41:2922-8).

Mikro-Makroalbuminuri hos diabetiker
En tredjedel av diabetiker kan ha tyst myokardischemi och hälften av dessa har albuminuri (Wackers FJT. Diabetes Care 2004;27:1954-61; Valensi P. Diabetes Care 2005; 28:2722-27). En fjärdedel av typ 1 diabetiker med mikroalbuminuri har tyst ischemi (Earle KA. Diabetologia 1996;39:854-56) medan ungefär hälften av typ 2 med mikroalbuminuri har tyst ischemi (Rutter MK. JACC 2002;40:56-61; Wackers FJT. Diabetes Care 2004;27:1954-61). När patienten väl har fått makroalbuminuri = diabetesnjursjukdomen då finns det även tecken på vänster kammar hypertrofi (Kimball TR. Circulation 1994;90:357-61; Sato A. Diabetologia 1999;42:76-80), diffus myokardfibros, tjocka arteriolivägger med sura mukopolysakkarider subendotelialt och subintimalt samt mediahypertrofi (Rubler S. Am J Card 1972;30:595-602; Genda A. Clin Cardiol 1986;9:375-82).
När det är dags för njurtransplantation har en tredjedel mer än 50% koronarkärlsstenos och en femtedel mer än 75% stenos (typ 1) (Manske CL. Lancet 1992;340:998-1002; Weinrauch L. Circulation 1978;58:1184-90). Dessa patienter harocksåofta haft hjärtinfarkt när utredningen startas (Thomas GN. Diabetologia 2004;47:1528-1534).
Vi gjorde en egen studie av typ 2 diabetes med mikro-makroalbuminuri som även genomgick njurbiopsi där man fann att de hade diabetesnefropati i kombination med nefroskleros. Alla 40 genomgick arbetsprov eller om det inte gick myokardscintigrafi (n=17). 19 patienter hade ett patologiskt test och 8 hade flerkärls eller huvudstams stenos och gjorde PTCA/CABG (Torffvit O. Diabetes Metab 2003;29:4S297, 2473). Således var hälften av dessa patienter utan symtom allvarligt sjuka i sina kranskärl. De 8 patienter som genomgick invasiv åtgärd hade ett symtom gemensamt, nämligen andnöd vid fysisk ansträngning, som dock hade feltolkats som dålig kondition.

confounders = medel systoliskt och diastoliskt blodtryck och HbA1c nivå, behandling för hypertoni
2CVD  död = Kardiovaskulär dödlighet (hjärt, stroke eller annan vaskulär död)
RR = relativ risk och 95% CI = confidence interval. = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001 vs. Normoalbuminuria.
(Torffvit O. Diabet Med 2005;22:723-729).

Prognos för icke-diabetiker med mikroalbuminuri
Även icke-diabetiker har dålig prognos. Det har samband med att dessa patienter har en ökad bildning och tillväxt av plaques (Jörgensen L. Eur Heart J 2007; 28:363-369). En femtedel av de patienter som har både hypertoni och mikroalbuminuri dör inom 6 år (Agewall S. Am J Card 1997;80:164-69). Mortaliteten vid hjärtinfarkt är 74% hos icke-diabetiker med mikroalbuminuri jämfört med 12% hos de som inte har mikroalbuminuri (3 års uppföljning)( Berton G. Diabetologia 2004;47:1511-1518). I en stor befolkningsstudie ( n = 22368) fann man att dödligheten ökade med graden av albuminuri precis som vid diabetes ( EPIC-Norfolk Study, United Kingdom, Yuyun MF. Am J Epidemiology 2004;159:284-93).

Prognos för diabetiker med mikroalbuminuri
Hos diabetiker är prognosen sämre än hos icke-diabetiker. Diabetiker med albuminuri har ökad mortalitet efter PCI (Marso SP. 1999;33:1269-77). Mortalitet vid hjärtinfarkt är 68% hos de som har mikroalbuminuri jämfört med 34% hos de som inte har mikroalbuminuri (3 års uppföljningstid)(Berton G. Diabetologia 2004;47:1511-1518). Både typ 1 och typ 2 diabetiker har 7 ggr högre risk att dö av hjärtsjukdom när de har mikroalbuminuri (Schmitz A. Diabet Med 1988;5:126-34; Messent JWC. Kidney Int 1992;41:836-839; Stephenson JM. Diabet Med 1995;12:149-55; Mattock MB. Diabetes 1998;47:1786-192; Valmadrid CT. Arch Intern Med 2000;160:1093-1100; Riu FR. J Diab Compl 2003;17:235-242).

I Fig 1 ser man att endast 50% av typ 1 diabetiker med albuminuri levde 10 år, medan ännu färre, 20%, av typ 2 diabetikerna överlevde (Fig 2). Där finns en koppling mellan graden av albuminuri och medel systoliskt blodtryck under dygnet (Fig 3). Dessutom är det så att högt nattblodtryck är kopplad till låg njurfunktion (Fig 4).

Prognos för albuminuri hos  icke-diabetiker och diabetiker
Hjärtdöd i en studie på 2253 patienter med proteinuri med eller utan diabetes var klart ökad för diabetikerna jämfört med icke-diabetiker, men även dessa hade en ökad dödlighet om de hade proteinuri jämfört med de som inte hade. (Natali A. Diabetologia 2000;43:632-641).
Upp till 69% av diabetiker med albuminuri dör inom 10 år (Damsgaard EM. Diabetologia 1993;36:1030-36; Tuomilehto J. Diabetologia 1998;41:784-90; Mühlhauser I. Diabet Med 2000;17:727-34).).
I tabell 1 ses att kardiovaskulär dödlighet hos typ 1 diabetiker med albuminuri var 18 gånger ökad och hade de mikroalbuminuri 5 gånger ökad jämfört med de som hade normal albumin utsöndring.

Behandling
Man kan lugnt utgå ifrån att behandlingen är lika bra för njurarna och hjärtat (HOPE studien. Lancet 2000;355:253-59). Däremot är det nödvändigt med en multifaktoriell behandling (Gäde P. New Eng J Med 2008; 358 (6): 580-592).
Om man behandlar de patienter som har en asymtomatisk myokardischemi blir 79% bättre på behandling med statin, ASA och ACE hämmare (Wackers FJTh. Diabetes Care 2007;30(11): 2892-2898).

Behandla mikroalbuminuri
Man skall behandla mikroalbuminuri även om högt blodtryck inte föreligger. Progress av albuminuri innebär nämligen en dubbel så stor risk för hjärtdöd (Spoelstra-DE Man AME. Diabetes Care 2001;24:2097-2101). Däremot leder en minskning av albuminurin till en minskning av risken för hjärtdöd (Zandbergen AAM. Diabetes Care 2007;30:3119-3121).
Ett är randomiserade prospektiva dubbelblinda studier på selekterade patienter ett annat är resultatet på din egen mottagning. I vår prospektiva observationsstudie fann vi att risken att få hjärtinfarkt var tre gånger mindre om patienten hade ACE hämmare (Fig 5).

Multifaktoriell behandling
Den viktigaste studien av multifaktoriell behandling genomfördes på Steno Memorial Hospital i Köpenhamn och visade halvering av risken för hjärt-kärlsjukdom hos typ 2 diabetiker under 8 år (Gäde P. NEJM 2003;348:383-393;Gäde P. NEJM 2008;358(6):580-592).
Vi fann att hjärt-kärlsjukligheten och dödligheten minskade med multifaktoriell behandling men då ingår även invasiva åtgärder som CABG/PCI. Man vet att vid behandling med CABG av njursjuka med njursvikt minskade dödligheten med 57% under 1 år ( typ 1 diabetiker) (Manske CL. Lancet 1992;340:998-1002).

Postprandiell P-glukos behandling
Man har inte funnit någon effekt av behandling som siktar på normalt faste-blod-glukos (Bonora E. Diabetologia 2001;44:2107-2114). Däremot minskarpostprandiell kontroll (= måltidskontroll)  risken för hjärtinfarkt och död (Hanefeld M. Diabetologia 1996;39:1577-83;  Shichiri M. Diabetes Care 2000; 23 (S2):B21-29 (The Kumamoto study); The DECODE study. Arch Int Med 2001; 161:397-404).
Avslutningsvis några enkla korta synpunkter på tablettbehandling:

Sulfonylurea (SU)
SU har effekt på hjärtat: De hämmar ATP känsliga K kanaler. Daonil försämrar myokardischemi medan Amaryl förbättrar ischemi (Meier JJ. Review in Heart 2004;90:9-12).

Sulfonylurea + Metformin
Ge inte till njursviktare! Eller ännu bättre ge inte till patienter med kreatininstegring! Ge inte till patienter med leversvikt eller hög ålder! Ge i stället insulin. Man kan dock ge Amaryl, Novonorm eller Starlix då de har kort halveringstid. Amaryl har dessutom antiaggregatorisk effekt på trombocyter som in vitro är bättre än ASA medan Metformin ökar homocystein nivåerna i serum.

Glitazoner = Tiazolidinioner dvs Avandia, Avandamet, Actos
Ge inte till njursviktare, hjärtsviktare eller leversviktare. De kan ge bensvullnad och anemi.

Effekt av insulin på hjärtat
Insulin har en rad positiva effekter på hjärtat så som kärlvidgning (Sundell J. Diabetologia 2002;45:775-782), anti-inflammatorisk och anti-atherogen effekt (Dandona P. Diabetologia 2002;45:924-930).

Rekommendation till behandling av njursjuka diabetiker

• .. Direktverkande måltidstablett eller insulin-analog
• .. Postprandiellt p-glukos
  ... < 9 mmol/l
• .. ACE hämmar eller
  ... AII blockerare
• .. dag BT < 140 mmHg

.. natt BT < 130 mmHg

Ole Torffvit, docent, distriktsläkare, Vårdcentralen Höör
Specialist i Internmedicin, Endokrinologi och njurmedicin, Njurlaboratoriet, BMC, USIL
Institutionen för kliniska vetenskaper
Avd för njurmedicin
Universitetssjukhuset i Lund
ole.torffvit@med.lu.se

|Upp|