Vad är en optimal diabetesbehandling?

Nya studier leder till eftertanke.

Björn Eliasson, Peter Nilsson

Vid såväl typ 1 som typ 2-diabetes är den glukosmetabola rubbningen central för sjukdomsprocessen, och innebär avgörande effekter på metabolism, organfunktion samt risk för diabeteskomplikationer [1].
Det är därför en logisk tanke att en korrigering av hyperglykemi med automatik leder till en lägre risk för framtida ohälsa. Detta är visat för typ 1-diabetes i fr.a. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) och Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (EDIC) där man fastslagit avsevärt minskade risker för mikro- och makrovaskulär sjukdom vid intensifierad insulinbehandling [2].
För typ 2-diabetes har det kliniska omhändertagandet i hög grad påverkats av den banbrytande United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 1998 [3] och där man kunde redovisa att en skärpt glykemisk kontroll fr.a. innebar minskade risker för mikrovaskulära komplikationer, men ej statistiskt signifikant för makrovaskulära komplikationer.
Ett undantag var metformin-behandling som hos en subgrupp av obesa patienter (n= 342) minskade såväl incidens av hjärtinfarkt som total mortalitet. Inga ökade risker sågs vid behandling med insulin eller sulfonylurea preparat. En intensiv blodtryckssänkning i UKPDS medförde påtagliga hälsovinster i form av minskad risk för kardiovaskulära händelser [4]. Man bör dock komma ihåg att patienterna i UKPDS var medelålders personer med nyupptäckt typ 2-diabetes, med en övre åldersgräns vid baslinjen på 65 år (medianålder 54 år) vilket är tio år lägre än den genomsnittliga åldern för svenska typ 2-diabetespatienter (64.4 ±standarddeviation 14.5 år) enligt det Nationella Diabetesregistret år 2007.
Erfarenheter från DCCT och UKPDS har påtagligt påverkat diabetesvården över hela världen under de 10 år som förflutit, och bidragit till moderna behandlingsriktlinjer och en successivt förändrad klinisk praxis. Effekterna av detta har kunnat beläggas även i vårt land, bl.a. genom de gradvis förbättrade medelvärden för glykemisk kontroll och blodtryck som redovisats från NDR [5,6].

Negativa överraskningar i ACCORD-studien - men ADVANCE talar emot fynden i ACCORD
Mot denna bakgrund väckte det stor uppmärksamhet nyligen när en av behandlingsarmarna i den amerikanska randomiserade interventionsstudien för patienter med typ 2-diabetes: The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) [7], avbröts av säkerhetsskäl. Enligt pressmeddelanden och annan offentlig information har man konstaterat en ökad dödlighet i den grupp som intensivbehandlats för att uppnå HbA1c målet < 5.0% (enligt svensk Mono-S standard) jämfört med kontrollgruppens mål på HbA1c 6.0-7.0% [8]. ACCORD-studien designades för att liksom UKPDS värdera effekterna av skärpt kontroll av hyperglykemi ner till normala nivåer, samt intensifierad behandling av blodtryck (<120 mmHg jämfört med <140 mmHg), och därtill olika behandlingar av blodlipiderna (statin med eller utan fibrat). Sammanlagt rekryterades 10251 patienter med typ 2-diabetes och hög kardiovaskulär risk. Många deltagare hade tidigare haft manifestationer av koronarsjukdom [7]. Alla patienter ingick i huvudstudien och randomiserades till olika HbA1c mål enligt ovan, medan andelar randomiserades till olika blodtrycksmål (n= 4733) respektive lipidnivåmål (n= 5518). Alla som randomiserades till det aggressiva HbA1c-målet ställs nu om till det högre behandlingsmålet, medan blodtrycks- och lipidarmarna fortsätter oförändrat till beräknat slut för studien under 2009.
Patienter som randomiserats till skärpt glykemisk kontroll i ACCORD kunde behandlas med olika antidiabetiska läkemedel (metformin, SU, insulin, glitazon, exenatid), allt enligt förskrivande läkares egen bedömning. Säkerhetskommittén ingrep i studien i februari 2008, på grund av att man noterat en ökad total mortalitet i den intensivbehandlade gruppen (257 avlidna jämfört med 203 avlidna i kontrollgruppen). Medel-HbA1c i de två grupperna under studien var 5.3% mot 6.4% (svensk Mono-S standard), således en skillnad på drygt 1% vilket var något mer än i UKPDS där patienterna dock hade högre genomsnittliga HbA1c-nivåer under studien [3].
Man har inte kunnat förklara den ökade mortaliteten i ACCORD med en ökad grad av hypoglykemier vid skärpt glykemisk kontroll, inte heller via inflytandet av någon av de ingående medicinerna. Fynden kräver ingående analyser, och data bearbetas för närvarande för en publikation. Kan resultatet ha påverkats av interaktioner mellan läkemedel i de olika behandlingsarmarna, eller av att patientpopulationen är etniskt heterogen? Vad man redan nu kan säga är att medelålder och den totala riskfaktorbördan bland patienter i ACCORD var högre än i UKPDS, och således utgörande en sjukare och mer sårbar grupp patienter. Det är dock viktigt att hålla i minnet att dödligheten i ACCORD-studien dock har angivits vara lägre oavsett behandlingsgrupp än förväntat.
I den likartade och dubbelt så stora ADVANCE-studien [8] som är under avslutning har en preliminäranalys (http://www.reuters.com) inte heller funnit tecken på en ökad dödlighet vid skärpt kontroll av hyperglykemi (mål HbA1c <5.5% MonoS), men även i detta fall är resultaten ännu inte publicerade.

DIGAMI-2- och Steno-2-studierna
Nyheter från DIGAMI-2- och Steno-2 studierna Samtidigt har det publicerats intresseväckande och sannolikt kliniskt relevanta resultat från den svenska DIGAMI-2-studien [9]. I en post hoc-analys sågs en observationellt ökad risk för icke-fatala kardiovaskulära händelser vid insulinbehandling hos patienter med typ 2-diabetes och genomgången hjärtinfarkt. DIGAMI-2 var en studie med en randomiserad design där man eftersträvade antingen en intensiv eller en mindre intensiv glykemisk reglering, framför allt baserat på flerdos insulinbehandling i intensivgruppen [9]. Huvudresultatet av studien var att ingen skillnad i glukoskontroll kunde påvisas mellan de båda behandlingsarmarna, även om det förelåg ett samband mellan glukosnivåer och utfall.
I post hoc-analysen sågs också en lägre risk för patienter som behandlats med metformin.
Det stora värdet av multipel riskfaktorintervention vid typ 2-diabetes har ytterligare dokumenterats i den danska Steno-2 studien [10]. I denna deltog typ 2-diabetespatienter med mikroalbuminuri. Den har tidigare visat att behandling av plasmaglukos, blodtryck och blodfetter mot aggressiva behandlingsmål (jämfört med reguljära mål) minskar risken för mikrovaskulära komplikationer med cirka 50% efter fyra års uppföljning och för makrovaskulära komplikationer också med cirka 50% efter åtta år. Målnivåerna var HbA1c 5.5% (svensk MonoS-nivå), blodtryck 130/80 mm Hg, total kolesterol 4.5 mmol/L och serum triglycerider 1.7 mmol/L. Alla deltagare skulle ha ACE-hämmarbehandling och uppmanas till rökstopp.
50% minskad mortalitet i Steno-2studien för T2DM Helt nyligen publicerade resultat visar att den skärpta riskfaktorkontrollen sammantaget leder till imponerande kliniska vinster ända upp till 13 år efter studiestart [10]. Detta trots att huvudstudien bara varade i 7.8 år och att HbA1c-, blodtrycks- och blodfettsnivåer var samma i behandlingsgrupperna vid studiens slut. Man lyckades att reducera såväl kardiovaskulära händelser som total mortalitet i den intensiva behandlingsgruppen med cirka 50% (relativ riskreduktion). Antalet dödsfall blev 24 mot 40 (riskkvot 0.54, 95% konfidensintervall 0.32-0.89; p=0.02).

Slutsatser för den kliniska praktiken
Vilka slutsatser kan så långt dras av dessa studier och rapporter? I Socialstyrelsens regi pågår för närvarande en revision av de nationella riktlinjerna för diabetesvården, som beräknas vara klar hösten 2009. I behandlingsrekommendationerna från Läkemedelsverket 2006 [11] framgår att patienter med typ 2 diabetes skall erbjudas en multipel riskfaktorkontroll baserat på angivna mål för blodtrycket (<130/80 mm Hg), lipider (total kolesterol <4.5 mmol/L, LDL kolesterol <3.0 mmol/L) och HbA1c (<6.0% för de flesta diabetespatienter, men ”vid t.ex. nydebuterad typ 2-diabetes och åren därefter kan målet ofta sättas lägre, ända ned till <5,0%”) [11].
Dessa målvärden sammanfaller alltså väl med de som användes i Steno-2-studien men också anges i aktuella europeiska [12] och amerikanska [13] riktlinjer för diabetesvården, och förespråkas av Svensk Förening för Diabetologi
www.diabetolognytt.se/detta_nummer/innehall.html och välj ”ledare”
Av bl.a. dessa skäl ändras knappast svenska riktlinjer av de preliminära fynden i ACCORD eller av resultaten av post hoc analysen i DIGAMI-2, men en rimlig slutsats är att vi fått bekräftelser på att patienter med typ 2 diabetes och en hög kardiovaskulär risk, exempelvis efter hjärtinfarkt, måste behandlas med stor omsorg.
De nya studieresultaten avser i första hand makrovaskulära sjukdomskomplikationer och död, men måste också sättas i relation till eventuella vinster för minskning av de mikrovaskulära diabeteskomplikationerna, såsom ögon-, njur- och nervsjukdom. Dessa måste värderas, eftersom de är starkt associerade till graden av hyperglykemi och medför besvärande symptom, handikapp och stora kostnader (t.ex. uremivård).
De nya analyserna väcker frågor som t.ex. om patienter med typ 2-diabetes med etablerad koronarsjukdom (post-infarkt) har en ökad känslighet för en intensifierad behandling med nuvarande behandlingsalternativ. Både blodtrycks- och blodlipidsänkning har bevisats vara av stort värde [14,15], och att förorda en god och nikotinfri livsstil ter sig självklart. Att mot bakgrund av ovannämnda nyheter avfärda insulinbehandling eller strävan efter bättre glukoskontroll eller normoglykemi vid typ 2 diabetes i allmänhet vore dock felaktigt. Däremot påminner de ånyo om behovet av individualiserad behandling av de olika riskfaktorerna, glukoskontrollen inte minst, och beaktande av gällande indikationer och kontraindikationer för olika läkemedel, för att uppnå de imponerande resultat som setts i Steno-2-studien.
De belyser med skärpa det stora behovet av goda interventionsstudier med bra design för att förstå värdet av diabetesbehandlingens olika delar, liksom att de olika behandlingsalternativen utvärderas avseende sina effekter på risken för långsiktiga mikro- och makrovaskulära komplikationer. Detta gäller inte minst nya diabetesläkemedel [16] som är under utprovande och introduktion.

Sammanfattande punkter:
Typ 2 diabetes kännetecknas av ökad risk för mikro- och makrovaskulär sjukdom, i relation till graden av hyperglykemi och övrig riskfaktorbörda.
Det finns idag god evidens för att reglering av blodtryck, blodfetter samt rökfrihet minskar de kardiovaskulära riskerna.
En ny amerikansk studie ACCORD har rapporterat att en intensiv behandling av hyperglykemi, ner mot normala värden på HbA1c, har varit associerad med en ökad mortalitet hos högriskpatienter med typ 2 diabetes jämfört med det vanligast använda behandlingsmålet (6%). Orsaken är f.n. inte känd, men preliminära uppgifter anger låg risk i båda behandlingsgrupperna. Motsvarande fynd kan inte bekräftas i ADVANCE
Vid en långtidsuppföljning av Steno-2 studien har man påvisat fortsatt stark effekt på total mortalitet samt kardiovaskulär händelser efter en långtgående riskfaktorkontroll enligt nuvarande behandlingsriktlinjer för plasmaglukos, blodtryck och blodfetter.
Svenska riktlinjer anger att HbA1c målet är under 6% för majoriteten av patienter med typ 2 diabetes, och lägre vid nyupptäckt sjukdom av lättare svårighetsgrad. Dessa rekommendationer rubbas inte av fynden i ACCORD.

Publiceras med tillstånd från författarna och Läkartidningen
2008-02-29

Peter M Nilsson, docent, universitetslektor, Institutionen för kliniska vetenskaper, Lunds universitet, Universitetssjukhuset, Malmö
Peter.Nilsson@med.lu.se

Björn Eliasson, docent, överläkare, diabetescentrum och Lundbergslaboratoriet för diabetesforskning, Sahlgrenska universitetssjukhuset,
Göteborg

Referenser
1. . Agardh CD, Berne C, Östman J. Diabetes. Liber Förlag. Stockholm, 2002.
2. . Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, et al; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643-53.
3.* Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:837-53.
4. . Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703-13.
5. . Gudbjörnsdottir S, Cederholm J, Nilsson PM, Eliasson B, for the Steering Committee of the National Diabetes Register. The National Diabetes Register in Sweden. An implementation of the St. Vincent Declaration for Quality Improvement in Diabetes Care. Diabetes Care 2003;26:1270-6.
6. . Nilsson PM, Gudbjörnsdottir S, Eliasson B, and Cederholm J, for the Steering Committee of the National Diabetes Register, Sweden. Hypertension in diabetes – trends in control and relation to macrovascular morbidity in repeated national surveys from Sweden. J Hum Hypertens 2003;17:37-44.
7.* Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial: design and methods. The ACCORD Study Group. Am J Cardiol 2007;99 (suppl): 21i – 31i.
8. . Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-40.
9.* Mellbin LG, Malmberg K, Norhammar A, Wedel H, Rydén L, for the DIGAMI 2 Investigators. The impact of glucose lowering treatment on long-term prognosis in patients with type 2 diabetes and myocardial infarction: a report from the DIGAMI 2 trial. Eur Heart J 2008; 29:166-176.
10.*Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91.
11. Förebyggande av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom. Läkemedelsverket Informerar, 2006.
12. Rydén L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J, de Boer MJ, et al.; Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88-136.
13. Executive Summary: Standards of medical care in Diabetes – 2008. Diabetes Care 2008; 31 (suppl. 1):S5-S11.
14. Patel A; ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-40.
15. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, Armitage J, Baigent C. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25.
16.*Ahrén B. Två genombrott i behandling av typ 2-diabetes. Både receptoragonist och enzymhämmare har nu nått kliniken. Läkartidningen 2007;104:3763-4.

|Upp|