Diabetes: Perspektiv på en epidemi
Av Åke Sjöholm, Stockholm.
Det torde inte råda någon oenighet inom den medicinska professionen om att diabetes är en av de viktigaste orsakerna till sjuklighet och dödlighet i vår tid.
Varför är blodglukosstegringen efter måltid så viktig?
Komplikationer
Att förhindra blodglukosstegring efter måltid
Tidig diagnos och effektiv kontroll av typ 2-diabetes -Diagnos
Kontroll
Referenser
FörtydligandeNyligen gjorda beräkningar tyder på att sjukdomen i rask takt håller på att anta epidemiska proportioner, med en förväntad fördubbling av antalet diabetiker till 220 miljoner fram till år 2010 (1).
Men har då dessa extemt höga värden på blodglukosstegringen efter måltid någon klinisk relevans? Fram till helt nyligen ansågs de höga faste-plasmaglukosnivåerna (FPG), som ses hos typ 2-diabetiker, vara den främsta orsaken till sen-komplikationer. Denna förklaringsmodell har dock på sista tiden ifrågasatts, då man har funnit en koppling mellan omfattningen av komplikationerna och graden av blodglukosstegring efter måltid (5).
Typ 2-diabetes svarar för omkring 95 % av fallen. Om denna utveckling får fortgå utan att något görs, kommer den i ett globalt perspektiv att medföra oerhörda kostnader, genom ökade krav på behandling av kroniska diabeteskomplikationer (2).
Här kommer vi att se på omhändertagandet av diabetiker utifrån ett nytt perspektiv, som öppnar möjligheter för att minska incidensen av komplikationer och förhindra vanligt förekommande behandlingsproblem.
upp
Varför är blodglukosstegringen efter måltid så viktig?
Hos friska personer är blodglukoskontrollen ett parad-exempel på homeostatisk stabilitet. Så länge blodglukosnivån inte påverkas av yttre faktorer, som t.ex. födointag, uppvisar den inga spontana fluktuationer (3). Normalt sett börjar blodglukosnivån stiga inom 15 minuter från det att man har börjat äta, för att nå en topp på 1-2 mmol/l över fastevärdet inom 45 minuter och därefter återgå till fastenivå efter 1-2 timmar. För en typ 2-diabetiker ser situationen ut på ett helt annat sätt. Här fortsätter blodglukos-nivån att stiga i upp till 90 minu-ter, för att nå en topp som ligger så högt som 5-6 mmol/l över faste-värdet (4), och som inte återgår till basalnivån förrän efter 3-4 tim-mar.
Följaktligen är blodglukos-stegringen efter måltid hos diabetiker högre, och har en större tidsförskjutning, än hos friska personer
Utvecklingen av komplika-tioner hos patienter med lindrig diabetes belyser detta ytterligare. Dessa individer har normala FPG-nivåer, men är ändå utsatta för de kumulativa effekterna av den nedsatta glukoskontrollen efter måltid (6-8). Följaktligen är förekomsten av blodglukosstegring efter måltid definitivt kliniskt relevant, efter-som den representerar den vikti-gaste faktorn i den dagliga glykemiska kontrollen (9) och utgör en betydelsefull komponent i utvecklingen av diabetes-komplikationer (5,10-12).
upp
Komplikationer
De komplikationer som uppstår vid diabetes omfattar både den mikro- och makrovaskulära cirkulationen. Viktiga exempel på mikrovaskulär nivå är följande:
• retinopati, som ett resultat av ökat retinalt blodflöde (13)
• nedsatt njurfunktion, associerad med ökad glomerulär filtrations-hastighet och hyperfiltration (14)
• skada på nervsystemet, vilket resulterar i minskad motorisk och sensorisk aktivitet och sänkt smärttröskel (15).
Bland problem som berör den makrovaskulära cirkulationen ingår följande: 10
• ökad risk för aterogenes (16) och cerebrovaskulär sjukdom, t.ex. slaganfall( 17), förmodligen p.g.a. aktivering av koagulations-processer (18)
• hypertension (19)
• minskad vasodilatation, vilket resulterar i en ökad förekomst av perifer vaskulär sjukdom (20).
Eftersom det inte finns några klara belägg för att det existerar ett tröskelvärde för blodglukos med avseende på utvecklingen av diabeteskomplikationer, måste det främsta behandlingsmålet vara att uppnå nivåer som ligger så nära de normala som möjligt, både i icke-fastande och fastande tillstånd (21).
upp
Att förhindra blodglukosstegring efter måltid
Den bakomliggande funktionsstörningen vid typ 2- diabetes är bristande insulin-sekretion. Denna i sin tur ger upphov till många av de associerade metabola rubbningarna (22). Hos friska individer stimule-ras betacellerna i bukspottkörteln att utsöndra insulin vid födointag, beroende på att blodglukosnivån stiger.
Detta sker i två faser en snabb första fas och en mera utdragen andra fas. Insulin-sekretionens första fas inleds så snart blodglukosnivån börjar stiga, och har i allmänhet en duration på omkring 10 minuter. Insulin-sekretionens andra fas inträder därefter och varar så länge blod-glukosvärdet ligger kvar på en förhöjd nivå (23).
Insulinsekretionen i den första fasen är av avgörande betydelse för att säkerställa att den snabba höjningen av blodglukosnivån som inträder vid måltid håller sig inom normala gränser. Det är viktigt att man är klar över att det hos typ 2-diabetiker är insulinfrisättningens tidiga fas som är störd(24). På grund av detta saknar typ 2-diabetiker förmåga att kontrollera blod-glukosnivån efter måltid, vilket resulterar i blodglukosstegring (25).
(27).Nateglinid har därför potentialen att tillgodose patienternas behov av effektiv kontroll av blodglukos i samband med måltid, utan att utsätta dem för skadlig glukosstegring, och kan därigenom minska risken för utveckling av diabeteskomplikationer.
Vad gäller omhändertagandet vid typ 2-diabetes, kan det antas att om man kunde återställa den naturliga första fasen i insulinfrisättningen, skulle den skadliga blodglukosstegringen i samband med måltid kunna förhindras (5). Subkutant tillfört insulin ger inte exakt samma insulinsekretionsmönster som ses hos friska försökspersoner, och kan inte heller återställa det normala mönstret för glykemisk kontroll (3).
Tidigare studier har visat att sekretionens första fas kan återstäl-las genom att insulin ges i form av infusion, vilket resulterade i en 33 % sänkning av blodglukosnivån vid måltid (26). Mot bakgrund av de problem som är knutna till rutinmässig insulininfusion och de begränsningar som finns hos de gängse blodglukossänkande medlen, exempelvis risken för hypoglykemi, finns det ett uttalat behov av att utvärdera alternativa terapeutiska strategier i behandlingen av typ 2-diabetes.
Nateglinid (Starlix(r); Novartis) är en ny, höggradigt fysiologisk regulator av blod-glukosstegring efter måltid, som kan bindas till, och dissociera från, betacellen snabbare än andra antidiabetika.
Detta innebär att nateglinid-stimulerad insulinsekretion både inträder och går tillbaka snabbt. På så sätt återställs det normala insulinsvarets första fas, utan att insulinsekretionens andra fas påverkas, varigenom hypoglykemi kan undvikas.
Efter administrering av nateglinid till typ 2-diabetiker, minskade blodglukosstegringen efter måltid från 6-7 mmol/l över fastenivån till 2-3 mmol/l, dvs. glukostoppen återställdes till normal höjd och duration
upp
Tidig diagnos och effektiv kontroll av typ 2-diabetes -Diagnos
Med hänsyn till det samband som föreligger mellan glukosstegring efter måltid och utveck-lingen av komplikationer, är det i högsta grad eftersträvansvärt med tidig diagnos och behandling. Under årens lopp har skiftande förslag på diagnostiska kriterier för diabetes lagts fram. Införandet av WHO-kriterierna 1980 (28), vilka modifierades 1985 (29), gjorde att diagnostisk praxis kunde standar-diseras.
Om man tillämpar de aktuella WHO-kriterierna, baseras diabetesdiagnosen på blodglukos-bestämningar vid oralt glukos- toleranstest (OGTT). Värdena uppmäts i fastande samt 1 respek-tive 2 timmar efter belastning med 75 g glukos peroralt.
Det finns ett antal prospektiva studier där man har jämfört den diagnostiska sensitiviteten hos WHO- och ADA-kriterierna (28,31-34), varvid avsevärda skillnader i deras förmåga att påvisa avvikande glukosnivåer har framkommit. I en studie hade 37 % av de patienter som diagnostiserades som ”normoglykemiska” med ADA-kriterierna avvikande glukosvärden enligt WHO-kriterierna; 31 % fick diagnosen IGT och 6 % typ 2-diabetes (35).
Denna överlägsenhet i förmågan att påvisa IGT är av signifikant betydelse, eftersom IGT svarar för glukosintolerans (31) av någon grad i 30 % av fallen hos män och 50 % av fallen hos kvinnor, och betraktas som det första steget i förloppet och utvecklingen av typ 2-diabetes (34). Härav följer att OGTT, med bestämning av glukosnivån i fastande samt efter 1 respektive 2 timmars, utgör den mest tillförlitliga metoden för tidig diagnos av typ 2-diabetes (32,36).
upp
Kontroll
På grund av den ökade risken för sjuklighet och dödlighet i koronar hjärtsjukdom bland patienter med dåligt inställd manifest diabetes (37,38), är frekventa kontroller av generellt glykemiskt status en nödvändig komponent i alla strategier av-sedda att förbättra behandlingens genomförande och resultat hos dessa patienter. För närvarande består kontrollen i bestämning av både FPG och HbA1c. FPG-värdena ger en ögonblicksbild av den glykemiska kontrollen, medan HbA1c-värdena avspeglar blod-glukoskoncentrationen under de senaste 3 månaderna (39).
FPG- och HbA1c-värdena är nödvändiga för att ge denna bild, men de förser oss inte med någon information om hur glukos-stegringen efter måltid bidrar till den dåliga glykemiska kontrollen (40,41). Frekvensen och omfatt-ningen av glukosstegring efter måltid utgör en separat risk för utveckling av diabeteskomplikationer, både i fråga om den mikro-och makrovaskulära cirkulationen, och en utvärdering härvidlag bör därför vara en mycket viktig komponent i den rutinmässiga kontrollen (5,10-12).
Förhöjda glukosnivåer efter glukosbelastning är också bättre prediktorer av sjuklighet och dödlighet:
• Glukosnivån efter 1 timme är progressivt relaterad till risken för koronar hjärtsjukdom (CHD) och därmed associerad dödlighet (42)
• Glukosnivån efter 2 timmar har dubbelt så hög sensitivitet som FPG vad gäller prediktion av risken för fatal kardiovaskulär sjukdom och CHD (43)
• Glukosnivån efter 2 timmar, är till skillnad från FPG, associerad med ökad dödsrisk (31)
• Blodglukosnivån efter 2 timmar är en bättre prediktor av CHD än vad HbA1c är (44).
Bestämning av FPG, jämte 1- och 2-timmarsvärden för blodglukos vid OGTT, skulle göra det möjligt att fastställa glukos-stegringens allvarlighetsgrad, att identifiera de individer som löper ökad risk att råka ut för komplikationer och, tillsammans med HbA1c-värdena, ge en övergripande bedömning av den glykemiska kontrollen i sin helhet.
Åke Sjöholm
Docent, specialistläkare
klass i endokrinologi.
Medicinkliniken
S:t Görans sjukhus AB
Stockholm och Molekylär medicin
Karolinska Institutet, Stockholm
Var god se förtydligande av redaktören!
uppupp
Referenser
1. Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med 1997;14:S1-85.
2. ADA. Economic consequences of diabetes mellitus in the US in 1997. Diabetes Care 1998;21:296- 309.
3. Service JF, Nelson RL. Characteristics of glycemic stability. Diabetes Care 1980;3:58-62.
4. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabe-tes 1988;37:1020-4.
5. Del Prato S. Metabolic control in type 2 diabetes: the impact of prandial glucose. Curr Opin Endocrinol Diabetes 1999;6:S1-6.
6. Zimmet PZ. Diabetes epidemiology as a tool to trigger diabetes research and care. Diabetologia 1999;42:499-518.
7. Ceriello A. The emerging role of post-prandial hyperglycemic spikes in the pathogenesis of diabetic complications. Diabet Med 1998;15:188-93.
8. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial. Diabetes 1995;44:968-83.
9. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in US adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-24.
10. Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M. The STOP-NIDDM Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with impaired glucose tolerance: rationale, design, and preliminary screening data. Study to prevent non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabe-tes Care 1998;21:1720-5.
11. Nelson RG, Tan M, Beck GJ, et al. Changing glomerular filtration with progression from impaired glucose tolerance to Type II diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:90- 3.
12. De Neeling JN, Beks PJ, Bertelsmann FW, Heine RJ, Bouter LM. Peripheral somatic nerve function in relation to glucose tolerance in an elderly Caucasian population: the Hoorn study. Diabet Med 1996;13:960-6.
13. Schmetterer L, Woltz M. Ocular blood flow and associated functional deviations in diabetic retinopathy. Diabetologia 1999;42:387-405.
14. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Effect of strict glycemic control on renal hemodynamic response to amino acids and renal enlargement in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1991;324:1626-32.
15. Yeap BB, Russo A, Fraser RJ, Wittert GA, Horowitz M. Hyperglycemia affects cardiovascular autonomic nerve function in normal subjects. Diabetes Care 1996;19:880-2.
16. Ceriello A, Falletti E, Bortolotti N, et al. Increased circulating intercellular adhesion molecule-1 levels in type II diabetic patients: the possible role of metabolic control and oxidative stress. Metabolism 1996,45:498- 501.
17. Ceriello A. Coagulation activation in diabetes mellitus: the role of hyperglycemia and therapeutic prospects. Diabetologia 1993;36:1119-25.
18. Ceriello A, Toboga C, Tonutti L, et al. Post-meal coagulation activation in diabetes mellitus: the effect of acarbose. Diabetologia 1996;39:469-73.
19. Drury PL. Diabetes and arterial hypertension. Diabetologia 1983;24:1-9.
20. Tesfamariam B, Brown ML, Cohen RA. Elevated glucose impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C. J Clin Invest 1991;87:1643-8.
21. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1996;45:1289-98.
22. Pfeiffer MA, Halter JB, Porte D. Insulin secretion in diabetes mellitus. Am J Med 1981;70:579- 88.
23. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;237:E214-23.
24. Ward WK, Beard JC, Halter JB, Pfeifer MA, Porte D Jr. Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Care 1984;7:491-502.
25. Mitrakou A, Kelley D, Mokan M, et al. Role of reduced suppression of glucose production and diminished early insulin release in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 1992;326:22-9.
26. Bruce DG, Chisholm DJ, Storlein LH, Kraegen EW. Physiological importance of deficiency in early prandial insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 1988;37;736-44.
27. Mather S, Keilson L. 1998, Data Study Report 117 (Novartis Pharma AG).
28. WHO Expert Committee. Diabetes Mellitus: second report. WHO Technical Report Series 646. WHO: Geneva, 1980.
29. WHO Study Group. Diabe-tes Mellitus. WHO Technical Report Series 727. WHO: Geneva, 1985.
30. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-97.
31. DECODE Study Group. Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of European epidemiological data. Br Med J 1998;317:371-5.
32. Davies MJ, Muehlbayer S, Garrick P, McNally PG. Potential impact of a change in the diagnostic criteria for diabetes mellitus on the prevalence of abnormal glucose tolerance in a local community at risk of diabetes: impact of new diagnostic criteria for diabetes mellitus. Diabet Med 1999;16:343- 6.
33. Puavilai G, Chan-prasertyotin S, Sriphrapradaeng A. Diagnostic criteria for diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance: 1997 criteria by the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (ADA), 1998 WHO consultation criteria, and 1985 WHO criteria. World Health Organization. Diabetes Res Clin Pract 1999;44:21-6.
34. Ramachandran A, Snehelatha C, Latha E, Vijay V. Evaluation of the use of fasting plasma glucose as a new diagnostic criterion for diabetes in Asian Indian population. Diabetes Care 1998;21:666-7.
35. Wahl PW, Savage PJ, Psaty BM, Orchard TJ, Robbins JA, Tracy RP. Diabetes in older adults: comparison of 1997 American Diabetes Association classification of diabetes mellitus with 1985 WHO classification. Lancet 1998;352:1012-5.
36. Jarrett RJ, Keen H, Fuller JH, McCartney M. Worsening to diabetes in men with impaired glucose tolerance (”borderline diabetes”). Diabetologia 1979;16:25-30.
37. Alberti KGMM, Zimmett PZ. For the WHO Consultation Group. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications-Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-53.
38. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingham study. Diabetes Care 1979;2:120-6.
39. Morrish NJ, Stevens LK, Fuller JH, Keen H, Jarrett RJ. Incidence of macrovascular disease in diabetes mellitus: the London cohort of the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetics. Diabetologia 1991;34:584-9.
40. Svendsen PA, Lauritzen T, Soegaard U, Nerup J. Glycosylated haemoglobin and steady-state mean blood glucose concentration in type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1982;23:403-5.
41. Avignon A, Radauceanu A, Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes Care 1997;20:1822-6.
42. Anonymous. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complications trial. Diabetes 1995;44:968-83.
43. Rodriguez BL, Lau NL, Burchfiel CM, et al. Glucose intolerance and 23-year risk of coronary heart disease and total mortality: the Honolulu Heart Program. Diabetes Care 1999;22:1262-5.
44. Jackson CA, Yudkin JS, Forrest RD. A comparison of the relationships of the glucose tolerance test and the glycated haemoglobin assay with diabetic vascular disease in the community. The Islington Diabetes Survey. Diabetes Res Clin Pract 1992;17:111-23.
45. Barrett-Connor E, Ferrara A. Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men. The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 1998;21:1236-9.
upp
Förtydligande
• P-Glukos diskuteras i artikeln, vilket är ca 13% högre än B-Glukos. 1-timmesvärde diskuteras vid OGTT medan vi i Sverige använder 2 timmarsvärde.
Se nedan klarläggande, enligt Nationella Riktlinjer för Diabetes 1999.
• Manifest diabetes föreligger vid 1.Vid kontrollerat fB-Glukos 6.1 mmol/L eller högre (fP-Glukos 7.0 mmol/L eller högre). 2.Vid kliniska symtom och slumpmässigt uppmätt kapillärt B-Glukos > 11.1 mmol/L (venöst helblod > 10.0 mmol/L). 3.Vid kapillärt B-Glukos > 11.1 mmol/L (venöst helblod > 10.0 mmol/L) 2 timmar efter 75 g glukos per os (OGTT).
• För diagnos krävs direkt analys med våtkemisk metod eller Hemocue. Analysen ska vara kvalitets-säkrad via Kvalitets-laboratoriet EQUALIS.
• Nedsatt glukostolerans (IGT=Impaired Glucose Tolerance) föreligger om kapillärt B-Glukos 2 timmar efter 75 g glukos per os (OGTT) är 7.8-11.0 mmol/L (6.7-9.9 mmol/L venöst helblod).
• Gränsområde (IFG, Impaired Fasting Glucose) föreligger om fB-Glukos är 5.6-6.0 mmol/L (fP-Glukos 6.1-6.9 mmol/L).
• I artikeln diskuteras begreppet postprandial glukosregulator. Starlix® (nateglinid) nämns på flera ställen, dock är denna substans ännu inte registrerad i Sverige. NovoNorm® (repaglinid) finns redan registrerad i Sverige och är den första substansen i denna nya grupp av läkemedel med snabb insulinstimulerande effekt. Nateglinid förefaller ha en ännu snabbare effekt än repaglinid.
Red
