Ett debattinlägg Diabetesnefropati - erfarenheter från Lund

Av Ole Torffvit, Överläkare, Docent, Diabetesnjurmottagningen i Lund

Introduktion

Sedan 1984 har vi haft en forskning kring diabetesnjursjukdom i Lund. Den har koncentrerats kring olika djur- och patientmodeller för studier av vilka faktorer som kan ha betydelse för utvecklingen av diabetesnjursjukdom. Det finns möjlighet att titta lite mera på denna forskning på http://w1.461.telia.com/~u46115998/Diabetes/KIDNEY/IMAGES/DIAB.HTM

Denna forskning har med tiden blivit så pass fokuserad mot den kliniska verklighet att man 1998 skapade en Diabetesnjurmottagning (DNM). Det var ett samarbete mellan Diabetesendokrinsektionen och Njursektionen. De två drivande krafter är fortfarande Överläkare, docent Jan Tencer från Njurmedicinen och Överläkare, docent Ole Torffvit från numera verksamhetsområdet Akutsjukvård. DNM har under åren varit väldigt utåtriktad och har arrangerat flera möten årligen både lokalt, regionalt och internationellt. Ole Torffvit är sekreterare i Den Europeiska Diabetes Nephropathy Study Group. I nedanstående beskrivs hur man i Lund ser på diabetesfrågorna just nu.

Bakgrund

Det finns ett flertal forskare som under årens lopp har försökt hitta en bra djurmodell för studier av diabetesnjursjukdom. Detta har lett till behandling med ACE-hämmare och angiotensin II receptor blockerare. Det är dock av intresse att veta att det finns många andra effekter av behandlingen än att sänka trycket (1). Det har också blivit klart att det viktigaste är att sänka blodtrycket till normal nivå. Men av störst betydelse är enligt vår uppfattning att dödligheten med denna behandling minskar avsevärd. Inte bara dödligheten men även en så svår sjukdom som hjärtsvikt minskar.

Vi har funnit att blodtrycket nattetid är det som bäst har samband med graden av albuminuri och njurfunktionen. Även ser man vid njurbiopsi av typ 2 diabetiker att det systoliska blodtrycket (24 timmars mätning) är relaterad till graden av glomerulära skador trots patienterna är i full behandling.

Är det samhällsekonomiskt lönsamt att screena och behandla

Det finns studier som har visat att screening lönar sig (2). Även om det inte finns bevisande studier behöver man inte vara ekonom eller forskare för att räkna ut att det är lönsamt att sätta in en behandling som förebygger eller fördröjer ett dialysbehov. Tyvärr är antalet patienter som behöver dialysvård i stigande. En paradox som kan vara en följd av en god vård.

Eftersom denna ökar chansen för att överleva hjärtsjukdom och ger njursjukdomen tid att växa till sig. I Sverige kostar hemodialys per år 500 tusen kronor per patient. Om man på varje vårdcentral kan förebygga uppkomsten av njursvikt hos bara en typ 2 diabetiker får vi råd med både läkemedelskostnader och screening. Får vi dessutom färre patienter med hjärtsvikt som de senaste studier talar för har vi råd med lönar till diabetessköterska och läkare.

Lite statistik kan vara på sin plats: I vår 10 års observation av 476 typ 1 och 385 typ 2 diabetiker ät det förste man kan konstatera att antalet nya fall av diabetesnjursjukdom är lika många bland typ 2 som typ 1 diabetiker; nämligen 6 % bland patienter utan albuminuri och 25 % bland dem med mikroalbuminuri vid start av studien.

I det sammanhanget är det förstås viktigt att erinra sig att typ 2 diabetikerna är 10 gånger fler i befolkningen än typ 1 diabetikerna. Det är också viktigt att komma ihåg att förekomsten av typ 2 diabetiker med njursjukdom i detta material inte avviker från de som kontrolleras vid vårdcentralerna (3,4).

I och med att det är så många fler med typ 2 diabetes än typ 1 diabetes i samhället blir det minst dubbelt så många som blir i behov av dialys eller transplantation. Däremot blir det mer än 20 gånger fler av typ 2 som får hjärtinfarkt och där kan åldern förstås ha betydelse. Typ 1 diabetikerna var 35+11 år och typ 2 diabetikerna 53+10 år gamla vid start på observationsstudien. Ju mera albuminuri patienten hade desto större risk att avlida i främst hjärtinfarkt (Tabellerna 1 och 2). Typ 2 diabetikern har återigen mycket större risk än typ 1 diabetikern.

Tabell 1. Dödlighet under 10 år hos typ 1 diabetiker.

Tabell 2. Dödlighet under 10 år hos typ 2 diabetiker

Rekommendationer för handläggning vid DNM

Screening görs med stickprov på urin med bestämning av kvoten mellan urin albumin och urin kreatinin (ACI). På DNM analyseras sedan natturin med tidsbestämd samling.

Stadium I-II - Normoalbuminuri: Definition: U-albumin <20 mg/l eller ACI <3 mg/mmol. Uppföljning: S-kreatinin och u-albumin årligen.

Stadium III - Mikroalbuminuri: Definition: U-albumin 21-200 mg/l; ACI 320 mg/mmol. Utredning: EKG, lipoprotein status, urinsediment och urinodling (om bakterieväxt bör patienten behandlas med antibiotika och mätningar av u-albumin upprepas), 24 timmars blodtrycksmätning. Handläggning: Patienter med mikroalbuminuri bör bli föremål för intensiv behandling. HbA1c måste långsamt sänkas till om möjligt, normalnivå. Ögonkontroller utförs regelbundet. Blodtrycksbehandling bör sättas in på tidigt stadium och normalt blodtryck, även nattetid eftersträvas. Den kan även övervägas vid ökande mikroalbuminuri trots normalt blodtryck. Hyperlipidemi behandlas enligt gängse principer. Kolesterolsänkande behandling med statiner har visats förbättra njurfunktionen. Anemi (Hb < 110 g/l) bör behandlas med erythropoietin efter normalisering av järndepåer. Uppföljning: u-albumin var 3:e månad och s-kreatinin årligen.

Stadium IV - Klinisk nefropati: Definition: U-albumin > 200 mg/l; ACI >20 mg/mmol. Utredning: Urinsediment (x 2), ultraljud njurar, Iohexol clearance, ACI, lipoprotein status, urinodling, residualurin och urinflöde. Handläggning: Blodtrycksbehandling skall skötas med försiktighet då njurens autoregulation av GFR är ur funktion. I övrigt som i stadium III. Uppföljning: ACI en gång i halvåret, Iohexol clearance årligen. S-kreatinin vid varje återbesök.

Stadium V - Njurinsufficiens: Definition: Stigande s-kreatinin och sjunkande GFR ( 1 ml/min/månad). När s-kreatinin överstiger 150 mmol/l (GFR <30 ml/min) bör patienten ha både en patientansvarig diabetesläkare men även en njurläkare.

Insulinbehandling

Intensivbehandling av postprandiell blodglukos med vanligt humaninsulin av typ 2 diabetes minskar insulinresistensen. Just denna är nära associerad till progress av mikroangiopatin. Med intensivbehandling minskar förekomsten av retinopati, neuropati och nefropati från 30 % till 10 % men även risken för död hos typ 2 diabetiker. Alla känner till de två studier av typ 1 diabetiker (5,6). I dag finns det nyare insulinsorter, direktverkande insulin analoger (Lispro = Humalog/Aspart = NovoRapid) som har flera gynnsamma effekter hos både typ 1 och typ 2 diabetiker. Hos typ 1 diabetiker ser man bättre postprandiell kontroll, en mindre risk för hypoglykemi och dessutom upplever patienten efter en tids behandling att han känner av de låga B-glukos värden igen. Hos typ 2 diabetiker ser man med behandlingen en förbättrad postprandiell kontroll och minskad risk för hypoglykemi samtidigt som hyperinsulinemin minskar. Figuren visar effekten på HbA1c av direktverkandeinsulinanaloger (punkterad linje) jämfört med vanligt insulin (heldragen linje) vid DNM. Motsvarande effekt har vi på vikt och albuminurigrad.

Rekommendation för behandling med insulin

På DNM föreslår vi att man lägger sig mitt mellan de rekommendationer som gäller för dialyspatienter och de som gäller för icke-uremiska patienter. Anledningen att man inte kan sträva efter perfekt diabeteskontroll är att uremiska patienter eller diabetiker med lång diabetesduration, som det ofta är frågan om har en svår autonom neuropati och har svårt att känna när B-glukos ligger lågt. De överraskas därför ofta av brutala plötsliga insulinkänningar. Om en regelbunden insulinbehandling är nödvändig vid typ 2 diabetes och fyrdosbehandling inte är aktuell föreslås blandinsulinanaloger fn Humalog Mix då dessa ger en klar bättre postprandiell kontroll än blandinsulin med vanligt human insulin.

Sammanfattande:

Positiva effekter av multifaktoriell behandling

Vi har preliminärt kunna visa men inte statistiskt säkert belägga, på grund av för få patienter, att dödligheten mer än halveras vid en 3 års uppföljningsstudie. Jämfört med vår tidigare, observationsstudie av typ 2 diabetiker sjönk dödligheten från 20 % (6 döda av 30) till 8 % (3 döda av 38) hos patienter med manifest njursjukdom. Siffrorna är dock trots statistiken så pass tydliga att man måste låta patienten få chansen. I vår 10 års studie har vi dessutom sett en kraftig reduktion av dödligheten hos dem som fick gjort CABG (17%) jämfört med 67 % hos dem som inte fick för sin kärlkramp (7). Hjärtkärlsjukdom är oerhört vanligt hos njursjuka diabetiker (8). Vilket vi även ser i vår pågående prospektiva njurbiopsistudie. I RENAAL, IDT och IRMA II studierna av typ 2 diabetiker har man kunna fördröja utvecklingen av njursvikt och njursjukdom samt minska risken att få hjärtsvikt.

En sammanfattning av dessa studier och studierna på typ 1 diabetiker kan man läsa på http://www.hypertensiononline.org/ Det kan dock vara av värde att känna till den Nordiska studie som visar att man även förebygger de strukturella njurförändringarna vid diabetes typ 1 med behandling (9). Samt att behandling med ACE hämmar tills syns minskar risken för hjärtinfarkt i vanlig klinisk rutin (10).

Sammanfattning

Den handläggning som sker vid DNM kan givetvis utan store besvär överföras till alla ställen där man har möjlighet att ha tillgång till 24 timmars blodtrycksmätning, kvantitativ mätning av albuminuria och njurfunktion.

Det finns inget hinder för att detta görs vid vårdcentralen. Vilket vi i Lund uppfattar som ett måste för att vi skall ha framgång i den förebyggande behandlingen (= undvika fler dialyspatienter och hjärtsjuka diabetiker). Det viktigaste är att det finns ett intensivt engagemang för behandlingen. Det ger bättre resultat än vilken typ av behandling man använder (11). Det är också viktigt att man har någon form av kvalitetssäkring. Vi följer årligen upp alla patienter som har varit minst en gång vid DNM. Det kan finnas många studier som visar goda resultat men fungerar behandlingen vid din mottagning? Det nationella diabetesregistrat kan i detta sammanhang vara en hjälp. En datajournal med påkopplat statistikprogram kan också ge snabba resultat och är kanske att föredra. Under detta år kommer vi ut med en bok om behandling av diabetesnjursjukdom.

Referenser

1. Torffvit, O. Diabetic Nephropathy: What Causes to Treat? Scand. J. Urol. Nephrol. 1999 (33) pp 324-327

2. Borch-Johnsen, K. Wenzel, H. Viberti, GC. Mogensen, C E. Is screening and intervention for microalbuminuria worthwhile in patients with insulin-dependent diabetes? Br. Med. J. 1993 (306) pp 1722-1725

3. Eggertsen, R. Kalm, H. Blohmé, G. The value of screening for retinopathy and microalbuminuria in patients with type 2 diabetes in primary health care. Scand. J. Prim. Health Care 1993 (11) pp 135-140

4. Hjelm, K. Apelqvist, J. Nyberg, P. Sundquist, J. Isacsson, Å. Health, health care utilization and living conditions in foreign-born diabetic patients in suthern Sweden. J. Intern. Med. 1997 (242) pp 131-141

5. Reichard, P. Berglund, B. Britz, A. Cars, I. Nilsson, BY. Rosenqvist, U. Intensified conventional insulin treatment retards the microvascular complications of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM): the Stockholm Diabetes Intervention Study (SDIS) after 5 years. J. Intern. Med. 1991 (230) pp 101-108

6. "The Diabetes Control and Complications Trial Research Group". The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993 (329) pp 977-986

7. Torffvit, O. Agardh, C - D. The prognosis for type 2 diabetic patients with heart disease. A 10-year observation study of 385 patients. J. Diabet. Complications 2000 (14) pp 301-306

8. Manske, CL. Wang, Y. Rector, T. Wilson, RF. White, C W. Coronary revascularisation in insulin-dependent diabetic patients with chronic renal failure. Lancet 1992 (340) pp 998-1002

9. Rudberg, S. østerby, R. Bangstad, H-J. Dahlquist, G. Persson, B. Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor or beta blocker on glomerular structural changes in young microalbuminuric patients with type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1999 (42) pp 589-595

10. Torffvit, O. Agardh, C - D. The impact of metabolic and blood pressure control on incidence and progression of nephropathy. A 10-year study of 385 type 2 diabetic patients. J. Diabet. Complications 2001 (15) pp 307-31