"Sensationella fynd"

Simvastatin minskar mortalitet och kardiovaskulär morbiditet hos diabetiker oberoende av lipidnivåer

Medicinsk ledare, DiabetologNytt

Det är av mycket stor klinisk betydelse att nu data släppts från en omfattande statin-studie som organiserats av Clinical Trial Service Unit (CTSU) i Oxford, UK, på uppdrag av Medical Research Council/British Heart Foundation. Den benämns Heart Protection Study (HPS) och har genomförts på 69 sjukhus i Storbritannien under 5.5 år till en total kostnad av 21 miljoner brittiska pund (1). Ekonomiskt stöd har dessutom givits av två läkemedelsföretag (Merck & Co, Roche Vitamins Ltd.) som dock ej lett eller analyserat resultat av studien. HPS presenterades för första gången vid American Heart Association (AHA) mötet den 13 november 2001 med resultat baserade på analyser av effekter bland 20.000 patienter som ingick i studien. HPS är således den hittills största statin-studien i världen då man randomiserat patienter till behandling antingen med simvastatin 40 mg dagligen eller placebo, men även i en faktoriell design till behandling med vitaminer/anti-oxidantia eller placebo. Många förväntningar har tidigare uttryckts för möjligheterna av att nu erhålla data för att belysa primärpreventiva effekter av LDL-kolesterol reduktion hos den speciella riskgruppen som t.ex. utgöres av patienter med typ 2 diabetes (2).

Design av studien HPS

I HPS screenades 32.145 patienter för att till slut möjliggöra inklusion av 20.536 patienter med förhöjd kardiovaskulär risk, definierat som antingen anamnes på manifest ischemisk hjärtkärlsjukdom (n= 13.379) för sekundärprevention, eller primärpreventivt för patienter med diabetes mellitus (n= 3.985), behandlad hypertoni (n= 2.860) eller perifer kärlsjukdom (n= 4.528). Av alla diabetiker var 10% typ 1 diabetiker. Den primärpreventivt behandlade gruppen uppgick sammanlagt till 7.150 individer.

Inklusionskriteriet var totalkolesterolvärde >3.5 mmol/L hos män och kvinnor i åldersintervallet 40-80 år. Patienterna randomiserades till antingen behandling med simvastatin 40 mg dagligen eller placebo, samt även i en faktoriell design till behandling med anti-oxidantia (600 mg vitamin E, 250 mg vitamin C, beta-karoten 20 mg) eller placebo. Därmed uppstod fyra grupper för utvärdering. Sammanlagt ingick 5.963 patienter med diabetes (29%) varav 3.985 tidigare ej hade haft koronar hjärtsjukdom.

Huvudresultaten i studien

Resultaten har blivit presenterade offentligt dels vid AHA-mötet och dels på internet (www.ctsu.ox.ac.uk/hps). Man fann i huvudanalysen att omkring 30% av alla hjärtinfarkter och slaganfall kunde förebyggas i den aktivt behandlade gruppen efter justering för "non-compliance". Den mer exakt uttryckta riskreduktionen för kardiovaskulära händelser var 24% (95% konfidensintervall: 19,29, 2p<0.00001).

Dessa goda effekter var oberoende av kön, ålder samt kolesterolnivåer vid studiestart. Detta betyder att man nu för första gången fått evidens för klinisk nytta hos riskpatienter tillhörande de här nämnda kategorierna, oavsett bakgrundsfaktorer i övrigt, t.ex. övrig läkemedelsbehandling. Betecknande är att kliniska effekter sågs även för patientkategorier med totalkolesterol under 5 mmol/L respektive LDL-kolesterol under 3.0 mmol/L, d.v.s. de gränser som hittills gällt som behandlingsgränser för sekundärpreventiva patienter i vårt land enligt rekommendationer från Läkemedelsverket (3). Detta talar för att det sannolikt inte enbart är den lipidsänkande effekten av simvastatin som ger vinsterna utan även andra effekter, t.ex. på inflammation och endotelfunktion.

Uppskattning av de kliniska effekterna

Man fann även i studien att effekterna ökade ju längre tid patienter hade stått på aktiv behandling. Detta får tolkas som att behandlingstidens längd är betydelsefull och att patienter i riskkategorier snarast bör ställas på denna behandling samt följas upp kontinuerligt. Man har beräknat att 5 års behandling med simvastatin förebygger hjärtattacker, slaganfall och andra betydelsefulla kardiovaskulära händelser hos:

• 10 av 100 patienter som tidigare haft hjärtinfarkt (sekundärprevention)
• 8 av 100 patienter med angina pectoris eller andra manifestationer av koronarsjukdom (sekundärprevention)
• 7 av 100 patienter med perifer artärsjukdom i benen (sekundärprevention)
• 7 av 100 patienter med diabetes (både primär- och sekundärprevention)

Denna behandling bedömdes som säker och utan allvarliga biverkningar, vilket kan lugna patienter som tidigare alarmerats av biverkningsrapporter gällande cerivastatin i början av hösten 2002. Frekvensen av levertransaminasstegring (3 ggr normalvärdet) var 0.8% i simvastatingruppen mot 0.6% i placebogruppen. Motsvarande siffror för muskel-CK stegring (10 ggr normalvärdet) var 0.09% mot 0.05%, bägge jämförelser var icke-signifikanta.

Framtida perspektiv

Med presentationen av HPS har den evidens-baserade medicinen på det kardiovaskulär preventiva området stärkts högst väsentligt. Kostnader för simvastatinbehandling (c:a 14 kr/dygn i använd dosering 40 mg, FASS 2001) kommer antagligen att kunna reduceras avsevärt 2003 när patentet på Zocord" löper ut. Hälsoekonomiska beräkningar är synnerligen angelägna inom lipidbehandlingens område (4), men kommer att behöva justeras i takt med prisförändringar och därmed en ökande kostnadseffektivitet i framtiden.

Kvarstående frågor efter HPS

Finns det då några kvarstående frågor inom lipidbehandlingen efter HPS? I studien inkluderades patienter tillhörande definierade risk-kategorier, och studiens slutsatser gäller således för dessa och inte allmänt hos individer med varierande lipidvärden som inte har någon ytterligare riskfaktor enligt ovan. Här finns några andra primärpreventiva studier som tidigare redovisats (5,6) och som slagit fast att det krävs en ansamling av riskfaktorer (patologiskt EKG, hypertoni, diabetes, rökning) för att en sådan behandling skall kunna bli kostnadseffektiv.

Några data för subgruppen med hypertoni i HPS har ännu inte presenterats varför denna analys får avvakta till dess publikationen kommer. Detsamma gäller alla de hälsoekonomiska analyser som med säkerhet kommer att presenteras längre fram.

Studiens betydelse

Dessa resultat från HPS med simvastatin medför att kunskapsunderlaget ökat påtagligt för både primär- och sekundärpreventiv lipidreglerande behandling och befäster att simvastatin och pravastatin nu sammanlagt har haft ett mycket stort antal patienter med i randomiserade studier och därmed står i särklass.

Eftersom Zocord" (simvastatin) kommer att mista patentskydd under 2003 så kommer snart denna värdefulla farmakologiska substans att bli billigare och därmed kommer kostnadseffektiviteten att öka. I Sverige har Läkemedelsverkets rekommendationer fokuserat samma riskgrupper som i HPS (2) - nu har vi ytterligare dokumentation för en implementering av dessa rekommendationer. Detta gäller i synnerhet för den stora gruppen av patienter med typ 2 diabetes där data från Nationella Diabetesregistret http://www.diabetolognytt.se/detta_nummer/artikel2.html anger att bara omkring 20% av patienterna idag har en lipidsänkande behandling.

Inför år 2002

1) Börja att ta lipidstatus på Dina patienter med diabetes

2) Patienter med S-kolesterol 5.0 mmol/L eller högre eller S-LDL 3.0 mmol/L eller högre bör behandlas med lipidsänkande statin om värdena vid kontroll ligger över denna nivå

3) Vid insatt behandling skall titrering av dosen ske tills man nått målen S-kolesterol under 5.0 och S-LDL under 3.0 mmol/L

4) Minst varje år kontrolleras hur många patienter med diabetes som ligger över 5.0 resp 3.0 mmol/L

5) Bibehållen statindos så länge S-Kolesterolvärdet är över 3.5 mmol/L. Om lägre, reduktion av dos.

Referenser

1. Armitage J, Collins R. Need for large scale randomised evidence about lowering LDL cholesterol in people with diabetes mellitus: MRC/BHF heart protection study and other major trials. Heart 2000;84:357-60.

2. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: early safety and efficacy experience. Eur Heart J 1999;20:725-41.

3. Behandling av förhöjda blodfetter. Läkemedelsverket. Uppsala, 1998.

4. Jönsson B. Economics of drug treatment: for which patients is it costeffective to lower cholesterol? Lancet 2001;358:1251-6.

5. Shepherd J, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7.

6. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of the AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22.

Peter Nilsson, doc, univ lektor,
Avd. för Medicin Inst. för Medicin, kirurgi och ortopedi,
Universitessjukhuset MAS
205 02 Malmö
Fax 40 92 32 72
Peter.Nilsson@medforsk.mas.lu.se

Stig Attvall, doc,
överläkare Diabetescentrum
SU Sahlgrenska
413 45 Göteborg
fax 031 27 00 87
stig.attvall@medicine.gu.se