Vilket hypertonimedel är bäst?
Av Peter Nilsson, Malmö.
Resultat av två nya meta-analyser berikar men avslutar inte debatten.
Debatten om olika antihypertensiva läkemedels för-och nackdelar har rasat intensivt under de senaste åren, på en arena där kliniska, epidemiologiska och kommersiella argument har mötts och nagelfarits. Av historiska skäl har hittills mest erfarenhet kunnat samlas kring effekterna av de två traditio-nella klasserna av antihypertensiva läkemedel, tiazid-diuretika och beta-receptor blockerare, eftersom dessa har varit tillgängliga under flera decennier och även doku-menterat sina effekter i en lång rad studier.
ACE-i och Ca-blockare likvärdiga
En brännande fråga är ifall nyare läkemedel inom detta område, som ACE-hämmare och kalciumantagonister har en likvärdig effekt jämfört med äldre medel, och jämfört med varandra, eller ej. De kliniska effekterna har självklart en mycket stor betydelse för valet av behandling, men måste sedan vägas mot tolererbarhet, grad och typ av biverkningar samt pris (kostnadseffektivitet) på kort och lång sikt. I slutändan är det dessutom så att många patienter måste behandlas med en kombination av läkemedel för att uppnå moderna och ambitiösa mål för blodtrycks-mål, t.ex. för hypertensiva patien-ter med samtidig typ 2 diabetes. Rent allmänt sett, oavsett kliniskt behandlingsområde, så kan en behandlade läkare ha större nytta av ett flertal alternativa läkemedel att välja mellan än ett fåtal om det gäller att kunna välja en individuellt anpassad och tolererbar terapi.
Som väl är så är den tid för alltid förbi när man t.ex. på hypertoniområdet år 1950 endast hade ett medel att tillgå, hexamethonium, för en behand-ling som visserligen sänkte blod-trycket och skyddade mot kompli-kationer, men till priset av svåra biverkningar. Utvecklingen fortsätter men varje nytt läkemedel bör naturligtvis testas för en jämförelse med beprövad terapi, inte bara mot placebo.
De två nya meta-analyserna
I Lancet av den 9 december 2000 presenteras två stora meta-analyser för att belysa frågan om effekter av nyare antihypertensiva läkemedel jämfört med äldre terapi samt med varandra. Av stort intresse är att man här bjudes nya analyser inom detta viktiga kli-niska område, särskilt kanske vad gäller kalciumantagonisternas roll eftersom denna varit kontroversiell och mycket omdebatterad. I den första meta-analysen av Marco Pahor et al. (1) baseras slutsatserna på nio kliniska studier (27.743 patienter, uppföljningstid 2-7 år). Metodiken var här att utifrån vissa inklusionskriterier granska publicerade (summerade) data, ej individuella patientdata. Denna metodik utgör en klassisk meta-analys av retrospektiv karaktär.
Huvudfyndet var att behand-ling med kalciumantagonister jämfört med annan behandling sammantaget (tiazider, beta-blockerare, ACE-hämmare, klonidin) innebar en ökad risk för akut hjärtinfarkt RR 1.26 (95% CI:1.11-1.43), hjärtsvikt 1.25 (1.07-1.46), större hjärthändelser totalt 1.10 (1.02-1.18), men icke-signifikanta effekter på stroke 0.90 (0.80-1.02) och totalmortalitet 1.03 (0.94-1.17). Slutsatsen blev att kalcium-antagonister inte är användbara som förstahandsmedel vid hyper-toni, utan bara kan komma i fråga vid intolerans för övriga antihypertensiva medel. Man bör notera att meta-analysen bl.a. innehåller nya opublicerade hjärthändelser i ABCD-studien baserat på personliga kommunika-tioner, en studie som dock aldrig publicerats i sin helhet utifrån ursprungligt studieprotokoll (2).
Metaanalys #2
Den andra meta-analysen är gjord av en internationell sam-manslutning av prövningsledare, ”Blood Pressure Lowering Treatment Trialist´ Collaboration” (3), och använde en annan meto-dik. Baserat på en överenskom-melse om ett gemensamt studie-protokoll publicerat 1998 (4) har man velat göra en prospektiv analys av data från en rad idag avslutade men även internationellt pågående hypertonistudier, ibland baserat på publicerade (summe-rade) data, men i hög grad baserat på individuella patientdata som man begärt in till en stor gemen-sam databas (sammanlagt 15 studier med 74.696 patienter, uppföljningstid 2-8 år).
Den tongivande skribenten bakom denna analys är den välkände kardiovaskuläre epidemiologen och statistikern Steve MacMahon. Artikeln belyste tre delar, (a) effekter av nya antihypertensiva läkemedel jämfört med placebo, (b) effekter av mer intensiv blodtrycksbehandling jämfört med konventionell behandling, samt slutligen (c) kliniska effekter av nya läkemedel (ACE-hämmare och kalciumantagonister) jämfört med traditionell behandling (tiazider och beta-blockerare) samt jämfört med varandra.
Huvudfyndet i den sist-nämnda analysen var att behand-ling med kalciumantagonist jämfört med traditionell behand-ling innebar en minskad relativ risk för stroke 0.87 (0.77-0.98), men en ökad relativ risk för koronar hjärtsjukdom 1.12 (1.00-1.26) av ungefär samma relativa storleksordning. Ingen signifikant skillnad sågs för effekter på hjärtsvikt 1.12 (0.95-1.33), större hjärthändelser totalt 1.02 (0.95-1.10), kardiovaskulär död 1.05 (0.92-1.20) och totalmortalitet 1.01 (0.92-1.11). Behandling med ACE-hämmare jämfört med kalcium-antagonister gav färre fall med koronar hjärtsjukdom 0.81 (0.68-0.97) och hjärtsvikt 0.82 (0.67-1.00) men ingen skillnad för stroke 1.02 (0.85-1.21), större hjärthändelser totalt 0.92 (0.83-1.01), kardiovaskulär död 1.04 (0.87-1.24) samt total mortalitet 1.03 (0.91-1.18).
Denna sistnämnda preparat-jämförelse baserar sig emellertid på data från endast två studier, varav en gällande äldre hypertoniker (STOP-2), varför författarna varnar för att f.n. dra alltför långtgående slutsatser om mindre preparatskillnader, vilka dock kan vara potentiellt betydelsefulla. Man avser att längre fram återkomma med en större upp-daterad meta-analys baserat på data från ett 20-tal pågående hypertonistudier. Då kan säkrare estimat för risk/nytta med olika läkemedel erhållas.
Klart besked?
Sammanfattningsvis förelig-ger det således nu två meta-analyser på hypertoniområdet baserade på olika metodik, fråge-ställningar samt med olika antal inkluderade studier (9 vs. 15) och patienter (27.743 vs. 74.696). En traditionell meta-analys kan få kritik för att man selekterar ingående studier efter redan kända resultat, medan den nya formen av meta-analys kan lida av att inte alla ingående studier ännu hunnit avslutas och därmed alla potenti-ella data ännu inte finns tillgäng-liga. Trots detta måste man konstatera att den nyare meta-analysen som här refereras (MacMahon) är större till forma-tet, p.g.a. fler frågeställningar, än den traditionella samt baserar sig på ett protokoll för individuella data som gjorts upp före datainsamlandet och kännedom om kliniska utfall, vilket samman-taget kan innebära vissa kvalitetsmässiga fördelar.
Det gemensamma budskapet är dock, grovt tolkat, att kalcium-antagonister som grupp uppvisar vissa eventuella nackdelar för kardioprotektion (hjärtsvikt, hjärtinfarkt) men vissa eventuella fördelar vad gäller prevention av stroke. Detta kanske i viss mån tar ut vartannat, men kan skilja sig i betydelse för olika patientgrupper.
Inga skillnader mellan preparatgrupper förelåg samman-taget vad gäller större hjärtkärlhändelser totalt i den ”nyare” meta-analysen (MacMahon), men väl i den ”traditionella” meta-analysen (Pahor), och ej heller för kardiovaskulär död (MacMahon) eller totaldöd (båda).
Sammanfattande värdering
Slutintrycket blir f.n. att kalciumantagonisterna uppvisar vissa kliniska skillnader på icke-fatala händelser mot övrig behand-ling men inga skillnader i mortali-tet. Detta gör att behandlande läkare bör kunna individualisera behandlingen i förhållande till om stroke-risk eller hjärtinfarktrisk dominerar bilden. Det förefaller dock som om stroke-risken har varit ett viktigt problem för fr.a. äldre västerländska hypertoni-patienter att döma av incidensen i de placebobehandlade kontrollgrupperna i äldre-studi-erna (STOP-1, SHEP, MRC-elderly, SYST-EUR), medan hjärtinfarktrisken är mer påtaglig hos medelålders hypertoniker. Även asiatiska hypertoniker uppvisar en påtagligt hög stroke-risk i förhållande till hjärtinfarkt-risk oberoende av ålder.
Ett slutgiltigt svar får vi emellertid inte på kontroversiella behandlingsfrågor genom de två refererade nya meta-analyserna, men viss hjälp på vägen. Vi bör därför avvakta ytterligare analyser i den prospektiva studien (MacMahon) samt även publice-ringen av ALLHAT-studien, världens största randomiserade behandlingsstudie för hypertoni i USA med initialt 40.000 patienter på olika behandlingar, inklusive ACE-hämmare och kalcium-antagonist (5). Den beräknas sannolikt vara klar först 2004. I styrgruppen ingår bl.a. svenskättlingen Curt Furberg, känd för sin kritik mot kalcium-antagonisterna men samtidigt tillskyndare av denna stora studie som stöds av National Institute of Health (NIH) samt en rad läkemedelsfirmor.ALLHAT kanske blir sista akten i debattdramat om kalciumantagonisternas roll i förhållande till andra medel, synd bara att en viktig aktör, beta-blockerarna, saknas på scenen. Blir det månne skratt, applåd eller utvissling efter ridåns fall? Den som lever får se.
Kortfattad sammanfattning av huvudbudskapet:
• Essentiell (primär) hypertoni är en viktig riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom där den optimala behandlingsformen ännu inte har definierats.
• Två nya meta-analyser har kunnat belysa klinisk nytta och risker med olika antihypertensiva läkemedel jämförda med varandra.
• Kalciumantagonister uppvisar sammantaget en något sämre kardioprotektiv men en något bättre stroke-preventiv effekt än traditionella antihypertensiva läkemedel (tiazid-diuretika, beta-receptorblockerare). Ingen skillnad förelåg i mortalitet.
• Frågan om ACE-hämmares kliniska roll i förhållande till kalciumantagonister kan idag knappast tillförlitligt bedömas p.g.a. bristfälligt studie-underlag. I en prospektiv internationell samarbetsstudie (WHO/ISH), baserad i hög grad på individ-data och inte enbart på summerade tabellariska data, kommer man att kunna göra nya meta-analyser utifrån ett förutbestämt protokoll (från 1998) när nya interventions-studier inom hypertoniområdet blir klara inom de närmaste åren.
Peter Nilsson, docent, universitets-lektor
Avdelningen för medicin, Universitetssjukhuset,
205 02 Malmö
Referenser
1. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Cavazzini C, et al. Health outcomes associated with calcium antagonists com,pared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000;356:1949-54.
2. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-52.
3. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist´s Collaboration. Effects of ACE-inhibitor, calcium antagonists, and other blood-pressure- lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;356:1955-64.
4. World Health Organization-International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists´ Collaboration. Protocol for prospective collaborative overviews of major ranodmized trials of blood-pressure lowering treatments. J Hypertens 1998;16:127-37.
5. Davis BR, Cutler JA, Gordon DJ, Furberg CD, Wright JT Jr, Cushman WC, et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALL-HAT). ALLHAT Research Group. Am J Hypertens 1996;9:342-60.
