Diabetes - tidig diagnos betyder minskad risk
Av Åke Sjöholm, Stockholm.
Diabetes är en sjukdom som alla känner till och många fruktar, bl.a. eftersom den ofta för med sig krav på livsstilsförändringar, men i första hand beroende på förekomsten av långsiktiga och potentiellt livshotande komplika-tioner.
Eftersom diabetes drabbar mer än 130 miljoner människor över hela världen, representerar dessa komplikationer både en omfattande belastning för sjukvår-den och angelägna medicinska behov.
Komplikationer
Diabeteskomplikationer kan delas in i mikrovaskulära och makrovaskulära, beroende på hur de drabbar kärlsystemet. Mikrovaskulära förändringar ger ofta upphov till retinopati, nefropati och neuropati och uppvisar en ökande förekomst hos diabetespatienter som har haft sjukdomen under lång tid. Makrovaskulära förändringar är också mycket vanliga och leder ofta till ateroskleros i blodkärl i hjärtat, hjärnan och benen, vilket utgör en grund för uppkomsten av hjärtinfarkt, slaganfall och andra allvarliga följdtillstånd (1) Koronar hjärtsjukdom svarar för omkring 70 % av mortaliteten vid typ 2-diabetes, vilket har lett till att typ 2-diabetes ofta omnämns som ”den kardiovaskulära sjukdomen”.
Mot bakgrund av de enorma kostnader som är hänger samman med behandling och sjukhusvård föranledd av dessa komplikationer, för att inte tala om det lidande och obehag som drabbar patienterna, måste det främsta målet med varje antidiabetisk behandlingsstrategi vara att förhindra eller fördröja utvecklingen av komplikationer, i syfte att minska diabetesrelaterad sjuklighet och dödlighet, förbättra diabetespatienternas livskvalitet generellt sett och minska vårdkostnaderna.
Orsaker?
Vad är det då som gör att en person utvecklar typ 2-diabetes? Både genetiska och miljömässiga faktorer har bety-delse härvidlag. Medan känslighe-ten för diabetes i huvudsak är genetiskt betingad, är det miljö-faktorer såsom stillasittande livsstil, fetma, rökning,hyperlipidemi och hypertension som påskyndar utvecklingen av typ 2-diabetes hos känsliga individer (Figur 1).
Tungt vägande evidens talar dock för att hyperglykemi är den viktigaste faktorn i utvecklingen av diabetes-komplikationer. Stegringar av blodglukosnivån, både vad avser storlek och duration, påverkar på ett avgörande sätt diabeteskomplikationernas omfatt-ning och svårighetsgrad (2–11).
Hyperglykemi
Hyperglykemi kan uppträda akut under eller efter måltid (glukostoppar), men kan också kvarstå i fasta (kronisk fastehyperglykemi). Både det akuta och det kroniska hyperglykemitillståndet bidrar till utvecklingen av komplikationer, antingen genom att befrämja reversibla förändringar av meta-bolismen (t.ex. sorbitolackumulation, minskat myoinositolupptag), eller genom att mediera irreversibla föränd-ringar av stabila makromolekyler, vilket leder till bildning av s.k. AGE (advanced glycosylation end-products). I The Wisconsin Epidemiological Study (4) har man hos patienter med typ 2- diabetes, som följdes under en 10- årsperiod, funnit starka belägg för att graden och durationen av hyperglykemin, tillförlitligt skattad med hjälp av glykerat hemoglobin (HbA1c), gav en mycket god prediktion av såväl mikro- som makrovaskulära komplikationer.
Förbättrad glykemisk kontroll förebygger komplikationer
För att återställa plasma-glukosnivåerna till värden inom normalområdet och för att före-bygga utvecklingen av komplika-tioner, bör en idealisk strategi för behandling av diabetes innefatta prevention eller reduktion av både akut och kronisk hyperglykemi (12). Redan före 1980 ställde man upp ”glukoshypotesen”, som sade att ”kronisk hyperglykemi ger upphov till komplikationerna, medan korrektion av hyperglykemin förebygger dem” (13). Sedan dess har man i ett antal stora kliniska prövningar, med upp till 25 års uppföljnings-tid, prövat glukoshypotesen och fått den bekräftad. Det är framför allt i ”The Diabetes Control och Complications Trial” (DCCT) av typ 1-diabetiker (14) och ”The United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) av typ 2-diabetiker (15) , som man har undersökt om sänkta blodglukos-nivåer leder till reella kliniska vinster med avseende på långsik-tiga komplikationer.
I DCCT-studien fann man att förbättrad glykemisk kontroll minskade incidensen av tidiga mikrovaskulära komplikationer. I denna studie ledde förbättrad glykemisk kontroll till en minskad incidens av retinopati med 62 %; av nefropati med 60 %; och av neuropati med 25 %. Dessa studier ger stöd för uppfattningen, att förbättrad glukoskontroll har en nyckelroll då det gäller att minska de långsiktiga diabeteskomplikationerna.
Förebygga sjukdomsutvecklingen
Eftersom typ 2-diabetes är en sjukdom med progressivt förlopp, finns det ingen tydlig distinktion mellan lindriga och svåra stadier i sjukdoms-utvecklingen. Följaktligen har det visat sig svårt att avgöra exakt när den terapeutiska interventionen bör sättas in. Ett allmänt vederta-get angreppssätt har varit att klassificera diabetessjukdomen som lindrig respektive svår utifrån en kombination av nivån av fasteplasmaglukos (FPG) och glukosvärdet 2 timmar efter måltid (glukostopp), baserat på WHO:s kriterier (16).
Figur 2 visar en 24-timmars blodglukosprofil för icke-diabeti-ker respektive diabetiker, som klassificerats som svåra eller lindriga fall utifrån dessa kriterier (17). Diagrammet illustrerar att diabetiker med lindrig sjukdom uppvisar högt 2-timmarsvärde för glukosnivån efter måltid, men i fråga om FPG närmar de sig normala nivåer, medan svårt sjuka diabetiker uppvisar avvikande värden både vad gäller fasteglukos och måltidsrelaterad glukos.
Även om den kroniska fastehyperglykemi som känneteck-nar svår diabetes, är allmänt vedertagen som orsak till diabetes-komplikationer, utgör den inte den enda faran. Det har blivit allt mer uppenbart att patienter med lindrig diabetes, liksom de vars FPG-nivåer är välinställda på aktuell terapi, också kan utveckla mikro- och makrovaskulära komplikationer. Ett tidigare förutsatt sam-band mellan utvecklingen av komplikationer och måltids-relaterad hyperglykemi, eller glukostoppar (12,18), har nyligen bekräftats i ett antal viktigare studier (19–21). I synnerhet gäller det graden av måltidsrelaterad hyperglykemi, som uppvisar ett progressivt samband med risken för kardiovaskulär sjukdom och total mortalitet.
Om diabeteskomplikationer skall kunna förebyggas, skulle det vara idealiskt med en behandlings-strategi som tog sikte på den sammantagna glukosrisken, och alltså inkluderade även förebyg-gande av måltidsrelaterad hyperglykemi tidigt i sjukdoms-förloppet. Om den måltids-relaterade hyperglykemin, till både omfattning och duration, kunde nedbringas i ett tillräckligt tidigt skede, skulle färre AGE:n produce-ras och irreversibla skador skulle kunna undvikas.
Att förebygga måltidsrelaterad hyperglykemi
Om insulinsekretionens tidiga fas kunde återställas vid typ 2-diabetes, skulle måltidsrelaterad hyperglykemi och därmed sam-manhängande komplikationer kunna undvikas. Studier där man har gett insulin i infusionsform, för att imitera återställandet av insulin-sekretionens tidiga fas, visar på en 33 % sänkning av blodglukos-nivåerna efter måltid, vilket illustrerar möjligheterna med detta tillvägagångssätt.
De problem som ligger i en rutinmässig tillförsel av insulin i infusionsform, jämte de nuvarande perorala diabetesmedlens oför-måga att på ett effektivt sätt återställa insulinsekretionens tidiga fas, innebär dock att det finns ett akut behov av nya behandling-salternativ, specifikt inriktade på måltidsrelaterad hyperglykemi.
Kan vi ge riktad behandling mot måltidsrelaterad hyperglykemi?
Alfaglukosidashämmare (t.ex. akarbos) och repaglinid är perorala diabetesmedel, som positionerats mot glukosreglering i samband med måltid. Olyckligtvis är alfaglukosidashämmare förknip-pade med gastrointestinala biverk-ningar och hög utsättnings-frekvens, medan repaglinid har en koppling till viktökning och hypoglykemi, p.g.a. medlets relativt utdragna effekt på beta-cellen. Den nya klassen av insulin-frisättare, repaglinid och nateglinid (den senare med lansering i USA 2000 och Europa 2001), reglerar glukos i samband med måltid på ett höggradigt fysiologiskt sätt.
Medel av denna typ binder till och dissocierar från betacellerna snabbt, stimulerar insulinsekretionen snabbt och återställer den tidiga fasen i insulinsekretionen, vilken gått förlorad hos typ 2-diabetiker. Administrering av t.ex. nateglinid till typ 2-diabetiker strax före måltid sänker de måltidsrelaterade glukosvärdena till de nivåer som gäller för friska personer (Figur 3).
Vid tidig diagnos av typ 2-diabetes, kan läkemedel med denna verkningsprofil visa sig vara vad diabetesbehandlingen hittills saknat, nämligen preparat som är inriktat på kontroll av måltids-relaterad hyperglykemi och som därmed kan bidra till en minskad rädsla för komplikationer.
Åke Sjöholm Docent,
Karolinska sjukhuset
E-post: Ake@crch.hawaii.edu
Referensförteckning kan fås från författaren
