Prediabetes och Metabola syndromet
Berlin 13-16 April 2005

Definition
Termen prediabetes som började användas ca år 2002 inkluderar begreppen IGT (impaired glucose tolerance) och IFG (impaired fasting glucose) - och man har valt begreppet prediabetes eftersom man anser att det är en lättare term att kommunicera "en hög risk för diabetes" med än begreppen IGT och IFG.
Prediabetes är alltså tillstånd som innebär ökad risk för diabetes men exkluderar t.ex personer som är normoglykema och har hög ärftlig risk för diabetes.
IGT och IFG är uttryck för olika metabola störningar, där IGT tros ha mer inslag av hyperinulinemi och IFG mer inslag av störd insulinsekretion. Dock talade professor Ralph de Fronzo om mekanismerna till IGT och i San Antonio Metabolism Study har man gjort beräkningar av insulinsekretionen under oral glukosbelastning och även vid IGT var 90 % av insulinsekretionen defekt. En störd insulinsekretion förefaller alltså vara en viktig mekanism vid både IFG och IGT.

Frekvens - och risker
IGT är något vanligare än IFG . Hos män är IFG vanligare och hos kvinnor IGT. Åtminstone 3OO miljoner människor i världen har IGT (beräknas öka till ca 500 miljoner om 20 år), och i västvärlden är prevalensen ca 10-25%. Den relativa risken att insjukna i diabetes under en 10 års period är ökad ca 3 ggr vid IGT respektive IFG och vid kombination av IGT och IFG är relativa risken ökad ca 5ggr.

Definition av metabola syndromet
Metabola syndromet kan ju definieras på flera olika sätt (WHO 1999, NCEP 2001, EGIR) vilket ibland kan vara problematiskt. Bl.a varierar prevalensen beroende på vilken definition som används, t.ex blir prevalensen högre med WHO:s definition (20-40 %) jämfört med EGIR:s (10-30 %).
För att få en samlad definition av att metabola syndromet hade IDF (International Diabetes Federation) ett konsensusmöte år 2004. Önskemålet vara att få en enda kliniskt och epidemiologiskt användbar definition som kan användas över hela världen för att definiera personer med hög risk för kardiovaskulär sjukdom och diabetes. Metabola syndromet fördubblar risken för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i en europeisk population (Hoorn Study)

IDFs definition av metabola syndromet
I IDF:s definition av metabola syndromet är central obesitas viktigaste komponenten och för västerländska individer innebär detta midjemått > 94 cm för män och > 80 cm för kvinnor. Andra mått gäller för kineser och asiater (90 cm män, 80 cm kvinnor) samt för japaner (85 cm män, 90 cm för kvinnor). Dessutom två av följande faktorer: … förhöjda triglycerider (>1,7 mM) … lågt HDL (< 0,9 för män och <1,1 mM för kvinnor) … högt blodtryck (>130/85 eller antihypertensiv behandling) … faste p-glukos >5,6 (eller IGT eller diabetes). Se sidorna 220-222.

Behandling av metabola syndromet
Samtliga faktorer i det metabola syndromet innebär ökad risk för kardiovaskulär sjukdom och bör därför behandlas. I behandlingen av syndromet ingår livsstilsintervention (fysisk aktivitet, kostråd) för att minska bukfetma samt ge viktnedgång, antihypertensiv terapi, behandling för diabetes samt lipidbehandling såsom statiner och fibrater. Insulin sensitizers (PPAR-gamma agonister) kan minska den kardiovaskulära risken som är associerat med metabola syndromet men ännu saknas resultat från studier för sådan behandling.
Dock finns evidens för att fibrater (PPAR-alpha agonister) minskar CV risk associerat med syndromet genom andra mekanismer än deras lipidreglerande effekt. I Helsinki Heart study visades att fibrater gav större kardioprotektiv effekt hos patienter med högt BMI och/eller höga triglycerider. Statiner förefaller ha samma effekt på lipiderna oavsett förekomst av metabola syndromet eller ej, medan fibrater har bättre effekt på patienter med metabola syndromet. Budskapet var att som tillägg till livstilsbehandling, antihypertensivbehandling, blodsockersänkande behandling och statinbehandling bör alltså fibrater övervägas hos patienter med metabola syndromet. I FIELD-studien kommer ca 10000 personer med typ 2 diabetes behandlas med fibrater.
HDL och TG är de lipidparametrar som ingår i metabola syndromet. Små, aterogena LDL partiklar korrelerar med HDL och TG men inte med totalkolesterol (enligt studie från Quebec) varför patienter med lågt HDL och höga TG har större sannolikhet att ha små "farliga LDL.
Orlistat ger en relativt liten viktminskning hos diabetespatienter (från 4% till 6%) men desto större vinst i skyddet mot kardiovaskulär sjukdom (relativ risk minskning från 4% till 19%). Orlistat och livsstilsintervention gav 71% minskning av RR att insjukna i diabetes jämfört med bara livsstilsintervention.
CB1-blockad - nya möjligheter, ett kvällssymposium arrangerat av Sanofi-Aventis handlade om CB1-blockad dvs rimonabant. Endocannaboider aktiverar cannabinoid (CB) receptorer. CB1-receptor blockad centralt i hjärnan (ffa hypothalamus) leder till minskat födointag. Perifer CB1-blockad i fettväven ger bl.a minskad TG-produktion och ökad produktion av adiponektin. Blockad av CB1 receptorer har visats minska midjeomfång, insulinresistens förbättra lipidprofil (inklusive LDL-partikelstorlek) och minska CRP
Effekten av rimonabant vid metabola syndromet undersöks i studie- RIO (Rio-lipids och RIO diabetes). Rimonabant 20 mg i 2 år till patienter med dyslipidemi och BMI 27-40 kg/m2 (i RIO-lipids) har visat sig ge en måttlig viktminskning på 5-10% men desto större effekt på reduktionen av visceralt fett ( ca 30%). Effekten avspeglar sig alltså snarare på måttbandet än på vågen. Prevalensen av metabola syndromet minskade i behandlingsgruppen från 42 % till 21 %. Tanken med Rimonabant i framtiden förefaller vara behandling av metabola syndromet snarare än användning som antiobesitasmedel.
Livsstilsintervention versus farmakologisk behandling av IGT Livstilsintervention med bl.a fysisk aktivitet till överviktiga personer med IGT har ju visat sig minska insjuknandet i diabetes med 58 % i de två stora preventionsstudierna i USA (Diabetes Prevention Program) och Finland (Diabetes Prevention Study) 2002. I den amerikanska studien visades också att behandling med metformin 850 mg x 2 minskade incidensen av diabetes med 31%.
I STOP-NIDDM-studien (n79) behandlades personer med IGT med acarbose 100 mg x3 under 3.3 år och risken för insjuknande i diabetes minskade med 25%. Dessutom fann man en signifikant riskreduktion för kardiovaskulära händelser i acarbose gruppen.
Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD) (1995-2001) visade att troglitazone i 30 månader till mexikanska kvinnor med tidigare graviditetsdiabetes (70% hade IGT) gav 55 % mindre incidens av diabetes. Behandling med troglitazone fick avslutas i DiabetesPreventionProgram efter 0,9 år pga allvarliga leverbiverkningar, RR för insjuknandet i diabetes minskade dock med 75 % under troglitazonebehandling.

Nya studier på IGT
Många studier pågår för att studera effekten av olika läkemedel på insjuknande i diabetes och kardiovaskulära sjukdomar hos personer med IGT; här följer några studier som beräknas vara klara ca 2006-2010. * Act Now Trial är en prospektiv studie där 600 personer med IGT behandlas med pioglitazone i knappt 4 år i avsikt att förebygga diabetes. * DREAM (Diabetes REduction with ACE-inhibition) är en studie där effekten av ramipril och roziglitazone studeras hos drygt 5000 personer. * NAVIGATOR undersöker effekten av nateglinide och valsartan hos IGT-patienter. Här studeras både incidensen av diabetes och nya kardiovaskulära händelser.
Nästa Internationella möte om prediabetes och metabola syndromet är 2007 i Barcelona då säkerligen ytterligare svar på hur personer med dessa tillstånd bör behandlas.

Mikaela Sjöstrand
Med dr, specialistläkare
Diabetescentrum
SU Sahlgrenska, Göteborg

För att läsa ett 20-tal highlights från Berlin-mötet, gå till:
http://www.kenes.com/prediabetes

NyhetsINFO 2005 04 18
www red DiabetologNytt