Motion som prevention och
behandling av typ 2 diabetes

Claes-Göran Östenson,
Peter Båvenholm och Suad Efendic,
Karolinska sjukhuset, Stockholm.

Typ 2 diabetes kännetecknas av såväl kronisk hyperglykemi som andra metabola rubbningar i bland annat lipidomsättning och hemostas. Hyperglykemin utvecklas oftast på grund av nedsatt insulinkänslighet (insulinresistens) och minskad en otillräcklig insulinsekretion [1,2]som inte förmår bibehålla en normal blodglukosnivå. Insulinresistens förekommer både i levern och extrahepatiska vävnader, främst skelettmuskulaturen och fettväven. Detta leder till ett ökad lipolys som bidrar till ökad glukosproduktion i levern och minskat glukosupptag i musklerna. Typ 2 diabetes utvecklas när ß-cellen inte kan producera tillräckligt med insulin för att kompensera för insulinresistensen. Sjukdomen utvecklas hos genetiskt predisponerade individer via förstadier som förhöjt fasteglukos (impaired fasting glucose, IFG) och nedsatt glukostolerans (impaired glucose tolerance; IGT). Ärftligheten anses vara polygen hos de flesta diabetiker, men vilka gener som ansvarar för defekter i insulinsekretionen, insulinkänsligheten och eventuellt andra metabola rubbningar är ännu enbart delvis belyst.
Prevalensen av typ 2 diabetes ökar kraftigt globalt och går i vissa länder även ner i åldrarna på ett tidigare aldrig skådat sätt [3]. Till dags dato förefaller utvecklingen i Sverige inte vara lika dramatisk och 3-4 % av den totala befolkningen beräknas ha sjukdomen [4]. Inte desto mindre har nyligen beräknats att 6-7 % av de svenska kostnaderna för hälso- och sjukvård går till typ 2 diabetes, främst till behandling av makro- och mikroangiopatiska komplikationer [5]. Mot denna bakgrund framstår primär prevention av typ 2 diabetes som allt mer angeläget. De flesta faktorer som är kända för att öka risken för typ 2 diabetes minskar insulinkänsligheten. Hit hör sålunda övervikt, fysisk inaktivitet, låg födelsevikt, tobaksbruk, psykosocial stress, samt vissa läkemedel och sjukdomar [6]. Omvänt kan försök att minska förekomst av dessa risktillstånd användas i syfte att förebygga, fördröja eller behandla sjukdomen.

Fysisk träning som prevention av typ 2 diabetes
Under de senaste decennierna har en rad prospektiva studier av stora grupper friska individer understrukit betydelsen av fysisk aktivitet för att förbygga typ 2 diabetes. Uppföljning i USA av drygt 87.000 kvinnor och 21.000 män i medelåldern under en period av fem till åtta år, visade att de som motionerade relativt kraftigt minst en gång om 30 minuter per vecka, minskade den relativa diabetesrisken med 35 % [7,8]. Även senare prospektiva uppföljningar har visat signifikant reduktion av diabetesrisken genom motion av måttlig intensitet och duration [9-11]. I en studie av knappt 6.000 manliga amerikanska studenter påvisades att incidensen av typ 2 diabetes under 14 års uppföljning minskade med ökat energiutnyttjande genom motion på fritiden [12]. I denna relativt unga grupp medförde en energiförbrukning motsvarande 2000 kcal per vecka att den relativa diabetesrisken minskade med 24 %. Den skyddande effekten var starkast hos män med diabetes i släkten [12]. Även en mindre studie gjord på Malta redovisade under en tvåårsperiod nära tre gånger ökad risk för IGT hos individer med låg fysisk aktivitet jämfört med dem som motionerade regelbundet [13].
De mest avgörande bevisen för att fysisk aktivitet spelar en viktig roll i preventionen av typ 2 diabetes har erhållits i flera studier, där interventionen riktats till individer med hög diabetesrisk, dvs personer med IGT. Signifikant positiva effekter påvisades i en kinesisk studie i staden DaQing, där 577 individer med nedsatt glukostolerans fördelades till fyra grupper: intervention enbart med kost, enbart fysisk aktivitet, kombination av kost och fysisk aktivitet samt en kontrollgrupp [14]. Efter sex år hade typ 2 diabetes diagnosticerats hos 68 % i kontrollgruppen, mot endast 44 % i kostgruppen, 41 % i motionsgruppen och 46 % i gruppen med både kost- och motionsintervention. I en annan icke-randomiserad studie i Malmö av personer med IGT, minskade kombinationen av kostråd och regelbunden motion under sex års tid risken för typ 2 diabetes till 11 % i interventionsgruppen jämfört med 21 % i en kontrollgrupp [15].
Slutligen har under 2000-talets början två kontrollerade och randomiserade studier presenterat övertygande evidens för den potenta diabetespreventiva effekten av livsstilsförändring omfattande regelbunden fysisk aktivitet, koständring och viss viktsminskning. I den finska Diabetes Prevention Study (DPS) randomiserades 522 män och kvinnor med IGT, medelålder 55 år och medel-BMI 31 kg/m2, till interventionsgrupp eller kontrollgrupp [16]. Interventionens mål bestod i att minska minst 5 kg i vikt, äta en mat innehållande högst 30 E% fett varav högst 10 E% mättat fett och med åtminstone 15 g fiber per 1000 kcal, samt motionera i måttlig takt minst 30 min dagligen. Deltagarna stöddes genom regelbundna kontakter med nutritionist, sju gånger under det första året och därefter var tredje månad. Förutom kostråd uppmuntrades deltagarna att ägna sig åt att promenera, jogga, simma, åka skidor eller cirkelträning. Oralt glukostoleranstest genomfördes vid studiestarten och därefter årligen. Studien visade att viktminskningen jämfört med utgångsvikten hos deltagarna i interventionsgruppen var 4,2 kg, 3,5 kg och 3,5 kg efter 1, 2 respektive 3 år. Motsvarande viktminskning i kontrollgruppen var 0,8 kg, 0,8 kg respektive 0,9 kg. Den kumulativa incidensen av typ 2 diabetes efter fyra år var 11 % i interventionsgruppen och 23 % i kontrollgruppen. Den relativa diabetesrisken minskade således med 58 %.
Samma år som den finska DPS publicerades avbröts den större amerikanska studien Diabetes Prevention Program (DPP) förtida efter knappt tre års tid, eftersom interimsanalys visade övertygande och positiva resultat [17]. I denna studie ingick ursprungligen fyra behandlingsgrupper med personer med IGT vid 27 centra i USA: Troglitazon, metformin (850mgx2), livsstilsförändring och placebo. Till vardera gruppen randomiserades drygt 1000 personer med medelålder 51 år och BMI 34 kg/m2. Uppföljningen skedde med en medeltid av nästan tre år. På grund av biverkningar avbröts troglitazon-armen efter ca ett år. Livsstilsinterventionen innebar mer omfattande insatser än i DPS, med kurser om mat och motion samt månatliga träffar med nutritionister och fysioterapeuter både individuellt och i grupp. Målet för livsstilsinterventionen var att uppnå och behålla en viktminskning på åtminstone 7 % genom att äta en mat med lågt innehåll av kalorier och fett samt motionera, t ex snabb promenad, minst 150 minuter per vecka. Viktminskningen nådde ca 7 % efter ett halvår i livsstilsgruppen, men planade ut på ca 4% mot slutet av studietiden. Viktminskningen i metformingruppen var mera blygsam, ca 2 %, och uteblev helt i placebogruppen. I livsstilsgruppen uppnådde 74 % motionsmålet efter ett halvår medan 58 % gjorde det vid studiens slut. Den årliga incidensen av typ 2 diabetes var 11 %, 7,8 % respektive 4,8 % i placebo-, metformin- och livsstilsgrupperna. Liksom i DPS reducerades den relativa risken att utveckla diabetes med 58 % genom livsstilsintervention. Motsvarande effekt i metformingruppen var 31 %. Sammantaget är det således övertygande visat att fysisk aktivitet, ensamt eller kombinerat med kostintervention, minskar riskenför att utveckla typ 2 diabetes.

Figur. Mekanismer bakom ökat glukosupptag och förbättrad insulinkänslighet efter fysisk träning. Muskelarbete aktiverar AMPK, vilket leder till en hämning av ACC och en aktivering av MCD. Detta resulterar i sin tur i sänkta nivåer av malonyl CoA i muskelcellernas cytosol. Den mitokondriella fettoxidationen ökar till följd av en minskad inhibition av enzymet CPT1. AMPK ökar också mitokondriell biogenes via en uppreglering av PGC1- och de gener som styr oxidativ fosforylering. Både AMPK och p38 MAP kinas stimulerar glukosupptaget genom att öka expressionen och translokationen av GLUT4. MAP kinaserna är direkt involverade i genregleringen.

Fysisk träning vid typ 2 diabetes - effekter på insulinkänslighet, glukostolerans och HbA1c
I vilken grad minskar motion insulinresistensen och påverkar den metabola kontrollen hos patienter med manifest typ 2 diabetes? Det är klart visat från ett flertal studier att långvarig fysisk träning förbättrar insulinkänsligheten, mätt med euglykemisk-hyperinsulinemisk klampteknik ("golden standard"), hos typ 2 diabetiker. Effekten på insulinkänslighet är uttalad efter 6-12 veckors regelbunden träning med en intensitet som motsvarar 50-60% av maximalt syrgasupptag (V02 max) 1 tim 3-7 ggr/vecka [18,19]. Effekten av fysisk träning på fasteglukosnivån och glukostoleransen (OGTT; oralt glukostoleranstest) varierar [18-20]. I en studie fann man att glukostoleransen var förbättrad upp till 17 timmar efter att träningen upphört, men ej efter 3 dagar [21], och andra har visat förbättrad OGTT med lägre [22] eller oförändrade [23] plasma insulinnivåer. I de studier där man kunde påvisa en positiv effekt på OGTT genomfördes hårdare träningsprogram, cykling eller jogging motsvarande 80-85 % av V02 max 3-4 ggr/vecka under 3-12 månader [22,23]. Diskrepansen mellan olika studier kan bero på skillnader i frekvens, duration och intensitet av träningen. Det har också betydelse vilken specifik diabetes population man studerar, och om träning kombinerats med en kalorirestriktiv kostregim. Den metabola kontrollen förbättras vanligtvis vid långvarig träning, och minskningen av HbA1c är mest uttalad (10-20%) hos patienter med mild diabetes och med uttalad insulinresistens. Denna patientgrupp är mer hyperinsulinemisk jämfört med patienter som har en mer uttalad hyperglycemi [24]. Efter 6 veckors måttligt intensiv träning sjönk HbA1c nivåerna med 15 % [19,21]. Det är ovedersägligt att muskelaktivitet hos diabetespatienter hjälper till att sänka blodglukosnivån. De bakomliggande mekanismer som reglerar glukosupptaget vid akut muskelarbete överlappar endast delvis med mekanismer som medierar förbättrat glukosupptag och insulinkänslighet i samband med långvarig fysisk träning.

Mekanismer för ökad glukosupptag och förbättrad insulinkänslighet vid akut muskelarbete
Akut muskelarbete ökar glykogenolysen, vilket får till följd att omedelbart efter arbete ökar glukosupptag och glykogensyntes i musklerna kompensatoriskt genom ökad aktivitet hos glykogensyntas [25]. Det har föreslagits att låga glykogendepåer i sig resulterar i en ökad cytosolisk pool av glukostransportörer, GLUT-4, som möjliggör intransporten av glukos in i cellen [26]. Vid akut muskelarbete ökar också translokeringen av GLUT-4 till cellmembranet via en insulin-oberoende mekanism [27,28]. Ett flertal arbeten tyder på att denna process är relaterad till aktivering av intracellulär signalering genom MAP-kinas (mitogen-activated kinase), men även resultatet av en akut aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK). De MAP-kinaser man fokuserat på är extracellulärt signalreglerat kinas (ERK), C-Jun NH2-terminal kinas (JNK) och p38-signaleringskaskaden. Aktiverade MAP-kinaser translokerar till cellkärnan och reglerar där transkriptionen av ett flertal gener. Av specifikt intresse är p38 MAP-kinas, eftersom man visat att p38 deltar i kontraktions-stimulerat glukosupptag i skelettmuskulaturen samt är involverat i regleringen av glukostransporten.
Fysisk aktivitet minskar glykogendepåerna och ökar de intracellulära kvoterna av AMP/ATP och kreatin/fosfokreatin, vilket aktiverar AMPK. Glukosmetabolismen stimuleras samtidigt genom att AMPK ökar aktiviteten av fosfofruktokinas-2 (PFK-2) och därmed flödet genom glykolysen [29]. Aktiverat AMPK leder till en minskad aktivitet av acetyl CoA karboxylas (ACC), det enzym som reglerar syntesen av malonyl CoA. Samtidigt ökar aktiviteten av malonyl CoA dekarboxylas (MCD), som är det enzym som degraderar malonyl CoA till acetyl CoA. Minskade nivåer av malonyl CoA leder till en ökad aktivitet av enzymet carnitine palmitoyltransferase (CPT1) (Figur), och därmed en ökad transport av långa fettsyror in i mitokondrier där dessa oxideras. Fysisk aktivitet korrigerar således en grundläggande defekt vid insulinresistens, dvs en ökning av malonyl CoA vilket minskar fettoxidationen och faciliterar en ansamling av av långa fettsyror (LCFA CoA; long chain fatty acyl CoA) och diacylglycerol (DAG) i cytosolen. En ansamling av glycerolipider i cytosolen leder till en aktivering av PKC (proteinkinas C) isoenzymer, ökad syntes av ceramide och ökad aktivering av NFB-systemet, samt oxidativ stress och mitokondriell dysfunktion. Sammantaget resulterar detta bl a i försämrad insulinkänslighet [30].

Mekanismer för ökat glukosupptag och förbättrad insulinkänslighet vid långvarig fysisk träning
Per Björntorps grupp rapporterade 1972 att glukostoleransen var bättre och plasmainsulinnivåerna lägre hos vältränade personer i jämförelse med en kontrollpopulation [31]. Inte förrän 1987 visade man att akut fysisk träning ökar insulin-medierat glukosutnyttjande även hos patienter med typ 2 diabetes [32]. Hög insulinkänslighet hos tränade individer minskar inom 2-3 dagar om träningen upphör. Beträffande mekanismen bakom en ökad insulinkänslighet efter träning gjordes ett genombrott när man påvisade en ökad translokation av GLUT-4 från en intracellulär lokalisation till cellmembranet genom en distinkt mekanism [33]. Idag finns starka belägg för att det finns separata pooler av GLUT-4 som mobiliseras vid fysik träning [34]. Det är också visat att långvarig träning ökar expressionen av GLUT-4 både på protein- och mRNA-nivå [35].
AMPK har en central betydelse för translokeringen av GLUT-4 vid fysisk träning. Detta illustreras i försök där en aktivator av AMPK, AICAR, ökar glukosupptaget via en ökad GLUT-4 expression och translokation [36]. Denna effekt involverar inte tidiga eller intermediära steg i insulinsignaleringen. Således faciliterar aktiveringen av AMPK, genom farmakologiska substanser eller träning, insulin-medierat glukosupptag oberoende av PI3-kinas [37]. I detta sammanhang är det intressant att ökningen av AMPK-aktivitet är transient och varar 15-90 minuter efter avslutat muskelarbete [38]. Aktivering av AMPK vid fysisk träning har dock en rad andra effekter av betydelse för muskelns adaptation vid fysisk träning. Som tidigare diskuterats minskar nivåerna av malonyl CoA i muskel, vilket leder till en förbättrad fettoxidation och en minskad oxidativ stress och därmed förbättrad insulinkänslighet (se Figur). Nyligen är det visat att AMPK är essentiell för mitokondriell biogenes och anpassning av muskelns oxidativa kapacitet till träning [39]. Denna effekt är troligen medierad via en uppreglering av calcium/calmodulin-beroende proteinkinas-IV (CaMK-IV) och peroxisom proliferation-aktiverad receptor gamma coactivator-1 (PGC-1), två nyckelfaktorer för reglering av mitokondriell biogenes. I detta sammanhang är det också av stort intresse att CaMK-IV och PGC-1 har viktiga roller vid långvarig träning, genom att inducera transformering från snabba till långsamma, mer insulinkänsliga muskelfibrer [40].
Nyligen har man visat att insulinresistens vid typ 2 diabetes är associerad med nedreglering av gener som är involverade i reglering av mitokondriell funktion, dvs oxidativa fosforyleringen [41,42]. Dessa rubbningar hänförs till en nedreglering av PGC-1. Mot bakgrund av att det nyligen föreslagits att insulinresistens beror på en nedärvd mitokondriell dysfunktion [43], är det av stor betydelse att undersöka huruvida dessa mitokondriella defekter är reversibla med träning eller inte. Långvarig fysisk träning påverkar också insulinkänsligheten genom att modulera kroppskonstitutionen (öka muskelmassa, minska central bukfetma), öka hepatisk insulinkänslighet, och förbättra lipidmetabolismen [44].

Sammanfattning
Stora randomiserade, prospektiva studier visar att regelbunden, måttlig fysisk träning minskar risken för individer med IGT att insjukna i typ 2 diabetes. Starkt stöd finns för att fysisk träning förbättrar metabol kontroll hos typ 2 diabetiker. Vid akut muskelarbete ökar glukosupptaget. Därtill leder fysisk träning till en ökad insulinkänslighet hos typ 2 diabetiker via multipla metabola och transkriptionella adaptationsmekanismer. Dessa inkluderar bl.a. förändringar i GLUT4 protein, förbättrad enzymkapacitet, ökad kapillarisering och ökad gentranskription. Det behövs stora insatser för att implementera strategier som syftar till att öka graden av fysisk träning inom befolkningen, speciellt så hos individer med IGT och typ 2 diabetes. Det finns alla skäl att anta att dessa åtgärder leder till stora besparingar för samhället, och bättre hälsa och livskvalité hos befolkningen.

Referenser
1. Östenson CG. The pathophysiology of type 2 diabetes mellitus: an overview. Acta Physiol Scand 2001;171:241-247.
2. Gerich JE. The genetic basis of type 2 diabetes mellitus: impaired insulin secretion versus impaired insulin sensitivity. Endocr Rev 1998;19:491-503.
3. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabets Care 1998;21:1414-1431.
4. Eliasson M, Lindahl B, Lundberg V, Stegmayr B. No increase in the prevalence of known diabetes between 1986 and 1999 in subjects 25-64 years of age in northern Sweden. Diab Med 2002;19:874-880.
5. Henriksson F, Agardh CD, Berne C, Bolinder J, Lönnqvist F, Stenström P, et al. Direct medical costs for patients with type 2 diabetes in Sweden. J Intern Med 2000;248:387-396.
6. Hamman RF. Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). Diabetes Metab Rev 1992;8:287-338.
7. Manson JE, Rimm EB, Stampfer MJ. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. Lancet 1991;338:774-778.
8. Manson JE, Nathan DM, Krolewski AS, Stampfer MJ, Willett WC, Hennekens CH. A prospective study of exercise and incidence of diabetes among US male physicians. JAMA 1992;268:63-67.
9. Hu FB, Sigal RJ, Rich-Edwards JW, Colditz GA, Solomon CG, Willett WC, et al. Walking compared with vigorous physical activity and risk of type 2 diabetes in women: a prospective study. JAMA 1999;282:1433-1439.
10. Okada K, Hayashi T, Tsumura K, Suematsu C, Endo G, Fujii S. Leisure-time physical activity at weekends and the risk of Type 2 diabetes mellitus in Japanese men: the Osaka Health Survey. Diab Med 2000;17:53-58.
11. Folsom AR, Kushi LH, Hong CP. Physical activity and incident diabetes mellitus in postmenopausal women. Am J Public Health 2000;90:134-138.
12. Helmrich SP, Ragland DR, Paffenbarger RS Jr. Prevention of non-insulin-dependent diabetes mellitus with physical activity. Med Sci Sports Exerc 1994;26:824-830.
13. Schranz A, Tuomilehto J, Marti B, Jarrett RJ, Grabauskas V, Vasallo A. Low physical activity and worsening of glucose tolerance: results from a 2-year follow-up of a population sample in Malta. Diabetes Res Clin Pract 1991;11:127-136.
14. Pan XR, Li GW, Hu YH, Wang JX, Yang WY, An ZX, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537-544.
15. Eriksson KF, Lindgärde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia 1991;34:891-898.
16. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-1350.
17. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of Type 2 diabets with lifestyle intervention or metformin. N Eng J Med 2002;346:393-403.
18. Bogardus C, Ravussin E, Robbins DC, Wolfe RR, Horton ES, Sims EA. Effects of physical training and diet theraphy on carbohydrate metabolism in patients with glucose intolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 1984;33:311-318.
19. Trovati M, Carta Q, Cavalot F, Vitali S, Banaudi C, Lucchina PG, et al. Influence of physical training on blood glucose control, glucose tolerance, insulin secretion, and insulin action in non-insulin-dependent diabetic patients. Diabetes Care 1984;7:416-420.
20. Yamanouchi K, Shinozaki T, Chikada K, Nishikawa T, Ito K, Shimizu S, et al. Daily walking compared with diet theraphy is useful means for obese NIDDM patients not only to reduce body weight but also to improve insulin sensitivity. Diabetes Care 1995;18:775-778.
21. Schneider SH, Amorosa LF, Khachadurian AK, Ruderman NB. Studies in the mechanism of improved glucose control during regular exercise in type 2 diabetes. Diabetes Care 1984;15 (Suppl. 4):355-360.
22. Holloszy JO, Schultz J, Kusnierkiewicz J, Hagberg JM, Ehsani AA. Effects of exercise on glucose tolerance and insulin resistance. Acta Med Scand 1986;Suppl 711:55-65.
23. Krotkiewski M, Lonnroth P, Mandroukas K, Wroblewski Z, Rebuffe-Scrive M, Holm G, et al. The effects of physical training on insulin secretion and effectiveness and on glucose metabolism in obesity and type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1985;28:881-890.
24. Rogers MA, Yamamoto C, King DS, Hagberg JM, Ehsani AA, Holloszy JO. Improvement in glucose tolerance after 1 week of exercise in patients with mild NIDDM. Diabetes Care 1988;11:613-618.
25. Maehlum S, Felig P, Wahren J. Splanchnic glucose and muscle glycogen metabolism after glucose feeding during postexercise recovery. Am J Physiol 1978;235:E255-E260.
26. Coderre L, Kandror KV, Vallega G, Pilch PF. Identification and characterisation of an exercise-sensitive pool of glucose transporters in skeletal muscle. J Biol Chem 1995;270:27584-27588.
27. Thorell A, Hirshman MF, Nygren J, Jorfeldt L, Wojtaszewski JF, Dufresne SD, et al. Exercise and insulin cause GLUT-4 translocation in human skeletal muscle. Am J Physiol 1999;277:E733-E741.
28. Goodyear LJ, King PA, Hirshman MF, Thompson CM, Horton ED, Horton ES. Contractile activity increases plasma membrane glucose transporters in the absence of insulin. Am J Physiol 1990;258:E667-E672.
29. Aschenbach WG, Sakamoto K, Goodyear LJ. 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase, metabolism and exercise. Sports Med 2004;34:91-103.
30. Ruderman N, Prentki M. AMP kinase and malonyl-CoA: targets for therapy of the metabolic syndrome. Nat Rev Drug Discov 2004;3:340-351.
31. Björntorp P, Fahlen M, Grimby G, Gustafson A, Holm J, Renström P, et al. Carbohydrate and lipid metabolism in middle-aged, physically well-trained med. Metabolism 1972;21:1037-1044.
32. Devlin JT, Hirshman M, Horton ED, Horton ES. Enhanced peripheral and splanchnic insulin sensitivity in NIDDM men after single bout of exercise. Diabetes 1987;36:434.
33. Hirshman MF, Wallberg-Henrikson H, Wardzala LJ, Horton ED, Horton ES. Acute exercise increases the number of plasma membrane glucose transporters in rat skeletal muscle. FEBS Lett 1988;238:235-239.
34. Ploug T, van Deurs B, Cushman SW, Ralston E. Analysis of GLUT4 distributiuon in whole skeletal muscle fibers: Identification of distinct storage compartments that are recruited by insulin and muscle contraction. J Cell Biol 1998;142:1429-1446.
35. Dela F, Ploug T, Handberg A, Petersen LN, Larsen JJ, Mikines KJ, et al. Physical training increases muscle GLUT4 protein and mRNA in patients with NIDDM. Diabetes 1994;43:862-865.
36. Kurth-Kraczek EJ, Hirshman MF, Goodyear LJ, Winder WW. 5' AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle. Diabetes 1999;48:1667-1671.
37. Fisher JS, Gao J, Han DH, Holloszy JO, Nolte LA. Activation of AMP kinase enhances sensitivity of muscle glucose transport to insulin. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;282:E18-E23.
38. Rasmussen BB, Hancock CR, Winder WW. Postexercise recovery of skeletal muscle malonyl-CoA, acetyl carboxylase, and AMP-activated protein kinase. J Appl Physiol 1998;85:1629-1634.
39. Zong H, Ren JM, Young LH, Pypaert M, Mu J, Birnbaum MJ, et al. AMP kinase is required for mitochondrial biogenesis in skeletal muscle in response to chronic energy deprivation. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:15983-15987.
40. Wu H, Kanatous SB, Thurmond FA, Gallardo T, Isotani E, Bassel-Duby R, et al. Regulation of mitochondrial biogenesis in skeletal muscle by CaMK. Science 2002;296:349-352.
41. Patti ME, Butte AJ, Crunkhorn S, Cusi K, Berria R, Kashyap S, et al. Coordinated reduction of genes of oxidative metabolism in humans with insulin resistance and diabetes: Potential role of PGC1 and NRF1. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:8466-8471.
42. Mootha VK, Lindgren CM, Eriksson KF, Subramanian A, Sihag S, Lehar J, et al. PGC-1alpha-responsive genes involved in oxidative phosphorylation are coordinately downregulated in human diabetes. Nat Genet 2003;34:267-273.
43. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Eng J Med 2004;350:664-671.
44. Borghouts LB, Keizer HA. Exercise and insulin sensitivity: A review. Intern J Sports Med 2000;21:1-12.