=====================================================
DIABETOLOGNYTT Nyhetsbrev
http://www.diabetolognytt.com
Januari 1/1998 980126
=====================================================
Bästa Medlem och www DiabetologNytt Läsare!
Välkommen till Januari-Nyhetsbrevet. Du är nu en av 510
email läsare.
1. Dagens Diabetes finner Du på ...
update/index.html
2. Senaste Nytt tar upp nyheter på www DiabetologNytt ...
aterkommande/senaste_nytt.html
3. Nedtill bifogas i fulltext ett färskt bidrag till www
DiabetologNytt
från prof Åke Lernmark, Seattle, USA. Han ger ett
intressant
Distansperspektiv på Diabetologin, även förslag på
forskningsmedel med
ansökning före 980219. God läsning! Deltag gärna i
debatten på
forum/messages3/10.html
"Diabetes - många vålnader i samma skepnad - ökat
stöd och fler händer
behövs i jakten." Åke Lernmark
Diabetes drabbar ett ökande antal individer på alla håll i
världen.
Epidemiologiska studier visar att antalet nya fall per år
ökar i alla
länder där också välståndet ökar. Livslängden stiger
och med den följer
också ett stigande antal nya patienter med diabetes. Detta
gäller inta
bara västvärlden utan också utvecklingsländer. Många
undersökningar
antyder att vi står inför en global diabetes epidemi. Ett
ökande antal
patienter sätter en oerhörd press på sjukvården på grund
av att sjukdomen
är starkt kopplad till en ökad morbiditet. Kostnaderna för
samhället är
enorma. I mitt arbete möter jag många diabetologer och
njurmedicinare
från olika håll i världen som drar det tunga lasset att ta
hand om
diabetes patienter med nefropati. Många av dessa kolleger
styr nu sitt
intresse mot att förebygga diabetes trots att framgångarna
har varit
stora att behandla patienter med diabetes komplikationer och
förlänga
överlevnad med dialys och njurtransplantationer. Resurser
kommer ej att
finnas att behandla alla dessa patienter. Fler patienter lär
det också
bli nu när gränsvärdet för blodglukos att ställa
diagnosen diabetes har
sänkts.
De flesta länder har redan eller kommer att få stora
problem att
adekvat behandla diabetes som beroende på genetisk bakgrund
och ålder
drabbar en ansenlig del av befolkningen från 5-8 % i Europa
och
Nordamerika, till omkring 10% i Indien och över 50% i vissa
indianstammar
i USA. De mycket stora kostnaderna för samhället och
individen som
diabetes för med sig har varit kända länge. En hyfsad
behandling under
många år och en förlägenhet och en tendens att dra sig
undan när
komplikationerna slår till har resulterat i att diabetes
inte har ett
riktigt ansikte i samhället. Vi har också slagit oss till
ro med det vi
har. Detta gäller diabetes klassifikation och utbildning av
diabetologer
och stöd till diabetesforskning. Under det senaste året har
det
emellertid hänt flera förändringar i synen på diabetes
och konsekvenserna
av sjukdomen för samhället. Nya forskningsrön har tvingat
fram en
revidering av de rekommendationer för diabetes
klassifikation som vi levt
med i nära 20 år. Vi har äntligen fått uppleva betydande
genombrott i
förståelsen av diabetes etiologi och patogenes. Det finns
också en vilja
till samverkan att gemensamt utveckla nya behandlingsformer
som kan
förebygga diabetes. Det följande är en kort resumé av
områden som berör
diabetes där vi förhoppningsvis kommer att få uppleva nya
oväntade
förändringar och upptäckter som kommer att vända upp och
ned på
etablerade begrepp.
Har synen på diabetes och konsekvenserna av sjukdomen för
samhället förändrats? Svaret är väl både ja och nej och
det haltar
fortfarande på många håll. Den organisation som ger det
största bidraget
till biomedicinsk forskning i världen är National
Institutes of Health
(NIH) i Bethesda utanför Washington DC. Alla
forskningsanslag är
peer-reviewed vilket utgör systemets hjärta och drivs av
ett institut i
institutet och har sin egen vetenskap. Sättet att bedömma
ansökningar
ändras kontinuerligt. Det finns en standard men den ändras
hela tiden.
Konkurrensen om pengarna är stenhård. Grundforskning
prioriteras men den
amerikanska kongressen påverkar budget och prioriteringar.
Kongressen är
enad om att NIH är en helig ko. Neddragningar på alla håll
för att rätta
till landets budgetunderskott drabbar inte NIH. Tvärtom,
efter hårda
förhandlingar mellan republikaner och demokrater så har man
nu beslutat
att öka NIH budget. Forksningsverksamheten har nämligen
visats sig ha så
stora effekter på landets industriella utveckling att NIH
betraktas som
den bästa investeringen av landets skatteinkomster.
Framtiden ligger i
högre utbildning och forskning som stimulerar landets
bioteknologiska
indstri. Diabetes institutet, NIADDK, har för första
gången på 10 år
fått en budgetökning som överstiger inflationen.
Patientorganisationer
och andra sammanslutningar startade 1995 en gemensam aktion
för att ge
diabetes ett ansikte hos kongress och allmänhet.
Lobbyverksamheten
resulterade bl a i att NIH ekonomer jämförde kostnaden för
samhället av
olika sjukdomar med hur mycket pengar som används till
forskning.
Resultat av analysen var oväntad. Diabetes kostar mest och
AIDS är minst
dyr för samhället. Fördelningen av forskningsresurser var
den omvända -
AIDS får mest och diabetes minst. Samtidigt kom det fram att
politiker
på ledande poster själva hade diabetes. Ett annat oväntat
resultat lät
inte vänta på sig. Med hjälp av en ökad tobaksskatt
beslutade senat och
representathus i raska tag att ge diabetes ett extra
tillskott på 500
miljoner dollar att användas under de kommade fem åren.
Lagförslaget
offentliggjordes av president Clinton framför näsan på
talmannen Gingrich
i juli förra året. Hur skulle dessa pengar användas?
En del av kakan har vikts för diabetesvård framför allt
till
minoriteter och indianstammar i olika reservat som drabbats
hårt av
diabetes. Hälsovårdsministern hade också en del i påsen
för NIH.
Diabetesforskare med NIH anslag kallades till möte i
Bethesda i september
för att diskutera vilka områden som skulle prioriteras.
Representanter
för patientorganisationerna American Diabetes Association
(ADA) och
Juvenile Diabetes Foundation International (JDFI) deltog med
liv och lust
i diskussionerna. I lagförslaget står det tydligt och klart
att Typ 1
diabetes skulle prioriteras. Forskarna producerade snabbt
rekommendationer för nya initiativ, nya områden att
utforska som inte
redan hade stöd, nya angreppsvinklar utanför de
traditionella
inriktningarna. Vi blev itutade av såväl NIH som
patientorganisationernas lobby att det nu gäller att
översätta vad vi
lärt oss vid laboratoriebänken till sjukhussängen. Det
sades mer än en
gång att alla vet att det går att förebygga och bota
insulin beroende
diabetes hos NOD musen men att det nu gäller att ta reda på
om det samma
kan åstadkommas för diabetes på två ben. Representater
för inte mindre
än nio olika NIH institut inklusive NIDDK som alla stöder
diabetesforskning deltog en månad senare i ett
prioteringsmöte för att
identifiera ett antal projektområden som skulle få ökat
stöd. Ett i
sanning intressant möte att delta i. Resultatet blev att
flera miljoner
dollar finns nu tillgängliga att söka - även
internationellt under
förutsättning att föreslagen forskning inte utföres i
USA. De sk
Requests for Applications (RFA) finns tillgängliga på NIH
hemsida:
http://www.nih.gov/grants/guide/rfa-files/index.html
DK-98-010: IMMUNOPATHOGENESIS OF TYPE 1 DIABETES MELLITUS
DK-98-009: PATHOGENESIS AND THERAPY OF COMPLICATIONS OF
DIABETES
DK-98-008: GLUCOSE SENSORS IN THE TREATMENT OF TYPE 1
DIABETES
DK-98-007: CELLULAR AND MOLECULAR APPROACHES TO ACHIEVING
EUGLYCEMIA
DK-98-003: THE CELL BIOLOGY OF THE PANCREATIC BETA CELL
DK-98-001: DIABETIC NEPHROPATHY: MECHANISMS, GENETIC
DETERMINANTS,
INTERVENTIONS
Förhandsanmälan skall vara inne den 19 februari 1998 och
ansökningarna
den 19 mars 1988 så det är hög tid att ladda den bärbara
ordbehandlaren
och samla ihop preliminära resultat, formulera skarpa
hypoteser och
realistiska och fokuserade specifika målsättningar. Det är
också möjligt
att få stöd till kontrollerade kliniska undersökningar med
nya
behandlingsformer och droger som ännu inte är tillgängliga
från
läkemedelsindustrien. Intresset från läkemedelsindustrin
att utveckla
läkemedel eller vaccin mot typ 1 diabetes är ljumt och egna
kliniska
studier inom dessa områden blir nödvändiga.
Diabetesforskare i klinik
och laboratorium har all anledning att vädra morgonluft inte
bara för Typ
1 diabetes utan också för diabetes som framkallas av andra
vålnader än
ett immunsystem som angriper beta cellerna.
Nya forskningsrön har tvingat fram en revidering av de
rekommendationer för diabetes klassifikation som vi levt med
sedan slutet
av 70-talet. Få har säkert i detalj läst WHO
rekommendationer till
diabetes klassifikation som publicerades 1985. Det står
tydligt och
klart att det är rekommendationer som skall hjäpa
diabetesforskning att
komma fram till en diabetesklassifikation som grundar sig på
kunskap om
etiologi och patogens och ej på kliniska iakttagelser.
Avsikten är
naturligtvis att prevention eller bot är möjlig först när
vi helt
begriper sjukdomens etiologi. Tyvärr gick det snett.
Rekommendationerna
upphöjdes till lag. Patienter som inte passade in i WHO’s
rekommendationer rapporterades ej. Tidskrifters krav på att
diabetes
patienter skulle klassificeras enligt WHO resulterade i att
stora
patientgrupper inte rapporterades. Japanska kollegor hade ett
elände i
flera år eftersom de inte kunde rapportera de patienter som
kliniskt ser
ut som typ 2 men som har markörer för immunmedierade
diabetes eller en
typ 1 diabetes process och som går från insulin oberoende
till insulin
krävande diabetes. De nya nya rekommendationer som WHO och
ADA har
publicerat är ett viktigt steg på vägen trots att bägge
till dels har
missat målet. Det har varit svårt att kasta av det gamla
oket och
erkänna att vi äntligen etiologiskt kan förklara vissa
former av diabetes
och att diabetes är många vålnader i samma skepnad.
Genombrotten i förståelsen av diabetes etiologi och
patogenes har
varit oerhört spännande och lärorika. MODY har kunnat
förklaras av
distinkta mutationer i gener som av hittills okända orsaker
påverkar
glukos metabolism eller beta cellernas funktion. De som har
arbetat med
kandidatgener som hypotes har haft magra skördar. De som har
utnyttjat
kartläggningen av människans gener i kopplingsanalyser för
att hitta
vilken kromosom en diabetsgen bor på har varit desto mer
framgångsrika.
Att MODY skulle kunna framkallas av mutationer i
transkriptionsfaktorer
var det ju ingen som kunde förutsäga. Att beta cellernas
funktion haltar
när genen för glukokinas muteras kunde man väl
föreställa sig men det
bästa experimentet visade sig vara naturens eget. De
mutationer som nu
kartläggs över hela världen i den ena familjen efter den
andra kommer
sammantaget att ge oss en bättre förståelse av hur beta
cellerna fungerar
än år av traditionell beskrivande cell biologisk forskning.
Även om de
flesta exempel är monogen diabetes så börjar resultat att
trilla in om
multifaktoriella tillstånd där kombinationer av genetiska
varianter ger
upphov till diabetes. Detta gäller inte minst den genetiska
risken för
typ 1 diabetes. HLA förmedlar den största risken men den
påverkas av
genetisk polymorfi hos insulin genen på kromosom 11 eller
hos CTLA-4
genen på kromosom 2. Det är oerhört spännande att följa
och deltaga i
denna utveckling som förhoppningsvis snart leder till att vi
kan behandla
patienter på grundval av deras etiologi. Den gamla
diabeteskakan som
figurerar i många läroböcker och i stort har två-tre
bitar med typ 1, typ
2 och en smal bit med diabetes på grund av mutationer i
insulin eller
insulin receptor genen kan nu ersättas med en betydligt mer
tilltalande
tårta med många bitar av likartad storlek. Typ 2 diabetes
biten som
tidigare utgjorde 80% av kakan kommer att kunna skäras upp i
flera mindre
bitar alltefter etiologi och patogens av diabetes blir
klarlagt. Detta
är möjligt eftersom de diagnostiska metoderna är
utmärkta. PCR baserade
metoder att snabbt undersöka genetiska varianter och
mutationer är
precisa och billiga. Nya metoder att bestämma
autoantikroppar med
klonade autoantigener har ökat dessa metoders
tillförlitlighet. Deras
användbarhet i det dagliga kliniska arbetet är ännu oklart
men man kan
säkert räkna med att metoderna kommer att användas mer och
mer. I Japan
testas redan typ 2 diabetes patienter för GAD
autoantikroppar för att
identifiera de patienter som har en långsamt insättande typ
1 diabetes
och insulin behandling insättes tidigare eftersom det
förbättrar
patienterna diabetesbehandling och därmed deras prognos. I
Indien som
hittills betraktats som ett Mekka för typ 2 diabetes visar
det sig att
c:a 30% av dessa patienterna har autoantikroppar mot GAD
eller IA-2. Med
en miljard människor och 10% diabetes (100 miljoner) varav
30% i
verkligheten har en typ 1 diabetes autoimmun process (30
miljoner) så är
Indien det land i världen som har störst behov av insulin.
Just nu har
man inte råd att behandla alla som skulle må väl av att
få insulin men
potentialen eller snare krutdurken finns där.
Det är således ingen tvekan om att framtiden ligger i att
förebygga diabetes oansett vålnad. Det finns en vilja till
samverkan att
gemensamt kartlägga diabetes etiologi och patogenes samt att
utveckla nya
behandlingsformer inte bara att behandla diabetes utan också
för att
förebygga ajukdomen. Forskning är ofta konkurrens men det
finns också
otaliga exempel som ofta glöms bort där samverkan har
resulterat i stora
framsteg. Utveckling av reagens för HLA typning i otaliga
internationella workshops är ett exempel. HUGO och sekvens
analysen av
flera genom inklusive människans är ett annat. Nya
läkemedel testas ofta
i kontrollerade internationella multicenterstudier. Ett
internationellt
konsortium att kartlägga typ 2 diabetes gener har nyligen
bildats med en
framträdande roll för Human Genome Center vid NIH. JDFI
planerar ett
konsortium att genemsamt attackera kartläggningen av
genetiska risk
faktorer för nefropati. Patienter och deras familjer från
olika länder
kommer att bli oerhört viktiga i detta arbete. De metoder
som användes
för att kartlägga gener är utvecklade. Det är bristen på
patienter och
familjer på grund av oförmåga till samverkan mellan
forskare som bromsar.
En förmåga att dela med sig saknas. Detta har resulterat i
att
organisationer som Human Biological Data Interchange (HBDI) i
Philadelphia och Warren Repository i Porton Down i England
har bildats.
I bägge non-profit organisationer är det
patientorganisationer, JDFI och
British Diabetes Association (BDA) som rekryterar sina
medlemmar att
donera blodprov till en bank av serum och DNA prover. Dessa
prover görs
tillgängliga för intresserade forskare. Tack vare HBDI och
BDA Warren
vet vi nu betydligt mer om vilka genetiska faktorer som skall
till för
att en individ skall utveckla Typ 1 diabetes. Beskyddare av
sin egen
förträfflighet har inte bidragit till ökad kunskap och en
bättre framtid
för världens nuvarande eller blivande patienter. Samverkan
är nödvändig
eftersom enskilda doktorer och inte ens stora kliniker har
ett
tillräckligt stort antal patienter. Detsamma gäller också
den spännande
forskning som nu tagit fart att försöka förebygga
diabetes.
David och Goliat, Peter Reichard’s insulin pumpstudie i
Stockholm
och DCCT studien i USA visade samtidigt att diabetes kontroll
utsätter
utvecklingen av diabetes komplikationer. DCCT avbröts två
år tidigare
och eftersom NIH inte behövde returnera två år av anslagna
medel till
kongressen kunde två studier initieras i USA: diabetes
prevention trial
- Type 1 (DPT-1) och för typ 2 diabetes, diabetes prevention
project
(DPP). DPT-1 har redan testat 40,000 första gradssläktingar
för
ö-antikroppar och beta cell funktion. De personer som har
antikroppar
och nedsatt insulin frisättning efter en intravenös
glukosbelastning
randomiseras till uppföljning utan behandling eller till
insulin
behandling (en daglig subkutan insulin injektion). Två andra
grupper med
lägre risk för diabetes startades i november: oralt insulin
eller
placebo. En liknande studie, ENDIT genomföres med stort
skicklighet i
Europa i vilken markör positiva släktningar randomiseras
till placebo
eller nikotinamid som man föreställer sig skall dämpa
inflammationen i de
Langerhanska öarna. Sverige deltar i ENDIT via Johnny
Ludvigsson i
Linköping. En Europeisk studie av oralt insulin har
påbörjat screening
av första gradssläktingar för behandling med oralt
insulin. Resultat
från dessa studier kommer inte att föreligga förrän om
ett par år. De
organisationer som byggts upp med många deltagande kliniker
är oerhört
värdefulla och förhandlingar pågår inom DPT-1 gruppen att
kunna rekrytera
personer med risk för diabetes också till andra
kontrollerade studier med
nya läkemedel som påverkar immunsystemet, inklusive
antigen-specific
immun tolerans induktion eller perifera vävnaders insulin
känslighet.
Det visar sig i både ENDIT och DPT-1 att antalet första
gradsläktningar
med odiagnosticerad diabetes är betydligt större än
förväntat och att vi
med all sannolikhet har anledning att undersöka föräldrar
och syskon till
en patient som just har diagnosticerats med typ 1 diabetes.
DPP studien
är i full gång att rekrytera individer med nedsatt glukos
tolerans till
beteende modifikation eller droger som ökar perifera
vävnaders insulin
känslighet.
I ett land som Sverige som har en av världens högsta
diabetes
incidens oansett typ är det beklämmande att vi fallit till
ro med att
erbjuda enastående behandling men ägnar lite tid och
resurser att
förebygga diabetes. Frågan är om inte de två diabetes
register som
finns, Barndiabetes registret och vuxen diabetes registret,
DISS
(Diabetes Incidens Studien in Sweden) har gjort sitt? Varför
inte göra
typ 1 diabetes till en rapporterbar sjukdom? Ge
Socialstyrelsen en
viktig arbetsuppgift i anslutning till försöken att
etablera
kvalitetskontroll av diabetesvården. Center for Disease
Control (CDC) i
Atlanta funderar just nu på ett förslag att göra Typ 1
diabetes hos barn
och tonåringar till en rapporterbar sjukdom för att bättre
kunna sätta in
förebyggande insatser i framtiden. Ett svenskt register av
individer med
risk för diabetes skulle kunna utgöra en gemensam
kraftsamling att
förebygga diabetes. Det finns behandlingsmetoder som tidig
insulin
behandling att erbjuda. Andra interventions studier med GAD
vaccination
eller peptid behandling för att styra immun systemet bort
från
självreaktivitet planeras redan. Flera studier, DAISY i
Colorado, Early
Bird i södra England och andra liknande studier undersöker
redan
tusentals nyfödda barn för Typ 1 diabetes risk generna HLA
DQ2, DQ8 och
DQ6. Individer med DQ6 uteslutes med de andra, framför allt
DQ2/8
heterozygoter, följes för att ta reda på när GAD, IA-2
och insulin
antikroppar utvecklas. Jag har tidigare diskuterat
möjligheten att
genomföra en sådan studie på alla nyfödda barn i Sverige
och
möjligheterna att hitta och med tidig insulin behandling
utsätta akut
diabetesutveckling hos barn. Tidig insulin behandling kan
erbjudas nu.
Sannolikheten att det snart finns andra alternativa
behandlingsmetoder är
stor. Typ 2 diabetes kräver en annan strategi och är
lättare att
genomföra etersom det finns fler individer som löper risk
att få denna
sjukdom. De nya gränsvärdet för diabetes diagnos kommer
förmodligen inte
att göra det svårare att hitta individer som löper risk
att få typ 2
diabetes. Vi behöver diabetologer som också tänker
förebyggande. Under
de senare åren har Sverige genomgått en allvarlig
förändring med
sviktande rekrytering till diabetologien. Medelåldern på
nuvarande
diabetologer är besvärande hög och återväxten är
dålig. Detta är
allvarligt i en tid då vi börjar förstå att diabetes är
många olika
vålnader i samma skepnad eller en familj av sjukdomar som
internationellt
och till dels nationellt fått ökat stöd i jakten på
förebyggand
behandling och bot.
Åke Lernmark
ake@u.washington.edu
Robert H. Williams Laboratory
Phone: 206-543-5316
Fax: 206-543-3169
http://weber.u.washington.edu/~rhwlab/
++++
Hör av Dig med diabetologiska redaktionstips, något Du
hört eller sett,
sådant som Du vill sprida vidare - deadline för nästa
nummer av
DiabetologNytt är medio febr -98; välkommen!
Med vänlig hälsning
www redaktionen DiabetologNytt
stig.attvall@medicine.gu.se
Svensk Förening för Diabetologi (SFD)
Ett deltagande i DiabetologNytts e-postlista innebär att Du
får som hemsänt
till Din e-postlåda förändringar och uppdateringar som
sker på
DiabetologNytts sidor senaste. Nytt nyhetsbrev avses
utskickas i februari
1998.
Om Du vill rekrytera nya kollegor till e-postlistan, låt dem
eller Du själv
fylla i namn/epostadress på epostlistan med www-adress
http://www.diabetolognytt.com/MailList//-
och klicka därefter på "anslut
mig". Om Du vill bli bortplockad från denna
e-postlista, gå in på samma www
adress och skriv Ditt namn/e-postadress och klicka sedan på
"plocka bort
mig"
