Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi

DIABETES MELLITUS OCH
LIPIDRUBBNINGAR

- en terapeutisk utmaning





Peter Nilsson
Stig Attvall
Bengt Vessby



Författarpresentation

Peter Nilsson, docent
Klinisk forskningsenhet medicin
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö

Stig Attvall, docent
Diabetescentrum
Sahlgrenska universitetssjukhuset
413 45 Göteborg

Bengt Vessby, professor
Institutionen för geriatrik
Uppsala universitet
Box 609
751 25 Uppsala




Förkortningar
IGTImpaired glucose tolerance
IDDMInsulin-dependent diabetes
NIDDMNon-insulin-dependent diabetes
HDLHigh density lipoprotein
LDLLow density lipoprotein
VLDLVery low density lipoprotein
TGTriglycerides


Inledning

Diabetes mellitus är en kronisk folksjukdom som föreligger hos minst 3-4 % av den svenska befolkningen. Den viktigaste dödsorsaken i denna patientgrupp är hjärtkärlsjukdom, fr.a. ischemisk hjärtsjukdom, som ofta utvecklas långsamt under flera år och ibland inte märks mycket p.g.a. subklinisk myokardpåverkan. Diabetespatienter har i högre utsträckning tyst myokardischemi, och ibland enbart funktionella ischemisymptom såsom dyspné. De konventionella riskfaktorerna hypertoni, rökning och hyperlipidemi kan förklara en del av, men inte hela, den ökade förekomsten av aterosklerotiska sjukdomar vid diabetes [1-3]. Uppenbart är att också andra mekanismer spelar roll för uppkomsten av kärlsjukdom hos dessa patienter. En sådan mekanism är störningar i reologi samt fibrinolysförmåga Detta leder till en ökad benägenhet för tromboembolisk sjukdom.

Makrovaskulär sjukdom är den främsta orsaken till morbiditet och mortalitet bland NIDDM patienter och en alltmer ökande orsak även hos IDDM diabetiker. Förutom att diabetessjukdomen i sig är en riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom är diabetes, fr.a. NIDDM, ofta associerat med andra riskfaktorer som övervikt, hypertoni, insulinresistens och hyperlipidemi, ofta sammantaget betecknat som det "metabola syndromet" [4].

Stora populationsundersökningar visar att såväl höga LDL nivåer som höga TG-nivåer båda oberoende ökar risken för kardiovaskulär sjukdom och att lägre lipidnivåer medför minskad risk. Diabetiker har som grupp en flerfaldigt ökad risk att utveckla kardiovaskulära komplikationer jämfört med icke-diabetiker. Den största riskökningen finns hos kvinnorna, som vid diabetes inte tycks ha östrogenets skyddande effekt. Störningar i lipidmetabolismen kan här utgöra en bidragande faktor. Risken att drabbas av hjärtinfarkt ökar flerfaldigt med stigande kolesterolvärden hos personer med diabetes liksom hos dem som inte har diabetes. Dock talar epidemiologiska data för att det finns ett starkare samband mellan halten av triglycerider i serum, i synnerhet i kombination med låg HDL-kolesterolhalt, och kranskärlssjukdom vid diabetes. De diabetespatienter som drabbats av kranskärlssjukdom har högre serumtriglycerider och högre totalkolesterol jämfört med de som inte uppvisar sådana sjukdomstecken. HDL-halten är däremot lägre.

Det finns idag inga studier där primärpreventiv behandling av hyperlipidemi hos diabetiker utvärderats på ett konklusivt sätt avseende eventuell effekt på kardiovaskulära komplikationer, även om data från en subgruppsanalys av en finsk primärpreventiv lipidstudie på medelålders män (Helsinki Heart Study) kan ge visst stöd för värdet av en sådan behandling. Däremot har man kunnat visa i subanalyser av både 4S-studien [5,6] och CARE-studien [7] att sekundärpreventiv lipidintervention varit till god klinisk nytta för patienter med NIDDM [8]. Detta trots att höga triglyceridvärden urgjorde ett exklusionkriterium (gränsen 2.3 mmol/l i 4S-studien, och 4.0 mmol/l i CARE-studien) och att därför en del diabetiker därigenom blev exkluderade. I den primärpreventiva WOSCOP-studien var bara 1% av patienterna diabetiker varför inga slutsatser alls kan dragas för dessa [9]. Sålunda är rekommendationer om lipidbehandling i huvudsak baserade på studier av icke-diabetiker [10-16].

Rökning och lipidrubbning

En rökande diabetiker ökar kraftigt sin kardiovaskulära risk. Detta kan hänföras till olika effekter av tobaksrök, även inkluderande en negativ inverkan av nikotin på insulinkänslighet. Det har sålunda visat sig i flera aktuella studier att rökare tenderar till att ha en ökad insulinresistens. Detta leder sedan till en förstärkt dyslipidemisk bild med ytterligare negativ påverkan på triglyceridstegring samt HDL-kolesterolsänkning. Kranskärlsopererade patienter som slutar röka har dubbelt så lång livslängd på sin kärlgraft som om de fortsatt röka, 8 år istället för 4 år. Rökande patienter måste informeras noggrannt och motiveras till rökstopp. Strukturerat behandlingsprogram för detta bör finnas på varje mottagning för att underlätta rökslut.

Lipoproteinmetabolism vid diabetes

Med adekvat glykemisk kontroll med normalt HbA1c har huvuddelen av IDDM diabetikerna en normal blodfettsprofil. Ibland finner man till och med högre HDL-koncentrationer än normalt under insulinbehandling, möjligen knutet till en högre lipoproteinlipasaktivitet på grund av höga perifera insulinnivåer (Tabell 1). Om den glykemiska kontrollen försämras åtföljs detta ofta av ett försämrat blodfettsläge med ökning av triglyceridinnehållet i både VLDL, LDL och HDL. Triglyceridanrikning och glykering av apolipoprotein B i LDL leder till ett mindre effektivt upptag via LDL-receptorerna (B, E-receptorerna). Dessa förändrade lipoproteiner tas istället lätt upp i makrofagerna med en ökad risk för fettinlagring i kärlväggarna och åderförkalkningsutveckling.

NIDDM diabetiker har som grupp en måttligt ökad serumtriglyceridhalt på grund av ökad VLDL-nivå. Samtidigt är HDL-nivåerna sänkta beroende på en låg halt av HDL2-fraktionen. Kolesterolhalten i LDL är vanligen normal. Graden och karaktären av den lipoproteinrubbning man ser vid NIDDM är knutna till hur väl sjukdomen är kontrollerad [17]. Vid sämre diabeteskontroll tenderar VLDL-syntesen att öka samtidigt som omvandlingen till LDL-lipoproteiner fungerar dåligt och en stor del av VLDL kataboliseras via andra vägar, t ex via B, E-receptorerna i levern eller via upptag i makrofagerna.

I samband med hypertriglyceridemi ökar andelen små triglyceridrika LDL-partiklar med högre täthet än normalt [18]. En ökad halt av dessa LDL-partiklar har visats vara knuten till en ökad risk för kranskärlssjukdom också vid diabetes. En modifiering av LDL-sammansättningen med triglyceridanrikning, glykering och oxidativa förändringar kan öka det relativa upptaget av LDL i makrofagerna. Den låga koncentration av HDL vid NIDDM kan innebära en minskad förmåga att återtransportera kolesterol från perifera vävnader till levern.

Triglyceridernas betydelse som kardiovaskulär riskfaktor har länge varit omdiskuterad och är mindre välbelagd. Dock talar allt mer data för att triglyceridernas roll i aterogenesen varit och är underskattad, särskilt i kombination med förhöjda kolesterolvärden. Triglyceridstegring har särskilt uppmärksammats som riskfaktor för kvinnor, speciellt i kombination med bukfetma. Vidare finns det belägg för att hypertriglyceridemi är en riskfaktor för ökad tromboembolism, bl.a. genom en hämmande inverkan på det fibrinolytiska systemet. Mycket talar för att höga triglycerider faktiskt är en starkare riskfaktor än kolesterol vid diabetes. Ett lågt HDL-kolesterol är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom och uppträder vanligen i kombination med en motsvarande förhöjning av triglyceridnivåerna. Det vetenskapliga underlaget som nu finns talar för att det primära målet för behandling är reduktion av LDL-kolesterol, medan en samtidig normalisering av förhöjt triglyceridvärde och lågt HDL-kolesterol förefaller starkt önskvärt, särskilt om de är samtidigt uppträdande. Däremot kan kvoten LDL/HDL vara ett bra mått vid blodfettrubbningar. Ett multifaktoriellt synsätt är nödvändigt för att reducera manifestationer av aterosklerotiska kärlsjukdomar med god effekt.

Patogenesen vid kärlssjukdom hos diabetiker

Tillgängliga data talar för att den ateroskleros som föreligger hos diabetiker (makroangiopati) till sin uppkomst och struktur påminner om den som ses även hos icke-diabetiker. Skillnaden är att den uppträder snabbare och har ett mer aggresivt förlopp hos diabetikerna. Detta betyder att de konventionella riskfaktorerna hypertoni, rökning och hyperlipidemi får en ökad tyngd vid samtidig diabetessjukdom. Till detta kommer specifika diabetesrubbningar i form av glykerade proteiner, påverkan på elastiska komponenter i kärlväggen samt en kvalitativ förändring av blodlipiderna (se ovan). En ytterligare diabetesspecifik faktor är den mikroangiopati som kan uppträda även i myokardvävnad och därmed försämra perifert flöde och syrgastransport. Kärlendotelet är påverkat och mer vulnerabelt vid diabetes där det förefaller som om endotelets kärlvidgande egenskaper har försämrats med minskade möjligheter till vasodilatation och reparationsförmåga. I samband med s.k. plaque-ruptur uppträder ofta trombotisering till följd av störd reologi och defekt fibrinolys. Sammantaget leder detta till ökad risk för kliniska manifestationer av aterosklerotisk sjukdom, såväl centralt som i perifer cirkulation. En vanlig följd är kranskärlssjukdom med hjärtinfarkt, cerebral stroke eller perifer arteriell insufficiens. Till detta kommer den ökade risken för tromboembolism som kan drabba vitala organ. Huruvida den hos NIDDM patienter observerade rubbningen i könshormonbalans är primär eller sekundär till sjukdomen vet man ej, men mycket talar för att en brist på könsspecifika hormon negativt kan påverka såväl metabolism som kärlfunktion, t.ex. möjligheten av en försämrad endotelfunktion vid relativ östrogenbrist hos kvinnor.

Indelning och utredning av hyperlipidemier

Hyperlipidemier i allmänhet indelas klassiskt efter fenotyp i typ I, IIa, IIb, III, IV och V. Varje fenotyp har en laborativ definition och varje fenotyp är också förenad med en eller flera primära, d.v.s. ärftliga, rubbningar och oftast också förenad med en sekundär hyperlipidemi. För kliniskt arbete och praktiskt behov är det mer överskådligt att indela de vanliga hyperlipidemierna i andra grupper. För praktiskt bruk kan sålunda hyperlipidemier indelas i följande fem grupper:
  1. Hyperkolesterolemi
  2. Kombinerad hyperlipidemi
  3. Hypertriglyceridemi
  4. Sekundära hyperlipidemier
  5. Övriga dyslipoproteinemier

Vid diabetes föreligger ofta en blandad lipidbild, där dyslipidemin som regel är sekundär till glukosmetabola rubbningar och insulinresistens.

Tabell 1

Lipoproteinförändringar vid diabetes i glykemisk balans
IDDMNIDDM
S-kolesterol±± eller
S-triglycerider±
S-VLDL-kolesterol±
S-LDL-kolesterol±±
S-HDL-kolesterol± eller

Könsskillnader när det gäller lipoproteinrubbningar vid diabetes

Vid en jämförelse mellan manliga och kvinnliga diabetesgrupper har det visat sig att kvinnor med NIDDM, vid jämförelse med friska kontrollpersoner, ofta har en mer uttalad lipoproteinrubbning än män. Det gäller framför allt ökningen av triglycerider och sänkningen av HDL. Detta kan vara en av orsakerna till att den relativa risken att drabbas av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom hos diabetiska kvinnor, jämfört med friska kontroller, är ändå större än hos män. Diabetiska kvinnor som drabbats av hjärtinfarkt har en minst lika hög, och ofta högre, risk än manliga diabetiska infarktpatienter att drabbas av nya kardiovaskulära katastrofer, innebärande att dyslipidemier behandlas lika för diabetiska kvinnor och män.

Andra orsaker till lipoproteinrubbningar vid diabetes

Lipoproteinförändringar vid diabetes kan troligen till stor del förklaras av dålig metabolisk kontroll, i synnerhet i samband med övervikt. Majoriteten av NIDDM diabetiker är överviktiga och en hög andel av patienterna har abdominell fetma som en del av det s. k. "metabola syndromet". Förutsättningen för en förbättrad metabolisk kontroll med normaliserade lipidnivåer är att patienterna lyckas gå ner i vikt. Det innebär inte alltid att de behöver bli normalviktiga. Även mindre viktnedgångar på ett par kilo brukar vara betydelsefulla för den metaboliska kontrollen.

Patienter med proteinuri, även mikroalbuminuri, har i genomsnitt sämre blodfettsmönster än patienter med normal albuminutsöndring. Lipidrubbningarna kan här bidra till den kraftigt ökade risken för kardiovaskulär död i denna patientgrupp.

Hos diabetiker bör också den ökade förekomsten av thyroidearubbningar (t. ex. hypotyreos), nefrotiskt syndrom, alkoholbruk med eller utan leverskada (för patienter med kronisk pankreatit) beaktas då dessa tillstånd kan påverka lipidprofilen i negativ riktning.

Vid diabetes förekommer, liksom hos befolkningen i övrigt, olika genetiskt betingade lipoproteinabnormiteter. Det tycks dock inte föreligga någon direkt genetisk koppling mellan diabetets mellitus och nedärvda hyperlipoproteinemier. Patienter med dessa rubbningar löper betydligt ökad risk för kardiovaskulära komplikationer och bör givetvis behandlas aktivt. Vid diabetes skall även möjligheten övervägas att annan farmakoterapi kan försämra lipidnivåerna. Således kan vissa typer av tiaziddiuretika och/eller icke-selektiva betablockerare (fr.a. i högdos), ibland ogynnsamt påverka blodfettsmönstret. Om man finner en lipidrubbning i samband med sådan behandling kan ett byte till andra behandlingsprinciper övervägas.

Utredning och behandling

Behandling av lipidrubbningar vid diabetes måste alltid vara en integrerad del av ett omhändertagande som innebär en värdering och ett försök till normalisering av hela riskfaktorbilden inkluderande behandling av eventuell blodtrycksförhöjning, råd till rökare att sluta röka och försök till optimering av den glukosmetabola kontrollen.

Genom icke-farmakologiska åtgärder är det möjligt att gynnsamt påverka både glukos- och insulinnivåer, blodtrycksförhöjning och störningar i lipidmetabolismen, koagulationen och fibrinolysen !

Kompletterande farmakoterapi bör bara tillgripas om icke-medikamentella åtgärder inte lett till till fredsställande metabol kontroll.

Blodfettsundersökning vid diabetes mellitus - när och på vem

Alla patienter med nydiagnosticerad diabetes mellitus <70 år skall undersökas beträffande blodfettshalten. Undersökningen bör omfatta både kolesterol och triglycerider, och vid NIDDM diabetes även bestämning av HDL-kolesterol. Blodfettskontroller bör sedan utföras minst vartannat år, även när patienterna vid föregående undersökning uppvisat normala värden. Patienter med förhöjda blodfettsnivåer, patienter som står på lipidsänkande behandling eller när den metaboliska kontrollen eller patienten kliniska situation förändras, till exempel genom tillkomst av andra riskfaktorer eller debut av kranskärlssjukdom, får undersökas med tätare intervall på det sätt som situationen kräver. Indikationen för att undersöka blodfettshalten är lika stark hos diabetiska kvinnor som hos diabetiska män.

Undersökning av blodfettshalt hos patienter med diabetes mellitus >70 års ålder kan bli aktuell hos personer med en lägre biologisk ålder, men i synnerhet hos patienter med kranskärlssjukdom och god bibehållen myokardfunktion där blodfettssituationen kan vara av avgörande betydelse för det fortsatta förloppet, t ex efter en akut hjärtinfarkt, efter kranskärlskirurgi eller ballongsprängning (PTCA).

Provtagning

Provtagning av kolesterol kan ske när som helst under dagen men analys av triglycerider kräver att patienten är fastande. För en adekvat provtagning krävs att patienten har vilat sittande i 15 minuter. Ofta är det enklare att patienten kommer för en vanlig provtagning icke-fastande, och är då triglyceriderna normala är allt i sin ordning. I annat fall tas provet om, eller så tar man vid bedömningen hänsyn till att patienten inte varit fastande. Ingen eller så kortvarig venös stas som möjligt eftersträvas. Helst bör ingen kraftig ansträngning, ej heller intag av stor mängd alkohol, ha förekommit under dygnet före provtagningen.

Beräkning av LDL-kolesterol och LDL/HDL-kvot

Vid blodfettsrubbningar baseras den metabola riskbedömningen till stor del på halten kolesterol i LDL-fraktionen och kvoten mellan LDL- och HDL-kolesterolkoncentrationen. LDL-kolesterolkoncentrationen kan uppskattas med hjälp av den s k Friedewalds formel, förutsatt att triglyceridhalten inte överstiger 5 mmol/l:

LDL-kolesterol = Totalkolesterol - HDL-kolesterol - 0,45 x serumtriglyceridhalten

Även om LDL-kolesterolbestämningen enligt Friedewalds formel inte alltid till fullo överensstämmer med den mätta LDL-kolesterolhalten, utgör det beräknade värdet oftast ett tillräckligt underlag för riskbedömning.

Utredning

Utredning av en patient med diabetes och blodfettsrubbning (kolesterol >6,5 mmol/l och/eller triglycerider >2,3 mmol/l, eller LDL-kolesterol >5 mmol/l, eller LDL/HDL-kvot >5,0) skall omfatta anamnes (ärftlighet, ev rökning, kost, motion, alkohol, läkemedelsanvändning, tecken eller symptom på hjärt- och kärlsjukdom), status (vikt, längd, uppgift om ev bukfetma, xanthom, blåsljud över kärl) och mätning av serumkolesterol, serumtriglycerider (vid minst två tillfällen) och därefter serum-HDL-kolesterol (fastevärden) med beräkning av LDL-kolesterol och LDL/HDL-kvoten. Lipoprotein (a) är i flera material en oberoende, genetiskt bestämd riskfaktor och kan ge additiv information om den totala riskbilden. Lp(a) kommer sannolikt att framöver analyseras mera rutinmässigt då mer data kring denna variabel har publicerats. Dessutom erfordras information om glukosmetabol kontroll (HbA1c), förekomst av (mikro)albuminuri, serum kreatinin, serum GT, serum urat och blodtryck. Före eventuell läkemedelsbehandling skall också tyreoideaprover och serumtransaminaser inkluderas i utredningen (Tabell 2).

Hur bedöms lipidvärdena ?

S-kolesterol:
<5.0 mmol/lönskvärd nivå
5.0-6.4 mmmol/llätt hyperkolesterolemi
6.5-7.9 mmol/lmåttlig hyperkolesterolemi
> 7.9 mmol/luttalad hyperkolesterolemi
S-triglycerider
>= 2.3 mmol/lhypertriglyceridemi

I patientjournalen bör dessa lipiddiagnoser inskrivas med ledning av ICD-10 kod.

Tabell 2
Vad behöver vi veta för att kunna ta ställning till behandling av lipidrubbningar vid diabetes?
1.Hur är den glykemiska kontrollen?
Vilket HbA1C värde ?
Vilken behandling har patienten för sin diabetes? Bör den intensifieras eller ändras?
2.Hur väl sköter patienten sin icke-medikamentella behandling?
Utrymme för förbättringar?
Behov av viktreduktion?
3.Hur ser blodfettssammansättningen ut?
Serumtriglycerider, serumkolesterol, HDL-koncentration, beräknat LDL-kolesterol, LDL/HDL-kvot. Lp(a) ?
4.Finns det faktorer som eventuellt kan stärka indikationen för lipidsänkande behandling?
Har patienten redan drabbats av symptom eller tecken på aterosklerotisk hjärt/kärlsjukdom, t.ex. hjärtinfarkt (sekundärprevention) ?
Mikroalbuminuri?
Makroalbuminuri?
Hypertoni?
Rökning?
Vikt, i synnerhet abdominell fetma?
Finns det hereditet för tidig (före 60 års ålder) atherosklerotisk hjärt/kärlsjukdom?
5.Utgående från patientens ålder och kön och efter kartläggning av patientens situation som ovan kan beslut tas om eventuell lipidsänkande behandling och utformning av denna.

Behandling av lipidrubbningar vid diabetes

Förhöjda blodfetter skall alltid föranleda en genomgång av och diskussion om möjligheten att förbättra kostbehandlingen (Tabell 3). Hos överviktiga diabetiker kan reduktion av kroppsvikt vara en direkt förutsättning för att åstadkomma en normalisering av lipoproteinmönstret där effekterna på lipoprotein-sammansättningen beror på graden av viktsminskning. En aktiv kostbehandling bör bedrivas under tre till sex månader och ofta upp till ett år eller mer om patientens tillstånd så tillåter innan tillägg av lipidsänkande läkemedel kan bli aktuellt. Ett undantag är dock patienter med etablerad kärlsjukdom då läkemedel kommer in tidigt i behandlingen.

På flera ställen i Sverige insätts nu behandling med farmakologisk lipidsänkande behandling om blodfetterna är förhöjda vid tre månders uppföljning - vid en senare normalisering kan dosreduktion eller utsättning övervägas.

Vid påvisad kranskärlssjukdom kan farmakoterapi påbörjas när den basala utredningen är gjord. Kostråden vid diabetes mellitus överensstämmer i allt väsentligt med råden vid hyperlipoproteinemi, hypertoni och obesitas. Det finns inga egentliga behov av speciella diabetesprodukter.

Mängden fett i kosten bör hos de flesta motsvara högst 30 energiprocent, varav det mättade fettet (inklusive transfettsyror) inte bör svara för mer än 10 energiprocent. Ett fettintag upp till 35 energiprocent kan vara acceptabelt hos normalviktiga personer med ett relativt högt energibehov förutsatt att det högre fettintaget betingas av ett ökat intag av framför allt enkelomättat fett och att intaget av mättade fettsyror inte ökar. Andelen fleromättat fett bör uppgå till minst 5 energiprocent, men inte överstiga 10 energiprocent. Det innebär en begränsning av mejerifetter, hårda matfetter, feta kött- och charkuteriprodukter, medan konsumtion av omättade (mjuka) matfetter och fisk bör öka. Proteinintaget bör i de flesta fall inte överstiga 15 energiprocent. Kolhydratandelen bör svara för minst 50-55 energiprocent. Om ökningen av kolhydrater sker genom ett ökat intag av fiberrika livsmedel och livsmedel som ger lågt glukos- och insulinsvar efter måltidtycks det också innebär en förbättrad metabol kontroll. Intaget av kostfiber bör helst vara minst 3 g/MJ eller ungefär 30 gram per dag. Speciellt gynnsamma är gelbildande kostfiber som finns i till exempel grönsaker, baljväxter och frukt, men också i råg, korn och havre. Intaget av koksalt och alkohol bör begränsas, det senare eftersom det bl.a. ökar kaloriintaget.

En framgångsrik behandling innebär ofta små men konsekventa förändringar i mathållningen som kan bibehållas framöver.

Tabell 3

Att tänka på vid kostbehandling:

Individuell "kostanamnes" - individanpassade åtgärdsförslag
Praktiska råd om livsmedel - gärna matlagning
Begränsade, stegvisa förändringar
Uppföljning - "bio-feedback"
Samma (information och) mat till anhöriga - ej "diet"
Samarbete mellan patient, läkare, sjuksköterska och dietist. Enhetliga attityder

Den icke-farmakologiska behandlingen är tidskrävande och fordrar engagemang och kunnighet. All personal bör känna till kostrådgivningens grunder. Även om huvuddelen av den praktiska rådgivningen sköts av sjuksköterska eller dietist är det viktigt att den behandlande läkaren motiverar patienten för denna behandling och utvärderar resultaten.

En lipidsänkande effekt av motion obeserveras efter regelbunden träning 2-3 gånger per vecka med relativt hög intensitet under 30-45 minuter. Mindre intensiv motion kan dock ha andra gynnsamma effekter.

Det första målet för behandlingen av en lipoproteinrubbning vid diabetes är att försöka uppnå en optimal glukosmetabol kontroll. Om en patient med NIDDM trots kostråd uppvisar otillfredsställande lipidnivåer kan tillägg eller ändring av blodsockersänkande farmakoterapi eller insättande av insulinbehandling bli aktuellt (Tabell 4).

Hyperlipidemi anses föreligga vid kolesterolvärden över 6,5 mmol/l och/eller triglyceridvärden över 2.3 mmol/l. Vid diabetes mellitus är det särskilt önskvärt att dessa nivåer inte överskrids. Kolesterolvärden runt 5 mmol/l anges ur epidemiologisk synvinkel som önskvärda nivåer. Observera att laboratoriets referensvärden inte alltid är liktydiga med åtgärdsgränser. Fler och fler laboratorier ändrar nu sina referensområden utifrån de publicerade studierna inom lipidområdet.

Om blodfettsförhöjning kvarstår, trots adekvat kostbehandling, tablett och/eller insulinbehandling, får lipidsänkande farmakoterapi övervägas.

Indikationer för farmakoterapi förstärks vid påvisad hjärtkärlsjukdom och vid förekomst av andra riskfaktorer för kranskärlssjukdom som albuminuri, hypertoni, rökning, övervikt och i synnerhet bukfetma, samt vid hereditet för tidig hjärt-kärlsjukdom eller hyperlipidemi.

Tabell 4

Behandling av lipidrubbningar vid diabetes mellitus - praktiskt tillvägagångssätt
1.Icke-medikamentell behandling med målet att uppnå optimal glykemisk och lipidmetabolisk kontroll.
Intensifierad kostrådgivning.
2.Översyn av blodsockersänkande behandling för att uppnå optimal glykemisk kontroll.
Tillägg eller ändring av farmakoterapi mot hyperglykemi
(sulfonurea, metformin)?
Insulinbehandling?
3.Översyn av annan farmakoterapi.
4.Beslut om eventuell lipidsänkande farmakoterapi (i första hand kolesterolsynteshämmare eller fibrat).

Indikation för farmakoterapi förstärks om det föreligger

  • kardiovaskulär sjukdom (sekundär prevention)
  • nefropati/albuminuri
  • andra riskfaktorer (hypertoni, rökning, bukfetma)
  • ärftlighet för hjärtsjukdom
  • yngre ålder

Lipidsänkande farmakoterapi övervägs vanligen om LDL-kolesterol är > 5 mmol/l - eller LDL-HDL-kvoten är över 5 (i synnerhet om triglyceridnivåerna samtidigt är över 2,3 mmol/l) efter aktiv icke-farmakologisk behandling och efter försök att optimera sockerkontrollen (Tabell 5). Dessa värden skall betraktas som riktvärden för närmare bedömning, men de är inte några absoluta gränser. Alla patienter med värden över dessa gränser kommer inte att få farmakoterapi medan andra personer med hög risk kan behöva läkemedelsbehandling även vid lägre nivåer. Vid manifest kranskärlssjukdom och LDL-kolesterolvärden > 3.0 mmol/l är farmakologisk behandling vanligen indicerad. Gränsen är satt utifrån publicerade läkemedelsstudier med positiv sekundärpreventiv effekt.

Tabell 5

Indikationer för lipidsänkande farmakoterapi vid diabetes

Farmakoterapi övervägs i synnerhet

  • vid påvisad kranskärlssjukdom och LDL-kolesterol > 3.0 mmol/l
  • hos övriga patienter om LDL-kolesterol > 5 mmol/l eller
  • om LDL/HDL-kolesterolkvoten > 5 mmol/l, speciellt vid samtidig hypertriglyceridemi (> 2.3 mmol/l)
  • indikationen är stark och behandling kan bli aktuell även vid lägre lipidnivåer hos högriskpatienter.
  • Val av lipidsänkande farmakoterapi

    Den farmakologiska behandlingen består av användandet av läkemedel ur tre huvudgrupper av preparat; kolesterolsynteshämmare (statiner), fibrater och resiner (Tabell 6). Nikotinsyra bör ej användas till diabetiker då detta preparat kan försämra glukostoleransen.

    Kolesterolsynteshämmare har visat sig ha goda effekter även hos diabetiker med lätt-måttlig hypertriglyceridemi och normala LDL-nivåer. I de flesta fall av hyperkolesterolemi med förhöjd LDL-halt, torde en kolesterolsynteshämmare var att föredra framför en resin. Om en isolerad kraftig ökning av LDL-kolesterolet skulle förekomma, t ex på grund av familjär hyperkolesterolemi, kan en kombinationsbehandling mellan en kolesterolsynteshämmare och en resin bli aktuell. Statiner ges till kvällen för att få en maximal effekt då den dominerande kolesterolsyntesen sker under natten. Upptitrering av dos kan ske med 4 veckors intervall. För statiner gäller uppmärksamhet, eventuellt dosreduktion, vid leversjukdom, högt alkoholintag, och avancerad njursjukdom med kreatinin över 200 mol/l vilket motsvarar ett kreatininclearance under 30 ml/min.

    Ett fibrat (bezafibrat, gemfibrozil eller klofibrat) är för närvarande den terapi man vanligen väljer för patienter med uttalad hypertriglyceridemi och låga HDL-koncentrationer med normala eller lätt förhöjda LDL-nivåer vid diabetes. Kombinationen av kolesterolsynteshämmare och fibrat kan sällsynt ge myosit. Läkare med kunskaper och erfarenheter av kombinationsbehandling bör ansvara för annan behandling än monobehandling.

    Vid sekundärprevention hos patienter med verifierad kranskärlssjukdom, även diabetiker, föreligger det idag en god dokumentation för lipidsänkande behandling med kolesterolsynteshämmare hos patienter med LDL-kolesterolnivåer > 3.0 mmol/l. Denna behandling efter klinisk manifestation av koronarsjukdom (hjärtinfarkt, kranskärlskirurgi, PTCA) har i hälsoekonomiska analyser även visat sig vara kostnadseffektiv för de patientgrupper som studerats.

    Tabell 6
    Lipidsänkande farmakoterapi vid diabetes mellitus
    PreparattypIndikationKommentar
    Kolesterolsynteshämmare (pravastatin, simvastatin, fluvastatin)Hyperkolesterolemi - med eller utan måttlig hyper-triglyceridemi.Resultat från långtidsstudier finns för sekundärprevention f.n. endast med simvastatinoch pravastatin.
    Fibrater (bezafibrat, gemfibrozil, klofibrat)Hypertriglyceridemi - med eller utan måttlig hyper-kolesterolemi.
    Familjär dyslipoproteinemi.
    Begränsad kolest.reduktion vid förhöjda nivåer.
    LDL- eller apolipoprotein B-ökning kan förekomma.
    Resiner (kolestipol, kolestyramin)Hyperkolesterolemi.Triglyceridnivåerna kan öka.
    Obstipationsrisk vid snabb dosökning

    Läkemedlets effekter

    Statiner reducerar kolesterol med 20-30%, triglycerider med 10%, och ökar HDL med 5-10%. Resiner reducerar kolesterol med 5-30% beroende på accepterad dos. Hos vissa patienter kan triglyceriderna öka. Fibrater sänker kolesterol med 5-10%, triglycerider med 20-40% och höjer HDL-kolesterol med 10-20%.

    Mål för behandlingen

    När man har beslutat behandla förhöjda lipidnivåer hos en patient med diabetes skall behandlingen drivas aktivt med målet att sänka LDL-kolesterolet och LDL/HDL-kvoten till önskvärda nivåer, det vill säga under 4 och helst runt 3. Hos patienter med påvisad aterosklerotisk hjärtsjukdom är behandlingsmålet ett serumkolesterol <5,0 mmol/l och triglycerider <2 mmol/l. Mycket talar även för att det är den relativa sänkningen som är av betydelse, inte utgångsvärdet.

    Hur genomföres behandlingen ?

    Icke-farmakologisk behandling förutsätter i allmänhet täta initiala kontakter. Insättande av farmakologisk behandling kräver besök, åtminstone laboratorieprov, med cirka en månads intervall, för fortsatt ordination utifrån laboratorievärdet. Effekten av insatt läkemedel, alternativt dosökning, har då nått full effekt. Uppföljning av hyperlipidemin sker därefter lämpligen med kontroller halvårsvis. Vid statinbehandling kontrolleras serum ASAT och ALAT samtidigt med lipidsstatus, även om det i de stora statinstudierna inte finns någon ökad förekomst av transaminasstegringar efter statinbehandling jämfört med placebo. En del har därför börjat att slopa kontrollerna av leverstatus, förutom vid starten för att utesluta leversjukdom. Vid muskelsymptom tages serum CK och statin utsättes i väntan på provsvar.

    Övriga behandlingsmöjligheter

    För vissa diabetiker kan det vara aktuellt med postmenopausal hormonsubstitution, vilket också kan påverka lipidbilden positivt. Försök har gjorts med att ge fiskolja (omega-3) till diabetiker med hypertriglyceridemi. Därvid har triglycerider sänkts, men glukosmetabolismen har ibland försämrats, varför denna behandling ej generellt kan rekommenderas till diabetiker. Slutligen är tillägg av ASA i lågdos en väl motiverad behandling till många diabetiker för att kunna minska den vid dyslipidemi förhöjda risken för tromboembolism sjukdom. Sedvanliga kontraindikationer och försiktighetsåtgärder gäller dock därvidlag.

    Multipel riskfaktorintervention hos diabetiker

    Hypertoni och lipidrubbningar utgör, jämte rökning, två mycket tunga kardiovaskulära riskfaktorer för såväl IDDM som NIDDM patienter [15,19]. En korrekt utredning, diagnostik och behandling av dessa tillstånd är en integrerad del av den kvalitetssäkrade vård som varje diabetiker bör komma i åtnjutande av i enlighet med S:t Vincentdeklarationens intentioner. Behandlingsintensiteten måste dock alltid individualiseras i förhållande till ålder, sjukdomsduration och övriga medicinska bakgrundsfaktorer. Ingen annan åtgärd kan jämföras med ett framgångrikt rökstopp för att minska den kardiovaskulära risken hos en rökande diabetiker.

    I Sverige pågår f.n. ett kvalitetssäkringsarbete för diabetesvården inom ramen för Socialstyrelsens program med nationella riktlinjer för diabetes. En kunskapsbank med State-of-the-Art dokument som behandlar olika aspekter av diabetessjukdomen har skapats för datorstöd fortbildning och klinisk beslutshjälp i Socialstyrelsens s.k. MARS-projekt. Till detta kommer en fortlöpande registrering av riskfaktorer hos diabetiker i det Nationella diabetesregistret, för att kunna ge information på landstingsnivå om hur man ligger i förhållande till riksgenomsnitt. Ett liknande sekundärpreventivt register är under uppbyggnad för patienter som genomgått hjärtinfarkt, koronarkirurgi eller PTCA, och detta inbegriper även diabetespatienter. Svensk Förening för Diabetologi samt patientorganisationen Svenska Diabetesföreningen har aktivt stött denna process som syftar till kontinuerlig kvalitetssäkring och kvalitetsutveckling av vården och dess personal.

    Sammanfattning

    Blodlipider bör, i enlighet med nationella riktslinjer för diabetes, undersökas på alla patienter med diabetes upp till åtminstone 70 år och därutöver i utvalda fall. Lipidsänkande behandling, innebärande i första hand icke-farmakologiska åtgärder med kost och motion samt glukosmetabol reglering, skall utvärderas regelbundet. Vid kvarstående förhöjda lipidvärden efter tre månader måste farmakologisk lipidsänkande behandling övervägas. Vid omfattande aterosklerotisk manifestation, exempelvis manifest kranskärlssjukdom, bör behandlingen inledas direkt för att sedan längre fram, vid normalisering av värden, kunna omprövas med dosreduktion eller utsättning. Hittills publicerade hälsoekonomiska studier visar att sekundärprevention med lipidsänkande statinbehandling (simvastatin) även är kostnadseffektiv för de patientgrupper som studerats [20]. Pågående stora interventionsstudier med lipidkontroll hos diabetiker kommer i framtiden att ge ytterligare information om klinisk nytta och kostnadseffektivitet vid behandling i denna specifika patientgrupp.



    Referenser

    1. American Diabetes Association. Role of cardiovascular risk factors in prevention and treatment of macrovascular disease in diabetes mellitus. Diabetes Care 1989; 12: 573-79.
    2. American Diabetes Association. Consensus statement. Detection and management of lipid disorders in diabetes. Diabetes Care 1995; 18(suppl 1): 86-93.
    3. Betteridge DJ. Lipid disorders in diabetes mellitus. In: Textbook of Diabetes. (Eds.) Pickup JC, Williams G. Blackwell Scientific Publications. London,1997.
    4. DeFronzo RA, Ferannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991; 14:173 - 94.
    5. Kjekshus J, Pedersen T. Reducing the risk of coronary events. Evidence from the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Am J Cardiol 1995; 76: 64C-68C.
    6. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-9.
    7. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335:1001-9.
    8. Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J, Faergeman O, Olsson AG. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis od the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20:614-20.
    9. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-7.
    10. Garg A, Grundy SM. Management of dyslipidemia in NIDDM. Diabetes Care 1990;13:153-169.
    11. Workshop. Treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Medical Products Agency 1990:1. Uppsala, 1990.
    12. Workshop. Treatment of insulin-dependent diabetes mellitus. National Board of Health and Welfare Drug Information Committtee, Sweden. 1990:2. Uppsala, 1990.
    13. Lipidbehandling. Läkemedelsverket informerar 1995:3. Uppsala, 1995. Läkartidningen 1995; 92:3026-9.
    14. Vessby B. Behandling av lipoproteinrubbningar. Diabetes (Red.) Agardh CD, Berne C, Östman J. Almqvist & Wiksell. Stockholm, 1992.
    15. Nilsson P, Landin-Olsson M, Vessby B. Riskfaktorerna hypertoni och lipidrubbning vid diabetes. State-of-the-Art dokument. Socialstyrelsen, 1997.
    16. Kjellström T, Nilsson P. Blodfettsrubbningar. Läkemedelsboken 97/98. Apoteksbolaget AB, 1997. 17. Taskinen MR. Quantative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes 1992; 41(suppl 2):12-17.
    17. Feingold KR, Grunfeld C, Pang M, et al. LDL subclass phenotypes and triglyceride metabolism in non-insulin-dependent diabetes. Arteriosclerosis Thrombosis 1992; 12:1496-502.
    18. Nilsson P. Diabetes and Hypertension. In: Textbook of Diabetes. (Eds.) Pickup JC, Williams G. Blackwell Scientific Publications. London,1997.
    19. Johannesson M, Jönsson B, Kjekshus J, Olsson AG, Pedersen TR, Wedel H. Cost effectiveness of simvastatin treatment to lower cholesterol levels in patients with coronary heart disease. N Engl J Med 1997; 336:332-6.


    Har Du som läsare nu några frågor eller synpunkter, är vi som författare tacksamma att Du skickar ett mail


    [Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört]     [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
    Till Förstasidan