Standardisering av HbA_1c -
Att gå över ån efter vatten ...?

HbA_1c avspeglar medelblodsockret (tror vi i alla fall). Det enda stora materialet på detta är från DCCT-studien (Fig 1) som visar en mycket stor individuell spridning (1). Dessutom är inga nattliga blodsockerprover medtagna. Många undersökningar visar att risken för komplikationer minskar med lägre HbA_1c. Inga nya sådana kommer att göras av etiska skäl. Nya data från DCCT visar på olika komplikationsrisk trots samma HbA_1c (2). Gruppen med intensivbehandling hade lägre risk för retinopati även om man jämför med patienter ur 1-2 dos gruppen med samma HbA_1c.

Vad är då intressant ur patientens perspektiv?

1. Att ha svaret på HbA_1c klart när man är på mottagningen.

   Två sätt finns: HbA_1c per post (som sedan körs ex. med HPLC Mono S) och ”Bords-apparat” (DCA-2000, Abbot Vision, Nycomed). Med tonåringar som har mycket annat att göra är enligt mitt tycke bordsapparaten helt överlägsen. Man får alltid ett prov och vet alltid vad man diskuterar. Jag minns alltför väl när man var tvungen att ringa upp pat. 2 veckor senare och ta om hela resonemanget eftersom HbA_1c var sämre (eller bättre ...) än det förmodade värdet vid återbesöket. HbA_1c per post fungerar bra för många patienter men man måste komma ihåg att skicka in det och det har ibland varit problem med metoden, t ex i Jönköping.

2. Är mitt HbA_1c bättre eller sämre än förra gången?

   Kräver en stabil metod med variationskoefficient (CV) helst < 3% vid upprepade körningar på samma lab (inomlab. variation). Uppnås idag med HPLC-metod (Pharmacia Mono S) enl. uppgift. DCA-metoden ger inomlab. variation på 1,7-3,5% i USA (3). Svenska studier finns ej men är önskvärda.

3. Vad betyder mitt HbA_1c på lång sikt för komplikationsrisken?

   Man måste kunna jämföra patientens värde med en av de stora studierna. Problemet är att dessa studier inte använt samma HbA_1c-metod (4). Ex motsvarar ett HbA_1c på 7,1% i Stockholmsundersökningen 8,4% i DCCT. En metod som är kalibrerad till att ge numerärt exakt samma värden som DCCT-studien är då helt överlägsen. Annars får man använda omräkningsfaktorer, t ex + 1,15% som med Mono-S.

4. Kanske vill jag jämföra med Kalle Pettersson i Grönköping - men har vi samma procentenheter?

   Kräver en stabil metod med variationskoefficient (CV) helst < 3% vid upprepade körningar på olika lab (mellanlab. variation). Uppnås idag inte med någon metod. Många kem. lab och öppenvårdslab (bordsmodeller) skickar idag prover till EQALIS för kvalitetskontroll. HPLC-metod (Pharmacia Mono S) ger där en CV på ca 5%, samma nivå DCA-2000 metoden. Kalibrerad DCA-2000 (se nedan) ger högre CV (ca 8%).

5. Om jag flyttar - kan jag använda samma HbA_1c-värden?

   Kräver en svensk standard eller omräkningsfaktorer.

Vad kan dessutom vara intressant för doktorn?

1. Hur jämför jag mina patienters HbA_1c med de som andra kliniker uppnår (kvalitetssäkring)?

   Samma svar som fråga 5.

2. Hur jämför jag mina patienters HbA_1c med de som finns i olika artiklar?

   Oftast omöjligt eftersom det inte finns någon standard för hur man ska jämföra metoder. Oftast anges normalintervallet för friska när vi är intresserade av diabetes-området. Utomlands tror man att Sverige är ”fantastiskt” på HbA_1c-värden och diabetesinställning beroende på att de inte vet att vår HPLC-metod ger ca 1% lägre värden. En internationell standard där man kvantitativt mäter HbA_1c är under utarbetande (5).

Nu till pudelns kärna: Hur ska vi kalibrera våra HbA_1c-metoder i Sverige?

1. Till Mono S HPLC? (Fig 2) Tveksamt - många har redan denna metod men vi som använder ex DCA-2000 får kalibrera om med ett nytt kort i apparaten som då visar värden omräknade till Mono S-nivåer. När sedan patienten vill veta vad det betyder för komplikationer får vi manuellt räkna tillbaka till DCA-2000 nivå (som är samma som DCCT-nivå). Det blir dubbla omräkningar utom för de som redan har Mono S som får en omräkning.

2. Till DCCT-enheter? Ger direkt en kliniskt relevant siffra (Fig 3) och är vad alla med DCA-2000 har idag. Bara de som använder HPLC Mono S får en omräkning.

   ”The benefits of standardizing HbA_1c assays to DCCT values would be considerable and should be given high priority.” (6)

3. Till den nya internationella referensmetoden? Givetvis ska denna vara referensmetod för alla andra metoder i framtiden men om vi nu kalibrerar svensk standard till Mono-S får vi inom något år kalibrera om igen till internationell standard. Dagens förvirring lär bli ännu större. Dessutom är jag inte helt övertygad om att det är som procentenheter som den internationella referenensmetod har sitt värde utan just som laboratoriemässig ”golden standard” som alla skall jämföra mot. DCCT kommer aldrig att göras om utan förblir en klinisk ”golden standard”. Därför anser jag att alla metoder istället borde visa svar med procentenheter som är direkt jämförbara med DCCT. Metoderna bör dock ha sin fabrikskalibrering mot den internationella standarden för att ge ”sanna” och fullt jämförbara värden.

Innan det blev känt att Mono-S och den nya standarden gav rätt så lika (men inte exakt lika) värden var Sverige (och Japan) enligt uppgift rätt så ensamma internationellt om att inte vilja kalibrera mot DCCT-metoden. Vid ett HbA_1c på 8% ger Mono-S och den nya refernsmetoden helt lika svar vid högre och lägre värden stämmer de inte överens vilket betyder att en komplicerad omräkningsfaktor behövs (Fig 4, y=0,85x + 1,14). Nu bör vi avvakta utvecklingen och se vart de internationella vindarna blåser så att vi alla kan jämföra våra värden på ett korrekt sätt. Jag tror att långtifrån alla aktiva diabetologer är fult medvetna om hur olika HbA_1c-metoder ska jämföras. Att nu kalibrera om hela Sverige till HPLC Mono-S för att inom något år kalibrera om igen när den internationella standarden kommit tar jag helt avstånd ifrån. Istället bör vi göra alla medvetna om hur olika HbA_1c-metoder kan ”översättas” så att vi kan ta en adekvat diskussion när den nya referensmetoden är färdig att införas.

Ragnar Hanås
Barnläkare, Uddevalla

Välkommen med Dina synpunkter

---

1. The DCCT Research group. Diabetes control and complications study (DCCT): Results of feasibility study. Diabetes Care 1987;10:1-19
2. The DCCT Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA_1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1995;44:968-83.
3. Marrero DG; Vandagriff JL; Gibson R; Fineberg SE; Fineberg NS; Hiar CE; Crowley LE . Immediate HbA_1c results. Performance of new HbA_1c system in pediatric outpatient population. Diabetes Care1992;15:1045-9.
4. Bergström A, Kullberg CE, Larsson L, Dinesen B, Little RR, Arnqvist HJ. Large differences in HbA_1c-values between laboratories of diabetes complications studies. Abstract , EASD Stockholm 1994.
5. Hoelzel W, Miedema K. Development of a reference system for the international standardization of HbA_1c/Glycohemoglobin determinations. J Internat Fed Clin Chem 1996;9:62-67.
6. Goldstein DE, Little RR, Lorenz RA, Malone JI, Nathan D, Peterson CM. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care 1995;18:896-909.