Lissabon dag 4
Sista dagen och den börjar med en kontrovers.
Do GLP-1 based therapies increase cancer risk?
Bakgrund: Under våren 2011 publicerade Peter
Butler tillsammans med David Elashoff i
Gastroenterology ett arbete baserat på rapporter
till FDA´s register för inrapporterade
läkemedelsbiverkningar, AERS (Adverse Events
Reporting System). Där ser det ut som att både
GLP-1-analoger och DPPIV-hämmare ökar risken för
pankreascancer. Nu fick Michael Nauck och Peter
Butler tillfälle att debattera saken.
Först Peter Butler. Han visade att premaligna
förändringar (PanIN) i pankreasgångarnas epitel är
relaterat till behandling med exenatid och
sitagliptin hos råtta. Dessa förändringar kan
också helt upphävas av samtidig
metforminbehandling och han säger också att mycket
talar för att metformin skyddar mot pankreascancer
hos människa. PanIN är också starkt associerade
med kronisk och akut pankreatit. Slutsatsen är att
det kanske finns en biokemisk förklaring till ökad
risk. Det bör påpekas att PanIN är dåligt
beskrivet hos människa, krävs obduktionsmaterial.
Data från AERS under fyra år visar en ökad risk
för pankreascancer med OR omkring 3, alltså 3 ggr
ökad risk, för både exenatid och sitagliptin.
Slutsats: det kanske finns en ökad risk och
prospektiva studier bör göras. Varken i artikeln
eller i dagens föredrag säger Peter Butler att
inkretinbaserad behandling bör omprövas.
Så till Michael Nauck. Vad gäller våra vänner
gnagarna börjar han med att hänvisa till andra
studier än Peter Butler, studier där man inte alls
funnit PanIN. Han tar också direkt upp tråden med
prospektiva studier och visar att med den mycket
låga totala riskökningen även en tredubbling av
risken ger skulle det behövas minst 80000
patienter i vardera armen i en prospektiv studie.
Kommer aldrig att göras. Nauck kritiserar också
AERS på flera punkter. Rapporteringen är frivillig
och okontrollerad, vid sällsynta tillstånd kommer
både över- och underrapportering att få alltför
stort genomslag. Han visade också att nästan alla
fall av pankreascancer rapporterats 2007, exenatid
hade då bara funnits två år på marknaden,
osannolikt att det skulle hinna påverka
cancerfrekvensen på den tiden eller ens på hela
observationstiden 4 år. Data är också helt
okorrigerade för andra faktorer. Nauck har också
gjort en egen analys av AERS och visar att om man
ser på alla cancerformer verkar risken vara
minskad vid behandling med exenatid och
sitagliptin. Metodologiskt lite tveksamt men det
talar ändå inte för generell riskökning.
Min egen värdering: Vi måste vara uppmärksamma på
biverkningar av nya läkemedel. Om cancerrisken är
ökad vid inkretinbaserad behandling kommer den
kliniska betydelsen att visas av pågående
långtidsstudier av morbiditet och mortalitet.
Krasst uttryckt skulle enstaka cancerfall kunna
uppvägas av andra och positiva effekter. Denna
fråga måste kunna besvaras, prospektiv studie med
enbart cancerrisk som primär endpoint är
orealistiskt av ovan angivna skäl. Det är väl ändå
den totala bilden vi är intresserade av. En liten
brasklapp: Det är välkänt att en cancerdiagnos
nedsätter livskvaliteten mycket mer än en hjärt-
kärlhändelse, även om mortaliteten i den senare är
större. När vi mäter totala lyckopoängen hos våra
patienter på mottagningen måste vi nog justera
lite för detta.
Ulf Smith visar med både närvaro och kroppsspråk
att EASD ser synnerligen allvarligt på denna
diskussion. Slutordet från honom och EASD är ändå
att ingen behandling behöver omprövas. Jag kan
heller inte undanhålla er det allra sista som sägs
av både Peter Butler och Michael Nauck:
Inkretinbaserad behandling skall alltid, såvitt
möjligt, ges i kombination med metformin. Ännu ett
ljus till vårt metforminaltare.
Hur går det för Sverige?
Här på EASD alltså. Jodå, jag har räknat alla
symposier med inbjudna föreläsare och de är 36
stycken, fem av dem har en svensk som moderator
och fem har en svensk föreläsare. Inte dåligt med
tanke på folkmängd. Gjorde en jämförelse med
Danmark som har fyra moderatorer och fyra
föreläsare. Alltså: Om vi vore i union med Danmark
har vi en fjärdedel av både föreläsare och
moderatorer. Lägg till Finland med fyra
moderatorer och tre föreläsare och Norge med en
moderator så är budskapet klart: Norden regerar.
Och så är ju EASD-presidenten Ulf Smith svensk.
Har inte räknat andra bidrag men det känns som att
Sverige är med på banan. Inget av de stora prisen
gick till någon svensk men det kan ju inte hända
varje år.
Diabetes and cancer.
Kan inte låta bli att hålla mig kvar på detta
ämne. Song visade från Finland att det finns en
relation mellan cancermortalitet och BMI men att
den är u-formad hos män och att den finns bara vid
BMI>35 hos kvinnor. Data från FINRISK.
Bowker från Canada visade att tidigare uppgifter
om ökad risk för bröstcancer hos postmenopausala
kvinnor med diabetes typ 2 kanske är fel. Det
visar sig i deras analys att överrisken bara finns
i anslutning (0-3 mån) till diagnosen och inte
senare. Alltså: Kvinnan har ett hälsoproblem,
diabetes, och söker läkare som då samtidigt finner
en asymptomatisk bröstcancer.
Ioacara från Rumänien visade i en mycket välgjord
studie att vid insulinbehandling är
cancermortaliteten 59% högre än vid behandling med
enbart metformin, justerat för ett antal faktorer.
Han har också gjort vad alla säger bör göras,
nämligen delat upp observationstiden på 7.4 år i
månadsintervaller och räknat expositionstiden för
varje behandling utifrån det. Det enda förvånande
var att humana mixinsuliner föll ut med klart
starkast ökad risk medan NPH, Lantus och Levemir
hade exakt samma, lägre, riskökning.
Dags att summera och försöka spana i framtiden.
Man kan av mina rapporter få intrycket att
mikrovaskulära komplikationer inte alls förekom
under EASD. Så är det förstås inte alls men jag
hade svårt att hitta stora nyheter där.
Det skulle nog kunna gå att skriva något om
utvecklingen mot semi-closed loop system med
sensorförsedda insulinpumpar men det känns ännu
lite för tidigt. Jag tror i alla fall mycket
starkt på dessa system, jag påminner ofta både mig
själv och mina patienter att diabetes typ 1 är en
bristsjukdom och när insulinbristen ersätts
tillräckligt bra kommer (nästan) alla
komplikationer att kunna förhindras.
I avsaknad av redovisning av stora studier på
detta års EASD kom mycket fokus att ligga på
kardiovaskulära komplikationer och cancer. De två
stora dödarna alltså, båda ökade vid diabetes typ
2. Intresset är motiverat, små förändringar där
kommer att påverka folkhälsan mycket. Överrisken
för hjärt-kärlsjukdom vid diabetes typ 2 kvarstår
men visst har även diabetespatienterna följt med
den allmänna trenden med minskande mortalitet.
Positivt. Vad gäller metformin och cancer är
frälsningsstämningen borta men kvar finns ändå en
positiv förväntan, pågående studier kommer att ge
svaret.
Flera nya lovande läkemedel kommer de närmaste
åren, nya insuliner kommer också liksom nya
varianter av inkretinbaserad behandling.
Så jag avstår från att utnämna någon vinnare från
årets EASD, vi får nöja oss med att utvecklingen
trots allt går framåt!
Så stängs min Eee för sista gången detta EASD, om
den fortsätter att uppföra sig väl får den följa
med till EASD i Berlin nästa år.
Anders Frid
Publicerad: |2011-09-16|
