Blodkärlens biologi ska förklara svåra komplikationer vid diabetes
Av Lotta Fredholm, Dagens Medicin 21/3 2000.

Många av de komplikationer som drabbar diabetiker, kan bero på att ett av blodkärlens membran förtjockas. Det har Professor Karl Tryggvason vid Karolinska institutet och hans kolleger visat. För en tid sedan fick de 115 miljoner kronor från en dansk forskningsstiftelse för att förstå blodkärlens biologi.

Forskning mot komplikationer
    Allt fler barn och ungdomar insjuknar i insulinberoende diabetes. Det visar studien Eurodiab som presenterades för två veckor sedan i tidskriften Lancet (2000:355;873-876) och som Dagens Medicin berättade om i nummer 11/00. Mellan åren 1989 och 1994 var den årliga ökningen i Europa i medeltal 3,4 procent för barn under 15 år. Sverige hamnade högt i statistiken. Här insjuknar i snitt 25,8 barn per år och 100 000 barn under 15 år.

    Många av dem som drabbas av typ 1 diabetes utvecklar svåra komplikationer till följd av sin sjukdom. Det kan vara hjärtinfarkt, njursjukdomar eller cirkulationsrubbningar som i svåra fall leder till amputationer eller till blindhet. Gemensamt för alla dessa problem är att de beror på dåligt fungerande blodkärl.

    - Den vanligaste frågeställningen när det gäller forskning kring diabetes är hur ska vi kunna bota sjukdomen som sådan? Vi frågar oss istället om man kan bota komplikationerna, säger professor Karl Tryggvason professor i medicinsk kemi vid Karolinska institutet och nyutnämnd prefekt vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik.

Basalmembransforskning
    Denna frågeställning renderade Karl tryggvason och hans forskargrupp, tillsammans med ytterligare fyra forskargrupper, ett anslag på inte mindre än 115 miljoner kronor från det danska läkemedelsföretaget Novo Nordisks forskningsfond förra året. Anslaget skulle gå till forskning om blodkärlens biologi och funktion och hur denna ändrades vid diabetes. Karl Tryggvasons eget specialområde är forskning kring basalmembranet, en blodkärlsstruktur som påverkas vid många sjukdomar och även vid diabetes.

    Alla blodkärl täcks på insidan av så kallade endotelceller. Under endotelcellerna finns elastisk bindväv som ger kärlen deras form. Mellan endotelcellerna och bindväven finns basalmembranet och som består av en mängd olika proteiner. Basalmembranet är normalt mycket tunt, mellan 50 och 300 nanometer tjockt och ombesörjer transporter av olika små ämnen, som exempelvis hormoner, genom dess små hål mellan blodet och den underliggande vävnaden. Blodets stora komponenter, som celler och stora proteiner, kan däremot inte penetrera membranet. Under påverkan av sjukdom kan basalmembranet förtjockas upp till tio gånger och slutar då fungera som det ska.

    Det är denna funktionsrubbning som ligger bakom många av de komplikationer som diabetiker kan drabbas av. När basalmembranet förtjockas i stora blodkärl som exempelvis i hjärtat får patienten symtom liknande de vid vanlig åderförkalkning. Om förändringarna istället sker i små, tunna blodkärl, så kallade kapillärer i exempelvis ögonen kan detta leda till blindhet hos den drabbade. Eller till allvarliga njurproblem, när kapillärerna som ska sköta vätskenivelleringen i kroppen slutar fungera.

    Karl Tryggvason berättar hur han, efter att ha hört talas om Novo Nordisk forskningsfonds kommande satsning, kastade sig på telefonen för att få ihop en grupp bestående de allra bästa forskarna i norden.
    - Jag ville ha forskare som arbetar med olika aspekter av vaskulär blodkärlsbiologi och som tillsammans med en grupp som arbetar med diabetes kunde bilda en helhet, säger Karl Tryggvason.
    - Att vi sedan fick hela anslagspotten tycker jag visar att jag lyckades väl med att få ihop en intressant grupp, säger han.

upp

Publikationer
    Och grupperna har inte legat på latsidan. Karl Tryggvasons grupp publicerade i somras en internationellt mycket uppmärksammad artikel i den välrenommerade tidskriften Science.

    Där presenterade de strukturen på ett av de enzym som kan bidra till basalmembranens förtjockning, det så kallade metalloproteinas 2, MMP-2. Metalloproteinaser är enzymer vars uppgift är att bryta ned andra proteiner. De kallas metalloproteinaser eftersom de behöver binda en zinkatom för att fungera. Rubbningar i dessa enzymers funktion ligger exempelvis bakom att cancerceller kan spridas i kroppen. Om metalloproteinaserna är överaktiverade så bryter de ned basalmembranet, vilket gör det möjligt för tumörcellerna att ta sig in i blodkärlen och på så vis spridas till nya platser i kroppen och ge metastaser.

    För första gången kunde nu Karl Tryggvasons grupp presentera hur enzymet ser ut tredimensionellt. En sådan strukturbestämning är en förutsättning för att man ska kunna tillverka små molekyler som kan påverka enzymets funktion. Att resultaten kan användas för att i framtiden få fram cancerterapi är den omedelbara tanken. Men upptäckten är också intressant ur diabetessynpunkt. MMP-2 är nämligen också ett enzym som är intressant för basalmembranets förtjockning vid diabetes.

    Basalmembranet är normalt en dynamisk struktur vars tjocklek är ett resultat av balans mellan uppbyggnad och nedbrytning. När enzymet inte fungerar som det ska bryts inte basalmembranet ned i tillräcklig omfattning. Detta kan vara en av orsakerna till att vissa diabetespatienter får förtjockningar av basalmembranet om i sin tur sedan leder till olika komplikationer.

    Många läkemedelsföretag har länge försökt strukturbestämma metalloproteinaserna för att kunna utveckla nya terapeutiska hjälpmedel, men Karl Tryggvason är inte förvånad över att det var hans forskargrupp som först lyckades. - Vi isolerade proteinet redan 1981 och har jobbat med det sedan dess. Det här är ett exempel på hur kompetitiva små forskargrupper inom universitetet kan vara jämfört med industrin. Vi har en annorlunda attityd till vårt arbete och den speciella och detaljerade kunskap som krävs för att lyckas.

    Många diabetespatienter drabbas av allvarliga njurproblem orsakade bland annat av att proteiner läcker ut i urinen, ett tillstånd som kallas proteinuri. Forskare har länge letat efter mekanismen bakom proteinuri som även är vanlig i många andra njursjukdomar. För två år sedan kunde Karl Tryggvasons grupp som den första i världen visa att den kan bero på att det nyupptäckta proteinet nefrin är skadat. Nefrin bygger upp själva filtret i glomerolus där överflödig vätska filtreras bort från blodet och proteinuri beror på att det porösa filtret inte kan hålla proteiner ute.

    - Vi hittade det nya proteinet genom att helt förutsättningslöst studera en ovanlig sjukdom. Att våra resultat så snabbt kan bli intressanta i en klinisk tillämpning visar hur viktigt det är med grundforskning, säger Karl Tryggvason.

FAKTA - Miljoner till fem grupper År 1999 fick fem olika forskargrupper tillsammans ett forskningsanslag på 115 miljoner svenska kronor från det danska läkemedelsföretaget Novo Nordisks forskningsfond för forskning inriktad på kärlens biologi, med inriktning på diabeteskomplikationer. Alla grupper har sin egen forskningsprofil, men arbetet leds av professor Karl Tryggvason. I konsortiet ingår: Professor Christer Betsholtz grupp vid Göterborgs Universitet forskar om blodkärlens utveckling och pericyter. Professor Lena Claesson-Welchs grupp vid Uppsala universitet bildar tillsammans med docent Ulf Eriksson med medarbetare vid Ludwig institutet vid Karolinska institutet en grupp som studerar endotelceller och deras tillväxtfaktorer.

upp

Genetiska faktorer
    Det faktum att inte alla patienter med diabetes drabbas av njurkomplikationer har också gett upphov till ett projekt där Karl Tryggvasons grupp studerar vilka genetiska faktorer som kan ligga bakom.

    Just nu pågår en studie av syskonpar där båda syskonen lider av diabetes men där bara den ena personen i paret har drabbats av njurkomplikationer. I studien ingår 50-90 finska syskonpar och också patienter från Island. Med hjälp av olika genetiska markörer kan skillnaderna mellan syskonparens gener fastställas och redan nu har gruppen funnit ett par olika skillnader som är lokaliserade till två olika kromosomer. I dagsläget vill Karl Tryggvason inte säga mer, eftersom resultaten precis håller på att utvärderas.

    - Men det ser bra ut, så mycket kan jag säga, säger han. Att just finska och isländska personer ingår i studien beror på att människorna i dessa länder av tradition ser mycket lika ut genetiskt, vilket gör det lättare att finna de skillnader i arvsmassan som beror på sjukdom.

    Poängen med studien är att det med hjälp av de nya genetiska markörerna ska gå att ta reda på vilka personer som löper störst risk att drabbas av njurkomplikationer. Med ett enkelt blodprov kommer personer som drabbas av diabetes snabbt att kunna testas. De som visar sig ha anlag för att utveckla komplikationer kan då med hjälp av noggranna kontroller och effektiv behandling förbli komplikationsfria.

upp

Hudsjukdom
    Hittills har Karl Tryggvason kunnat visa att förändringar av basalmembranet ligger bakom fem olika genetiska sjukdomar.

    En av dem är den ovanliga hudsjukdomen epidermolysis bullosa, där huden inte fäster mot underlaget utan faller av. De sår som uppstår blir lätt infekterade och de barn som föds med denna sjukdom dör inom bara några veckor eftersom inget botemedel finns. Men när markören är funnen kan familjer där sjukdomen uppträtt göra fosterdiagnostik för att undvika en ny tragedi.

    Även en typ av muskeldystrofi beror på att basalmembranet som ska omsluta muskelceller saknas vilket leder till att musklerna bryts ned. Och njursjukdomen Alports syndrom beror på att basalmembranet i njurarna faller sönder, som ett resultat av framförallt det kollagen som bygger upp basalmembranet inte fungerar.
    - Den basalmembranforskning vi bedriver är spännande
    - jag är njurforskare en dag, nästa dermatolog eller neurolog, säger Karl Tryggvason och fortsätter:

    - Jag är ju inte egentligen diabetesforskare men de kunskaper vi har om de olika proteiner som påverkar basalmembranet ger oss möjligheten att besvara nya frågor och förhoppningsvis också så småningom finna grunden till varför komplikationer uppstår vid diabetes, säger han.

Texten publiceras med tillstånd från författaren och Dagens Medicin.

Lotta Fredholm,
Dagens Medicin 21/3 2000.
E-post fredholm@bahnhof.se

Red