Prepulsid® försvinner i USA 14 juli 2000
"BEGRÄNSNING AV FARLIG MAGMEDICIN"

-Janssen to pull cisapride from US
-FDA updates warning about cisapride
-Prepulsid (cisaprid) - fall med hjärtarytmi
-Kommentar från LMV
-Prepulsid (cisapride) - hjärtarytmi

Ovan diskuteras i massmedia bland annat Göteborgs-Posten 2000 03 24. Man skriver utifrån ett pressrelease från Medial Reuter dagen innan (se nedan), där det diskuterats att den amerikanske tillverkaren av medlet, Johnson & Johnson frivilligt dragit in medicinen i USA från 14 juli 2000. Detta sedan 341 biverkningsrapporter inkommit till det amerikanska läkemedelsverket, FDA, som gällt allvarligt störd hjärtrytm. 80 dödsfall sätts i samband med Prepulsid®.

   EU väntas fatta beslut nästa vecka, då de europeiska läkemedelsverken träffas för att diskutera Prepulsid®. Den troliga utgången av det mötet väntas bli att preparatets begränsas högst betydligt. Ett sådant beslut forceras av att tillverkaren själv tagit initiativet till begränsningen. I Sverige angavs i januari via Läkemedelsverket att 6 fall av allvarlig arytmi rapporterats in till verket. I ett fall klarade man inte av rytmrubbningarna utan patienten dog, dock var patienten samtidigt allvarligt sjuk också av andra skäl.

    I en rapport i slutet av 1999 (se nedan) diskuterades faran med läkemedlet vid vissa kombinationer med andra läkemedel och vissa sjukdomar liksom elektrolytrubbningar. Docent Örjan Mortimer vid Läkemedelsverket i Sverige uttalade sig i GP 2000 03 24.
- Både risken för hjärtarytmier och interaktion med andra läkemedel är väl känd. Han påpekar samtidigt att de amerikanska patienterna fått dubbelt så höga doser som patienterna i Sverige.
- I Sverige har försiktigheten med preparatet varit större. Människor som till exempel samtidigt äter medel mot HIV-infektion, tar antibiotika, medel mot svamp eller tar antidepressiv medicin skall inte samtidigt behandlas med Prepulsid®. Listan på andra läkemedel som inte bör tas i kombination med Prepulsid växer ständigt.

- De som inte kan räkna med att få medicinen är människor med känd hjärtsjukdom eller sådana som medicinerar med läkemedel man vet samverkar på ett negativt sätt med Prepulsid®. De som är aktuella för medicinen måste troligtvis genomgå vissa tester, exempelvis EKG, innan de kan få ett recept.

upp

o Janssen to pull cisapride from US market.
Mar 24 2000 (Reuters Health).
    - In a statement issued on Thursday afternoon, the FDA announced that Janssen Pharmaceutica has decided to stop marketing cisapride (Propulsid) in the United States as of July 14, 2000.
    The action is voluntary and the effective date is intended to provide time for patients and physicians to make treatment decisions. Patients who are currently prescribed cisapride are urged to promptly contact their healthcare providers to discuss alternatives.

    Cisapride is indicated for treatment of severe nighttime heartburn in adult patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) that does not adequately respond to other therapies.
- As of December 31, 1999, use of cisapride has been associated with 341 reports of heart rhythm abnormalities including 80 reports of deaths, the FDA release states.
- Most of these adverse events occurred in patients who were taking other medications or suffering from underlying conditions known to increase risk of cardiac arrhythmia associated with cisapride. Cisapride's labeling has been revised several times since it was approved in 1993, to point up its risks.
- Despite these risk management efforts, the firm decided in consultation with the Food and Drug Administration that continued general US prescription access to the drug poses unacceptable risks.

    The FDA advises physicians who are treating patients with severely debilitating conditions for whom they believe the benefits of the cisapride outweigh its risks to contact Janssen at 1-800-JANSSEN. The Titusville, NJ, company will continue to make the drug available to patients who meet specific clinical eligibility criteria for a limited-access protocol.

upp

o FDA updates warning about cisapride
Jan 25 2000 (Reuters Health).
- The US Food and Drug Administration is emphasizing the original warning issued with cisapride (Propulsid) -that it not be given to patients with cardiac arrhythmias or other cardiovascular irregularities.
- A recent analysis of 270 adverse events reports (including 70 fatalities) revealed that approximately 85% of these cases occurred in patients with identifiable risks, FDA says in an advisory issued Monday.

    The drug's sponsor, Janssen Pharmaceutica of Titusville, New Jersey, is issuing a "Dear Healthcare Professionals" letter, advising providers of new risk-management measures that include prescribing an electrocardiogram and blood tests prior to prescribing cisapride.

    FDA stresses that cisapride is contraindicated for patients with angina and for those on some antiarrhythmic agents, antiallergy agents, antibiotics, antifungals, antinausea medications, antipsychotics and protease inhibitors. The FDA has scheduled a public advisory committee meeting or April 12 to discuss the safety and use of cisapride in light of the new reports.

upp

o Prepulsid (cisaprid) - fall med hjärtarytmi
Information från Läkemedelsverket 3:99.
En insulinbehandlad diabetiker med hjärtinfarkt för 6 år sedan behandlades sedan 4 år med Prepulsid (cisapird) 20 mg per dygn pga sväljningssvårigheter. Övrig medicinering var Trombyl och Insulin Mixtard.

    I januari 1999 uppsökte patienten akuten pga nattlig dyspné samt central bröstsmärta. Inga uppgifter om arytmikänsla. Vid intaget bedömdes tillståndet som lungödem och man inledde behandling med nitroglycerin samt furosemid med god effekt. EKG uppvisade lätta belastningstecken men för övrigt inget anmärkningsvärt. Vid eftergranskning av QTc-tider sågs att denna vid första registreringen var 478 ms vid en hjärtfrekvens på 107/min, medan den vid en senare registrering samma dag var klart förlängd med 585 ms vid en hjärtfrekvens på 76 slag/min. I lab prov S-K 3.5, nedre gränsvärde med normalt S-kreat.

    Patienten kvarstannade för hjärtobservation och hjärtenzymer visade sig vara normala. Kvinnan fick dock samma dag en frånvaroattack med samtidigt motorisk oro. Telemetri visade ett flertal attacker med korta ventrikulära tachycardier. Under en frånvaroepisod registrerades en ihållande ventrikeltachycardi. Efter defibrillering normaliserades rytmen till sinusrytm och patienten återfick medvetandet. Man inledde behandling med Seloken (metoprolol) samt satte ut Prepulsid på misstanke om att det kunde röra sig om en biverkan av preparatet. Kvinnan nämnde, att hon haft ett flertal liknande episoder i hemmet, men då utan att ta blodsocker tolkat det hela som en hypoglykemiepisod. Utredning med UCG visade nedsatt kammarfunktion med EF 25%.

Patienten utskrevs i gott skick efter 6 dagars vård.

upp

Kommentar från LMV
    Risken för QT-tidsförlängning och uppkomst av arytmier i samband med cisapridbehandling har uppmärksammats ett flertal gånger tidigare i litteraturen (1-3) liksom i Info från LMV (4). Cisaprid bryts ner via ett visst enzymsystem i levern, CYP 3A4, och det gör att samtidigt intag av substanser som hämmar detta system kan leda till ökade koncentrationer och därmed en ökad risk för biverkningar.

Exempel på sådana substanser som innebär ökade risker för interaktioner är = KONTRAINDIKATION för samtidigt cisaprid-medicinering:

• erytromycin (Abboticin®, Ery-Max®)
• klaritromycin (Klacid®)
• ketokonazol (Fungoral®) o itrakonazol (Sporanox®)
• flukonazol (Diflucan®)
• grapefruktjuice

Mindre interaktionsstudier har påvisat dessa reaktioner (5). Vid cisapridbehandling är det därför idag kontraindicerat med samtidig behandling med något preparat som hämmar CYP3A4 (6).

Detta fall belyser att hjärtarytmier kan uppkomma även utan läkemedelsinteraktion:

• hög ålder, 88 år
• tendens till hypokalemi
• tillsammans med ischemisk hjärtsjukdom, och
• konstaterad hjärtinsufficiens

Kausaliteten mellan cisaprid och de uppkomna EKG-förändringarna har i detta fall bedömts vara möjlig. Fall av hjärtarytmi som misstänks ha samband med cisaprid bör rapporteras till de regionala biverkningsenheterna eller direkt till Läkemedelsverket

Referenser
1. Olsson et al. Tachycardia during cisapride treatment. BMJ 1992;305:748-9
2. Sekkarie MA. Torsade de pointes in two chronic renal failure patients treated with cisaprid and claritromycin. Am J Kidney 1997;30:437-9
3. Wysowski et al. Cisapride and fatal arrhytmia (letter) N Engl J Med 1996;335:290-1
4. Info från LMV. 1996:7(6):27
5 van Haarst et al. The influence of cisapride and eythromycin on QT intervals in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998;64(5):542-6
6. FASS 1999

upp

o Prepulsid (cisaprid) - hjärtarytmi
Information från Läkemedelsverket 6:1996.
Läkemedelsverket skriver:
Vi vill uppmärksamma läkarkåren på denna mycket allvarliga och misstänkt dos- och koncentrationsberoende biverkning, som kan potentieras genom interaktion med andra läkemedel eller av hjärtsjukdom och/eller elektrolytrubbning.
    Vid nytillkomna yrselepisoder eller svimningstillbud under behandling med Prepulsid bör EKG och hjärtundersökning genomföras samt utsättning av läkemedlet övervägas.

Möjligheten till interaktion med andra läkemedel som bryts ned via samma enzymsystem i levern bör bedömas - använd så låg dos som möjligt.

I FASS-texten för 1997 skärps texten; förlängningen av QT-tiden, användning av svampmedel ketokonazol, itrakonazol och flukonazol samt antibiotikum erytromycin och klaritromycin liksom hypokalemi och användning av antiarytmika klass 1 och 3 utgör kontraindikation för användning av Prepulsid.
Försiktighet anges vid:

• hjärtsjukdom
• nedsatt njursjukdom
• samtidig behandling med läkemedel som förlänger QT-tiden

Observerade fall av liknande biverkningar som ventrikeltachycardi eller torsade de Pointes (se ref Wysowski DK, Bacsanyi J. Cispride and fatal arrhythmia. NEJM 1996;335:4:290-1) bör snarast rapporteras till de regionala biverkningsenheterna eller till Läkemedelsverket.

Red