Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi

Rapporter


Rapport från European Diabetic Nephropathy Study group
Rapport från kardiovaskulärt vårmöte
Rapport från Keystonesymposium om Diabetes i Taos, New Mexico


Rapport från European Diabetic Nephropathy
Study group


EDNSG (European Diabetic Nephropathy Study group) 13:e årsmöte, den 12-13 maj i Lund

   Den 12-13 maj träffades diabetesforskare från de flesta stora diabetescentra i världen i Lund och denna gång var docent Ole Torffvit, Universitetssjukhuset arrangör. Forskarna ingår i en europeisk diabetesnjurstudiegrupp (EDN

SG). De kommer från alla länder i Europa, men även från till exempel USA, Israel, Japan och Australien. I Lund har man en framgångsrik forskning med ett unikt omhändertagande av diabetespatienter med njursjukdom. Sedan 1998 har njurmedicinarna Jan Tencer, Juan Tapia och AnnaLena Berg och diabetesläkare Ole Torffvit tillsammans tagit hand om den enda diabetesnjurmottagning som finns i Sverige och vad vi vet i hela världen. Man har som mål att i samarbete med primärvården förebygga och behandla denna diabeteskomplikation. Dessa diabetespatienter drabbas obehandlade ofta av njursvikt och/eller hjärtsjukdom men genom i rätt tid insatt förebyggande behandling eller "att hela tiden vara steget före" behöver de inte få symtom eller ens drabbas av dessa komplikationer.

Flertaliga rapporter
    På det aktuella mötet på Grand Hotel i Lund redovisades resultaten av ett flertal nya och spännande studier. Det fanns allt från experimentell grundforskning och genetik till helt nya läkemedel och ett flertal unika långtidsstudier. Många internationellt kända personer deltog i mötet, som är det trettonde gruppen har. En livlig diskussion präglade mötet. Aktivt deltog GC Viberti, CE Mogensen, HH Parving, R Nosadini, gruppens president M Marre och den australienska gruppen ledat av M Cooper, G Jerums. En studie från Holland aktualiserade ånyo skadorna av vår västliga vällevnad. Chandie Shaw hade studerad Indoasiatiska immigranter från Surinam och funnit att inte bara fick de diabetes utan de hade även en 20 gångar högre risk för att utveckla njursjukdom än motsvarande diabetiska holländare. Pia Ekbom från Köpenhamn fann ingen ökad risk för fostret under graviditet hos njursjuka diabetiker. Vi vet att njuren producerar erythropoetin (EPO) men Bosman från London hade funnit att anemin kommer långt tidigt hos diabetiker, redan innan njursvikten utvecklas.

Normalisering
    Det mest lovande resultat kom från Steno gruppen, Köpenhamn där man i en observationstudie fann att 70% av diabetikerna kunde få sin njursjukdom under kontroll med långsammare progresstakt men så mycket som 20% kunde få njurfunktionen att normaliseras. I en liknande 10 års observationsstudie ifrån Lund visade man att risken att få hjärtinfarkt var lägre hos de patienter som tog ACE hämmare jämfört med de som hade beta eller Ca blockerare. Ole Torffvit valdes till ny sekreterare i EDNSG. Alla inbjuds att skicka in nya abstracts innan 8/10 till nästa möte, som blir i England, Middlesborough. EDNSG är en exklusiv studiegrupp under EASD, den europeiska diabetesföreningen. Studierna som diskuteras kommer senare att redovisas vid ett flertal stora diabetesmöten runt om i världen och i många internationella tidskrifter.

Ole Torffvit
docent, överläkare
Akutsjukvården,
Universitetssjukhuset i Lund,
email Ole.Torffvit@med.lu.se

upp




Rapport från Kardiovaskulärt vårmöte


Av Peter Nilsson, Malmö..

Nyligen hölls det andra Nationella Kardiovaskulär Vårmötet, 18-20 maj, 2000. Denna gång samlades c:a 900 delegater från 9 föreningar till ett gemensamt vårmöte som innehöll åtskilligt, allt ifrån kardiovaskulär fysiologi till hypertonivård, kardiologisk intervention och hjärtkirurgi.

    Det som kanske hade mest relevans för diabetesintresserade deltagare var ett symposium om "Diabetes, lipider och ateroskleros" som hölls den 20/5.

Ateroskleros
    Bland de tre talarna kan nämnas att professor Andrew Newby, Bristol, först talade om hur synen på aterosklerosprocessen har utvecklats och där inflammation och cytokineffekter förefaller att spela en viktig roll. För diabetiker bidrager en tilltagande glykering av proteiner och bindvävselement till den kärlstyvhet som uppträder efter en längre tids sjukdom, fr.a. om glukos, blodtryck och lipider varit bristfälligt reglerade. Man bör i detta sammanhang betänka att endast 7-8% av Sveriges diabetiker idag har lipidsänkande behandling med läkemedel (Nationella Diabetesregistret 1999) trots att Läkemedelsverkets gällande rekommendationer uppmanar till ställningstagande till behandling vid ett totalkolesterol över 5.0 mmol/L samt ett LDL-kolesterol över 3.0 mmol/L, vilket omfattar 70-80% av dessa patienter.

Aktiv behandling
    Näste talare var den svenske kardiologen Klas Malmberg som gjorde en översikt av den evidensbaserade terapin inom kardiologin vad gäller behandling av patienter med diabetes typ 2. Det står klart att en aktiv behandling som regel lönar sig mycket väl för denna patientgrupp, alltifrån primär och sekundär prevention (statiner, ACE-hämmare, beta-blockerare, ASA) till trombolys och aktiv hjärtkirurgisk behandling. Här pågår dock f.n. en vetenskaplig debatt om PTCA eller traditionell koronarkirurgi är att föredra vid kranskärlssjukdom hos typ 2 diabetiker. Olika rapporter har kommit fram till lite olika ståndpunkter varför debatten fortsätter.

UKPDS
    Som siste talare framträdde professor Rury Holman, Oxford, med ett mycket elegant anförande om läget för uppföljningen av UKPDS samt den nu aktuella lipidinterventionsstudien Lipids in Diabetes Study (LDS). Han nämnde om nya hälsoekonomiska analyser i UKPDS som bl.a. påvisat att skärpt blodsockerkontroll är kostnadseffektiv innebärande reducerade kostnader, men ej kostnadsbesparande som helhet betraktat (1). I debatten nämnde även han om en kommande publikation sommaren 2000 med en hälsoekonomisk analys av metforminbehandling i UKPDS. Här menade han att data talar för att denna behandling är kostnadseffektiv och t.o.m. kostnadsbesparande genom minskade vårdkostnader och en ökning av räddade liv - ett mycket viktigt fynd som vi får läsa mera om framöver!

Ny studie
    LDS håller på att rekrytera patienter för en randomiserad behandling med antingen statin (cerivastatin) eller fibrat (fenofibrat) alternativt en kombination av dessa medel, allt jämfört med placebobehandling. Att döma av aktuella studier från Israel kan en sådan läkemedelskombination väl försvara sin plats vid typ 2 diabetes utan besvärande biverkningar hos medelålders patienter (2).

Doc Peter Nilsson
Avd. för medicin,
Universitetssjukhuset, Malmö
E-post: Peter.Nilsson@medforsk.mas.lu.se

Referenser
1. Gray A, Raikou M, McGuire A, et al. Cost effectiveness of an intensive blood glucose control policy in patients with type 2 diabetes: economic analysis alongside randomised controlled trial (UKPDS 41). BMJ 2000;329:1373-8.
2. Gavish D, Leibovitz E, Shaipra I, Rubinstein A. Bezafibrate and simvastatin combination therapy for diabetic dyslipidaemia: efficacy and safety. J Internal Med 2000;247:563-9 Recension: Tio Tankar om Tiden Författare: professor Bodil Jönsson, Lund



upp




Rapport från Keystonesymposium om Diabetes
i Taos, New Mexico


Av Åke Sjöholm, Stockhom

De årligen återkommande Keystone-symposierna i cell- och molekylärbiologi, förlagda till olika skidorter i sydvästra USA i anslutning till Klippiga Bergen, utgör en högklassig vetenskaplig begivenhet.

    Vid ett sådant Keystonemöte 16-22 februari var ämnesområdet diabetes, arrangerat av eminensen C. Ronald Kahn vid Joslin i Boston och Alan R. Saltiel (samordnat med ett möte om obesitas och insulinresistens med leptinets klonare Jeff Friedmann och Bruce M. Spiegelman som arrangörer), där den absoluta forskningsfronten kring framförallt typ-2-diabetes presenterades. Nedan presenteras valda höjdpunkter från mötet, vars program även finns tillgängligt på Internet (1).

Inledning
    Detta möte var som vanligt välorganiserat för de drygt 600 delegaterna vilket i dessa sammanhang är närmast rekord. Man hade valt den lilla byn Taos, New Mexico, för detta möte vilket erbjöd utomordentligt fina skidmöjligheter i de närbelägna Rocky Mountains för den som är intresserad av detta. Staden lär annars mest vara känd för att ha producerat TV-deckaren McCloud, som red omkring i New York City även i svensk TV under tidigt 1970-tal. Under kongressen varvades ett flertal »state-of-the-art»-sessioner med konventionella föreläsningar och plenarsymposier. Programmet var massivt under samtliga kongressdagar, vanligen kl 08-22 sju dagar i sträck men med ett välbehövligt och välförtjänt uppehåll kl 11-15 för skidåkning. Kongressen kom att domineras av den kraftiga ökning av typ-2 diabetes som sker globalt, och som i stor utsträckning är orsakad av eller relaterad till övervikt med åtföljande insulinresistens.

Explosiv kunskapsexpansion
    De senaste 1-2 åren har vi kunnat bevittna en närmast explosiv kunskapstillväxt vad gäller förståelsen för uppkomstmekanismerna för typ-2-diabetes, där inte minst samspelet med obesitas klarlagts allt mer. Bl.a. har nya djärva hypoteser lanserats, som på goda grunder ställt gamla sanningar på huvudet. Tveklöst är molekylärbiologin förutsättningen för våra framsteg i detta hänseende. Inte minst förtjänar att nämnas den s.k. »knock-out»-teknologin som möjliggjort konklusiva slutsatser rörande betydelsen av specifika gener och proteiner i diabetessjukdomens uppkomst (2). Med denna teknik kan man genetiskt slå ut (härav uttrycket »knock-out») specifika gener hos försöksdjur, antingen generellt eller vävnadsspecifikt, och sedan studera de funktionella konsekvenserna av denna manöver i det levande djuret. Parentetiskt kan sägas att åtskilliga homozygota »knock-outs» emellertid resulterar i letala fenotyper, varför man istället tvingats att titta på heterozygota mutationer eller cellspecifika manipulationer.

PPAR, IRS och »glitazoner»
    Sedan upptäckten av gruppen PPAR, d.v.s. "peroxisom-proliferator-aktiverad receptor", som receptorer för den nya sortens diabetesläkemedel thiazolidinedioner (även kallade "glitazoner"), har givetvis stort intresse fokuserats på dessa receptorers signalsystem och relevans vid diabetes (se referens 3 för översikt). Inte minst beroende på det intima sambandet mellan insulinreceptorn i perifera målceller och insulinreceptor-substrat 1 (IRS-1) som tyrosinfosforyleras av insulin, har man börjat intressera sig relativt nyligen även för betydelsen av IRS i ß-cellen (2,4). Detta ventilerades flitigt vid kongressen. Bl.a. resulterar en punktmutation i IRS-1 i en ökad risk för utveckling av typ-2-diabetes hos människa, och det kunde visas att detta åtminstone delvis kunde härledas till en defekt insulinfrisättning från ß-cellen (4). En grupp från företaget Merck rapporterade uppföljande studier av små, icke-peptidliknande, molekyler som aktiverar insulinreceptorn. Utgångspunkten är att man i extrakt från svampenPseudomassaria , som växer i Kongos regnskogar, identifierat en mycket liten molekyl (L-783,281) som aktiverar och tyrosinfosforylerar insulinreceptorn (5) trots att den inte alls liknar insulin. Vid kongressen presenterade man ytterligare data för denna svampmetabolit, och även mer potenta derivat, med avseende på vilka signalvägar som aktiveras efter bindningen till insulinreceptorn. Intressant nog kunde svampmetaboliten, tillfört peroralt, utöva en antidiabetogen effekt i två djurmodeller för diabetes (5).

Paradigmskifte i uppfattningen av typ-2-diabetes orsak
    Traditionellt har det under många år rått en kontrovers mellan två läger inom diabetologin, där det ena framfört perifer insulinresistens och det andra ß-cellsdysfunktion som primär och underliggande störning vid uppkomsten av typ-2-diabetes (6,7). Glädjande nog har det dock helt nyligen, just tack vare »knock-out-approacher», presenterats övertygande hållpunkter för att dessa två störningar har en gemensam grund (8,9). Bl.a. genom att slå ut genen för insulinreceptorn specifikt i pancreas' ß-celler, visade Ronald Kahns grupp förra året att detta resulterade i en sekretionsdefekt och en rubbning i det hormonella frisättningsmönstret som var identisk med den störning som existerar vid human typ-2-diabetes (8).

    Likaså kunde man genom fortsatta studier leda i bevis att denna typ av diabetes verkligen har sin grund i insulinresistens, men inte endast i perifera målceller utan också i den insulinproducerande ß-cellen själv (9). Detta innebär ett veritabelt paradigmskifte i synen på patogenesen för typ-2-diabetes; insulinresistens hos ß-cellen således. Alltså är insulinresistens generellt den gemensamma nämnaren för typ-2-diabetes, och har även något provokativt föreslagits vara involverad i patofysiologin för autoimmun typ-1-diabetes (9-12). Mekanistiskt kan detta teoretiskt förklaras av lipidtoxicitet; höga halter cirkulerande fria fettsyror vid diabetes (bl.a. orsakat av insulinopeni) framkallar inte endast insulinresistens hos ß-cellen utan kan även inducera apoptotisk celldöd vid typ-1-diabetes sannolikt genom att inducera syntes av cytotoxiskt ceramid i ß-cellen (10-12).

Signaleringssystem för insulinets frisättning
    Vid detta möte rådde en, i artikelförfattarens tycke alltför stor, dominans av studier av icke-ß-celler (framförallt muskler, fett och leverceller) vilka resultat återgivits ovan. Emellertid förtjänas att uppmärksammas två bidrag rörande de signalsystem i pancreas' insulinproducerande ß-cell som kontrollerar frisättningen av detta hormon. Dels Marc Prentki, professor i molekylär näringslära i Montreal, som presenterade malonyl-CoA-konceptet (13); och dels professor Per-Olof Berggren vid Karolinska Institutet som sammanfattade de mekanismer som kontrollerar receptor-medierad signalering i ß-cellens exocytos av insulin (14). Prentki påpekade att det har varit känt i över 20 år att glukos hämmar oxidationen av endogena fettsyror i ß-cellen, för att istället shunta dessa till biosyntes av triacylglycerol och fosfolipider.

    Till skillnad från flertalet andra celler, verkar emellertid ß-cellens endogena fettsyrametabolism vara inriktad på att styra metabolismen av dessa ämnen till biosyntes av fosfolipider involverade i kontrollen av insulinsekretionen, istället för att användas till energiproduktion genom mitokondriell ß-oxidation. Således har man funnit, att ß-cellens uttryck och aktivitet av enzymet fettsyrasyntetas är mycket låg, medan däremot enzymerna acetyl-CoA-karboxylas och carnitinpalmitoyltransferas-1 (CPT-1) uttrycktes starkt. Likaså visades att exogena fettsyror orsakade en snabb uppreglering av CPT-1 och en nedreglering av acetyl-CoA-karboxylas i den insulinproducerande ß-cellen, medan det senare enzymet inducerades av glukos (13). Bland metabola kopplingsfaktorer i ß-cellen, förutom ATP och reducerade pyridinnukleotider, har nyligen stort intresse fokuserats på malonyl-CoA som bildas innan insulinfrisättningen initieras då glukos metaboliseras till citrat i Krebscykeln (13). Malonyl-CoA är en potent inhibitor av CPT-1, som skiftar ß-cellens metabolism av fettsyror från mitokondriell ß-oxidation till cytoplasmatisk ackumulation av acyl-CoA estrar (13).

    Dessa kan i sin tur antingen reagera med _-glycerofosfat och därigenom bilda proteinkinas C-aktiverande diacylglycerol, eller utöva effekter i sig själva på stimulus-sekretionskopplingen t.ex. genom att modulera intracellulär Ca2+-hantering eller direkt stimulera proteinkinas C eller jonkanaler. Likaså har det visats att specifik farmakologisk inhibition av CPT-1 resulterar i stimulerad insulinfrisättning.. Farmakologisk blockad av enzymet som katalyserar bildningen av malonyl-CoA, resulterade i en fullständig inhibition av glukos-stimulerad insulinfrisättning, vilket visar betydelsen av malonyl-CoA. Per-Olof Berggren diskuterade bl.a. att inositolhexafosfat (InsP6), i fysiologiska koncentrationer, är en potent inhibitor av proteinfosfataser typ 1, 2A och 3 i klonade insulinomceller (14). Utvidgade studier påvisade att InsP6-koncentrationen transient stiger i ß-celler stimularade med glukos, samt att InsP6 - liksom okadaic acid - orsakade en kraftig aktivering av spänningsberoende Ca2+-kanaler i ß-cellens plasmamembran.

    Till yttermera visso kan InsP6 aktivera proteinkinas C i ß-cellen och andra vävnader. Denna effekt kan möjligen direkt stimulera exocytotisk frisättning av insulin genom att rekrytera sekretgranulae till exocytosstället. Således är det möjligt att en glukosinducerad ökning i InsP6 i ß-cellen bidrar till en fysiologisk insulinsekretion genom att inaktivera proteinfosfataser, resulterande i ett insläpp av Ca2+ genom hyperfosforylerade (och därigenom aktiverade) spänningsberoende Ca2+-kanaler.

Åke Sjöholm Docent,
specialistläkare,
endokrinologi
Medicinkliniken,
S:t Görans sjukhus AB,
Stockholm; Molekylär medicin, Karolinska Institutet, Stockholm

Referenser
1. http://www.symposia.com/MeetingDetail.cfm?MeetingNumber=J7&Year=2000
2.Brüning, J.C., Winnay, J., Bonner-Weir, S., Taylor, S.I., Accili, D., and Kahn, C.R. Development of a novel polygenic model of NIDDM in mice heterozygous for IR and IRS-1 null alleles. Cell 1997; 88: 561-72.
3. Spiegelman, B.M. PPAR-_: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. Diabetes 1998; 47: 507-514.
4. Porzio, O., Federici, M., Hribal, M.L., Lauro, D., Accili, D., Lauro, R., Borboni, P., and Sesti, G. The Gly972-Arg amino acid polymorphism in IRS-1 impairs insulin secretion in pancreatic ß-cells. J. Clin. Invest. 104: 357-64.
5. Zhang, B., Salituro, G., Szalkowski, D. et al. Discovery of a small molecule insulin mimetic with antidiabetic activity in mice. Science 1999; 284: 974-7
6. Efendic´, S., Luft, R. and Wajngot, A. Aspects of the pathogenesis of type 2 diabetes. Endocrine Rev. 1984; 5: 395-410.
7. Kahn, C.R. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes. Diabetes 1994; 43: 1066-84.
8. Kulkarni, R.H., Brüning, J.C., Winnay, J.N., Postic, C., Magnuson, M.A., and Kahn, C.R. Tissue-specific knockout of the insulin receptor in pancreatic ß-cells creates an insulin secretory defect similar to that in type-2 diabetes. Cell 1999; 96: 329-39.
9. Kwon, G., Xu, G., Marshall, C.A., and McDaniel, M.L. Tumor necrosis factor _-induced pancreatic ß-cell insulin resistance is mediated by nitric oxide and prevented by 15-deoxy-_-12,14-prostaglandin J2 and aminoguanidine. A role for peroxisome proliferator-activated receptor _ activation and iNOS expression J. Biol. Chem. 1999; 274: 18702-8.
10. Shimabukuro, M., Koyama, K., Lee, Y., och Unger, R.H. Leptin- or troglitazone-induced lipopenia protects islets from interleukin-1ß cytotoxicity. J. Clin. Invest. 1997; 100: 1750-4.
11. Shimabukuro, M., Ohneda, M., Lee, Y., och Unger, R.H. Role of nitric oxide in obesity-induced ß-cell disease. J. Clin. Invest. 1997; 100: 290-5.
12. Shimabukuro, M., Higa, M., Zhou, Y.-T., Wang, M.-Y., Newgard, C.B., and Unger, R.H. Lipoapoptosis in ß-cells of obese prediabetic fa/fa rats. J. Biol. Chem. 1998; 273: 32487-90.
13. Prentki, M. New insights into pancreatic ß-cell metabolic signaling in insulin secretion. Eur. J. Endocrinol. 1996; 134: 272-86.
14. Sjöholm, Å. Aspects of novel sites of regulation of the insulin stimulus-secretion coupling in normal and diabetic pancreatic islets. Endocrine 1998; 9: 1-13.

upp
Vill Du bli medlem i Svensk Förening för Diabetologi (SFD)?
- och få DiabetologNytt 4 nummer per år och tillgång till www.diabetolognytt.com och www.sdn.nu med Svenskt Diabetologiskt Nätverk, DiabetoFax samt möjlighet till diabetologiskt nyhetsbrev om Du vill via email var 6:e vecka?

Kostnad 0 kr 2000 och 80 kr 2001. Alla inom diabetesteamet är välkomna att bli medlem i SFD. Faxa till 031 27 00 87 uppgifter om namn, adress och yrke, så blir Du medlem och får tillgång till en kontinuerlig fortbildningsmöjlighet inom diabetes.

Red


Red


[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
Till Förstasidan