Insulinproducerande ß-cellen
Av Åke Sjöholm, Stockholm.
De senaste 1-2 åren har vi tack vare molekylärbiologin kunnat bevittna en närmast explosiv kunskapstillväxt vad gäller förståelsen för uppkomstmekanismerna för typ-2-diabetes, där inte
minst samspelet med obesitas klarlagts allt mer.
ß-celldysfunktion
I en banbrytande artikel har gruppen kring Ronald Kahn vid Joslin i Boston vävnadsspecifikt inaktiverat insulinreceptorgenen i den insulinproducerande ß-cellen medelst s.k. »knock-out»-teknologi (1).
Härigenom skapar man således en modell i vilken ß-cellen blir resistent mot (autokrint) insulin.
Detta resulterade i en selektiv defekt i glukos- (men ej arginin-)-stimulerad insulinfrisättning och en progredierande nedsättning i glukostoleransen. Genom denna studie har man direkt bevisat den funktionella betydelsen av ß-cellens insulinreceptor för bevarandet av normal glukostolerans, och antyder vidare att insulinresistens hos ß-cellen kan vara av betydelse för uppkomsten av nedsatt glukostolerans in vivo. Eftersom dessa studier, av lätt insedda skäl, utförts på möss är det emellertid ännu för tidigt att definitivt uttala sig om relevansen för human typ-2-diabetes. Icke desto mindre erbjuder denna attraktiva modell en förklaringsmodell för syndromet vid typ-2-diabetes, förenande primär ß-cellsinsufficiens och perifer insulinresistens. Traditionellt har det ju under många år rått en kontrovers mellan två läger inom diabetologin, där det ena framfört perifer insulinresistens och det andra ß-cellsdysfunktion som primär och underliggande störning vid uppkomsten av typ-2-diabetes.
Paradigmskifte
Detta innebär ett veritabelt paradigmskifte i synen på patogenesen för typ-2-diabetes; insulinresistens hos ß-cellen således. Alltså kan insulinresistens generellt vara den gemensamma nämnaren för typ-2-diabetes, och har även något provokativt föreslagits vara involverad i patofysiologin för autoimmun typ-1-diabetes. Huruvida insulinreceptorn i sig, eller något/några av dess substrat (t.ex. IRS-2), är nedreglerad i diabetiska ß-celler hos människa skall givetvis bli oerhört spännande att se. Mekanistiskt kan insulinresistensen förklaras av lipidtoxicitet; höga halter cirkulerande fria fettsyror vid diabetes (bl.a. orsakat av insulinopeni) framkallar inte endast insulinresistens hos ß-cellen utan kan även inducera apoptotisk celldöd vid typ-1-diabetes sannolikt genom att inducera syntes av cytotoxiskt NO och ceramid i ß-cellen.
TNF
I ett mer mekanistiskt inriktat arbete, visade Mike McDaniels grupp i St Louis nyligen vilka signalsystem som kan mediera ß-cellens insulinresistens, och hur denna skulle kunna motverkas farmakologiskt (2). Man använde här ß-celler exponerade in vitro för cytokinen TNF-a, som föreslagits orsaka generell insulinresistens genom att interferera med insulinreceptorn och dess substrat. TNF-a blockerade den glukosreglerade insulinfrisättningen från ß-cellen parallellt med att nedreglera insulinreceptorsubstratet p70s6k och istället inducera enzymet iNOS (kväveoxidsyntas). Alla dessa effekter kunde blockeras genom inhibitorer av iNOS, men också genom en receptorantagonistisk peptid mot interleukin-1 (IL-1). Detta indikerar att TNF-a orsakar insulinresistens i ß-cellen, och därmed defekt glukosreglerad insulinfrisättning, genom att aktivera makrofager i de Langerhanska cellöarna som frisätter IL-1 vilket inducerar produktion av NO i ß-cellen.
Ny behandling?
Mest intressant av allt i denna studie var kanske ändå att en PPAR-g-agonist, 15-deoxy-D-12,14-prostaglandin J2, kunde förhindra den TNF-a-inducerade insulinresistensen i ß-cellen genom att nedreglera uttrycket av iNOS och/eller blockera frisättningen av IL-1 från aktiverade makrofager. Eftersom PPAR-g-agonister nyligen godkänts som läkemedel i USA för att behandla insulinresistensen vid typ-2-diabetes, öppnar sig den fascinerande möjligheten att denna grupp av antidiabetika även kan skydda ß-cellen från funktionell nedsättning såväl vid typ-2 som vid typ-1-diabetes.
Åke Sjöholm Docent,
specialistläkare, klass i endokrinologi Medicinkliniken,
S:t Görans sjukhus AB, Stockholm och Molekylär medicin,
Karolinska Institutet, Stockholm
Referenser
1. Kulkarni, R.H., Brüning, J.C., Winnay, J.N., Postic, C., Magnuson, M.A., and Kahn, C.R. Tissue-specific knockout of the insulin receptor in pancreatic ß-cells creates an insulin secretory defect similar to that in type-2 diabetes. Cell 1999; 96: 329-39.
2. Kwon, G., Xu, G., Marshall, C.A., and McDaniel, M.L. Tumor necrosis factor a-induced pancreatic ß-cell insulin resistance is mediated by nitric oxide and prevented by 15-deoxy-D-12,14-prostaglandin J2 and aminoguanidine. A role for peroxisome proliferator-activated receptor g activation and iNOS expression J. Biol. Chem. 1999; 274: 18702-8.
[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen]
[Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
