DiabetesIncidensStudien
i Sverige DISS
-Resultat och aktuella aktiviteter
Av Göran Sundkvist,Malmö och Lennarth Nyström,Umeå, på uppdrag av i DISS-gruppen.
Bakgrund
Typ 1 diabetes är en autoimmun sjukdom som leder till undergång av de insulinproducerande ß-cellerna i Langerhans öar. Typ 1 diabetes betraktas ofta som en barnsjukdom med detta är inte korrekt eftersom sjukdomen kan drabba individer i alla åldrar (1). Nästan hälften av alla som drabbas av Typ 1 diabetes är äldre än 30 år vid diabetesdebuten (2).För att klarlägga epidemiologin och patogenesen till Typ 1 diabetes och de kliniska konsekvenserna av Typ 1 diabetes måste således även vuxna studeras.
För att följa utvecklingen i Sverige av Typ 1 diabetes bland unga vuxna i åldrarna 15-34 år, startades Diabetes Incidens Stu- dien i Sverige (DISS)1983 av 6 välkända diabetologer som representerade 6 sjukvårdsregioner:Jan Östman (Stockholm), Bengt Scherstén (Lund),Folke Lithnér (Umeå),Lars Wibell (Uppsala),Göran Blohmé (Göte- borg)och Hans Arnqvist (Linkö- ping).
Till DISS gruppen knöts även en epidemiolog,Lennarth Nyström,i Umeå. DISS organisation med 6 regionsansvarige diabetologer (tillika styrgrupp)är sedan 1983 hörnstenen i studien.Med ålderns rätt har med tiden vissa förändringar skett bland de regionsansva- riga diabetologerna:Jan Erikson har ersatt Folke Lithnér i Umeå, Elisabeth Björk har efterträtt Lars Wibell i Uppsala,Jan Bolinder har tagit över ansvaret efter Jan Östman i Huddinge,Lars-Olof Ohlson har nyligen efterträtt Göran Blohmé i Göteborg och Göran Sundkvist har efterträtt Bengt Scherstén i Malmö-Lund. Göran Blohmé kvarstår efter sin flyttning till Stockholm som ord- förande i DISS och Jan Östman verkar fortfarande inom DISS som mycket aktiv grå eminens.
Registrering
Sedan DISS starten 1983 har vid registreringen av nydiagnostiserade fall av diabetes i åldrarna 15-34 år använts en speciell blankett på vilken kliniska uppgifter som ålder,kön,tidpunkt för diagnos,typ av diabetes,blodsockervärde vid diagnos,längd och vikt noteras.Fram till 1998 (om förändrad rutin 1998:se nedan) sändes registreringsblanketten till regionsansvarig diabetolog,som efter granskning och ev.kom- plettering sände blanketten vidare till Umeås Universitets institution för Folkhälsovetenskap och Kli- nisk Medicin. Vid denna institution har sedan 1983 Lennarth Nyström registrerat och sammanställt fallen i DISS.I DISS-registret har såle- des nya fall av diabetes i åldrarna 15-34 från hela Sverige rapporte- rats sedan 1983.
För att försöka bestämma hur stor del av samtliga nyin- sjuknade diabetiker som rapporteras till DISS matchades DISS mot Registret för sluten och öppen vård i Malmö och Kristianstad län 1983-87.Med hjälp av s.k. ”capture-recapture method ” framkom att 87 %av nyinsjuknade med Typ 1 diabetes registrerats i DISS (3).Liknande matchningar har gjorts vid sjukhus några sjukhus med datoriserade diabetesregister med ungefär samma resultat.
Man kan därför konstatera att vi sedan mer än 16 år tillbaka har en tillfredställande registrering av nya fall av Typ 1 diabetes bland unga vuxna i Sverige.Den kontinuerliga registreringen under många år av nya diabetesfall gör att DISS väl motsvarar de krav man skall ställa på ett modernt tillförlitligt diabetesregister som kan följa epidemio- login av diabetes (4).
Vad har Diabetes-Incidens- Studien i Sverige (DISS)visat?
DISS har påvisat en hög incidens (nyinsjuknade)av Typ 1 diabetes hos unga vuxna (15-34 år gamla)med en påtaglig manlig dominans (18.5 fall per 100,000 hos män mot 10.1 fall per 100,000 kvinnor)(5).
När DISS materialet lades ihop med Barndiabetesregistret visade det sig att denna manliga dominans vid typ 1 diabetes väsentligen är ett postpubertalt fenomen (6,7).1983 var det såväl i Sverige som i Europa i övrigt en topp beträffande antal nyinsjuk- nade fall (499 nya fall i DISS det året).
Sedan dess har incidensen varit relativt konstant med omkring 400 fall per år (1993:427 fall)framtill 1994 då antalet fall sjönk till 320 för att sedan ytterligare sjunka (1995:294; 1996.246;se Diabetolog Nytt nr 3;1997:42-43).
Orsaken till denna påtagliga variation i incidens är oklar och måste klarläggas;inte minst nu sedan antalet fall åter börjat öka (se aktuella resultat nedan).
DISS har också visat att, trots modern diabetesbehandlingen och väl utvecklad sjukvård i Sverige,är det fortfarande en hög mortalitet vid diabetes hos unga vuxna.En uppföljning av samtliga rapporterade fall 1983-1992 (n=4097)visade att 58 avlidit mot förväntat 16.6 dvs.3.5 gånger högre dödlighet än normalbefolkningen. Diabetes förekom som dödsorsak endast i 27 fall varav 15 som underliggande.Av de 58 dödsfallen bedömdes åtta vara suicid,fem mental insufficiens, 19 vara relaterade till alkohol och ytterligare åtta till missbruk av droger.Hypoglykemi eller hyperglykemi-ketoacidos bedöm- des orsaka döden hos 31 %.(8).
Klassifikationsproblem:Typ 1 vs Typ 2
• 1987--88 års kohort Till skillnad från studier av barn med diabetes måste man hos unga vuxna diabetespatienter alltid överväga om patienten har Typ 1 eller Typ 2 diabetes.Genomgång av DISS fallen från åren 1983-84 med hjälp av frågoformulär och postprandiala C-peptidbestämningar visade därvid att den kliniska klassifikationen (Typ 1 vs. Typ 2)var osäker (9)
För att förbättra klassifikationen mättes därför förekomsten av Ö-cellsantikroppar (Islet Cell Antibodies;ICA)från blodprov tagna vid diagnostillfället under åren 1987-88.ICA är den klas- siska autoimmuna markören vid Typ 1 diabetes.Förekomst och nivåer av ICA bestäms med hjälp av indirekt immunfluorescens.Vid ICA reaktionen påvisas antikroppar som reagerar mot flera olika celltyper i Langerhans öar dvs. ICA är ingen specifik markör för antikroppar mot ß-cellerna. Förekomsten av ICA bland DISS patienterna 1987-88 med Typ 1 diabetes visade sig vara lägre (69 %)än hos barn (85 %)med nyupptäckt diabetes (10).
Viktigt var att i 1987-88 års DISS material påvisades ICA även hos 25 %av de patienter som kliniskt uppfattades ha Typ 2 diabetes och hos 50 %av de som vid diagnostillfället,av rapporterande läkare,varken kunde klassificeras som Typ 1 eller Typ 2 utan bedömdes vara oklassificerbar
(11).Vi har nyligen (1999)genom att följa upp dessa patienter påvisat en mycket hög förekomst av insulinbehandling sju år efter diagnosen hos ICA positiva jämfört med ICA negativa.Tre av fyra (74 %)ICA-positiva patienter som vid diagnostillfället ej bedömdes ha Typ 1 diabetes var insulinkrävande sju år senare jämfört med endast 12 %av de ICA-negativa (12).Den kliniska klassifikationen av diabetes hos unga vuxna är således osäker.
- 1992-1993 års kohort
För att ytterligare klarlägga betydelsen av autoimmuna markörer vid diabetes hos unga vuxna undersöktes förekomsten av inte bara ICA,utan även av GAD65 antikroppar (GADA)och IA2- antikroppar (IA2-ak)från nydiagnostiserade DISS-patienter under åren 1992-93.Till skillnad från ICA är GADA och IA2-ak antigenspecifika ß-cellsassocierade autoimmuna markörer.Blodprov från patienter i 1992-93 års kohort togs vid diagnostillfället och pati- entmaterialet följs sedan prospektivt av docent Mona Landin-Olsson i Lund.Alla uppföljningsresultaten är naturligtvis inte ännu klara men flera viktiga resultat har redan framkommit.I detta material har vi bl.a.visat att autoimmuna markörer stundtals först kan påvisas efter den kliniska debuten av diabetes (13).Nivåerna av GADA är också lägre hos patienter med latent autoimmun Typ 1 diabetes (dvs.antikroppspositiva ”Typ 2 diabetespatienter ”)än hos klassiska Typ 1 diabetespatienter(14).
Intressant är också att frekvensen av autoantikroppar ej var högre hos patienter med ketoacidos än sådana utan (15).Omgiv- ningsfaktorer kan vara viktiga för utlösningen av Typ 1 diabetes; patienter med Typ 1 diabetes i kombination med autoimmuna markörer har drag av social isolering (16).Skillnader i fenotyp mellan diabetespatienterna i DISS kan bero på genetiska faktorer. Redan i 1987-88 års kohort gjordes HLA-typning och,oberoende av ålder,befanns HLA DQA 0301 allelen var nära associerad till Typ 1 diabetes medan DQB1 0602 var protektiv (17).HLA-typning har därför även genomförts 1992-93 för att ytterligare belysa genetiken vid Typ 1 diabetes.
Diabeteskomplikationer
Diabetes hos unga vuxna är en allvarlig sjukdom.Trots modern diabetesbehandling före- ligger fortfarande en klart ökad mortalitet även enl.en färsk genomgång av DISS-materialet (8).Modern diabetesbehandling innebär säkerligen förbättrad metabolisk kontroll i jämförelse med tidigare behandling.Prospektiva studier av barn har också visat att modern diabetesbehandling minskar risken för utveckling av nefropati (18)men dessvärre inte risken för utveckling av reti- nopati (19).Hos vuxna har prospektiva interventionsstudier dock visat att god metabolisk kontroll minskar risken för utveckling eller progress av retinopati (20,21). Man har dock aldrig undersökt om modern diabetesbehandling minskar risken för komplikations- utveckling hos populationsbase- rade material av incidenta fall av diabetes hos vuxna.
För att studera detta har patienterna i 1987-88 års DISS- material följts upp 7-10 år efter diabetesdiagnosen.Vi har därvid insamlat kliniska uppgifter om sjukdomsförloppet efter diagnos (bl.a.HbA1c värden).Samtliga ögonbottenfoto som har tagits av patienterna under åren har också insamlats.I en speciell efterundersökning har också blodprov för bestämning av antikroppar, C-peptid och HbA1c samt urinprov för bestämning av glomerulära och tubulära njurfunktions- markörer tagits från patientmate- rialet.
Genom bestämning av C-peptidvärden vid uppföljning kommer sambanden mellan komplikationsutveckling och ev.kvarstående endogen insulinbildning från ß-cellerna också att kunna belysas.Allt material i efterundersökningen av 1987-88 års kohort har nu insamlats och är under bearbetning.Till sin hjälp i detta arbete har DISS engagerat med dr Marianne Henricsson beträffande retinopatistudierna och docent Ole Torffvit beträffande nefropati studierna.Vi räknar med att resultat från komplikationsstudien kommer att börja kunna rapporteras under år 2000.
DISS 1998-2002:en ny prospektiv studie
Eftersom vi i DISS kunde notera en minskning av incidensen av diabetes i mitten av 1990-talet (se ovan)var det viktigt att klarlägga om incidensförändringen gällde Typ 1 eller Typ 2 diabetes.
Vi beslöt därför att fr.o.m. 1998 på nytt införa blodprovstagning med bestämning av autoim- muna markörer vid tidpunkten för diagnos.För att kunna fastställa graden av ß-cellsdysfunktion införde vi också bestämning av faste-C-peptid 2-4 månader efter diagnos (kombinerat med förnyad bestämning av autoimmuna markörer;i första hand hos sådana patienter som var antikroppsnegativa vid diagnostillfället).
För att underlätta deltagandet i studien för diabetesmottagningarna beslöts att låta både anmälningsblankett och blodprov sändas till samma ställe,dvs.DISS gruppens centrala laboratorium i Malmö, för att resultaten från laboratorieundersökningarna så fort som möjligt skulle kunna rapporteras till patientens diabetesmottagning.Proverna undersöks därför omgående och antikropps- svaren rapporteras till patientens diabetesmottagning inom 2 månader efter diagnos.
I beskedet om antikroppssvaren påminns om fastekontrollprovet 2-4 månader efter diabetesdiagnosen för bestämning av faste-C-peptid och kontroll av förekomst av autoim- muna markörer.Sedan uppföljningsprovet anlänt och analyserats sänder laboratoriet omgående ut svar på C-peptidbestämningen till patientens diabetesmottagning och därtill ges samtidigt besked om ev.förekomst av antikroppar hos patienter som var antikroppsnegativa vid diagnosen.Bestämningarna av ICA,GADA,IA2-antikroppar och C-peptid innebär naturligtvis inga kostnader för patientens diabetesmottagningen utan belastar helt DISS.Alla registreringsuppgifter och labora- torieresultaten sänds sedan från Malmö till DISS i Umeå för registrering och statistik analys.
Prosit
Till DISS 98 har vi också kopplat en delstudie:den s.k. Prospektiva remissions studien (PROSIT).
Det är välkänt att vissa Typ 1 diabetespatienter får remission av sin diabetessjukdom när insulinbehandling inletts.Som bekant är denna eventuella remission övergående. Varför får vissa patienter remission?Hur vanligt är förekomsten av remission?Hur länge varar remissionsperioden?
Avsikten med PROSIT är att besvara dessa frågor.Om man kan påvisa de faktorer som leder till remission kan detta tänkas ge impulser till helt nya terapeutiska principer vid Typ 1 diabetes.PROSIT leds operativt från Uppsala av dr Anna Schölin, docent Elisabeth Björk och Pro- fessor Anders Karlsson.Alla blodprover i PROSIT sänds dock som övriga DISS-prover till det centrala laboratoriet i Malmö. PROSIT startade i maj 1999 och 200 patienter skall rekryteras till denna viktiga studie.
DISS 1998-2002 har nu pågått 2 år och i samband med årsskiftet 1999-2000 tar vi tillfället i akt att informera om resultaten från det första året av studien. Resultaten från 1999 är av naturliga skäl ännu ej klara,bl.a.är det ännu ej tid för insamlandet av uppföljningsprover från patienter som fick diabetes sista kvartalet 1999.
DISS 1998:resultat från diagnostillfället och 3-månaders uppföljning
• Nyinsjuknande ((incidensen).Under 1998 har antalet fall med diabetes hos unga vuxna i åldrarna 15-34 år åter ökat för såväl Typ 1 som Typ 2 diabetes (se figur på sidan 11).
Autoantikroppar och C-peptid
I vår nya studie undersöks patienterna beträffande förekomst av såväl klassiska Ö-cellsantikroppar (Islet Cell antibodies;ICA) som antigenspecifika GAD65- antikroppar (GADA)och IA2- antikroppar (IA2-ak).Av figuren nedan framgår att 84%av alla patienter som av rapporterande läkare vid diagnos klassificerats som Typ 1 diabetes hade antikroppar (56%ICA,78%GADA och 47%IA2)och 35% hade samtliga tre antikroppar. Hos patienter med Typ 2 diabetes hade 21% antikroppar (14%ICA,19%GADA och 17% IA2)och 9.6% hade samtliga tre antikroppar.För patienter som vid diagnostillfället hade oklassificerbar diabetes hade 56%antikroppar (33%ICA,50%GADA och 33%IA2-ak)och 19%hade samtliga tre antikroppar.Ingen patient som varit antikroppsnegativ vid diagnosen har utvecklat antikrop- par 2-4 månader efter diagnosen Antikroppspositiva patienter med Typ 2 diabetes eller oklassificerbar diabetes hade lägre faste C-peptidvärden 3 månader efter diagnostillfället än motsvarande grupper av patienter utan antikroppar.
Sammanfattning av 1998 års DISS resultat
Incidensen av diabetes bland unga vuxna 15-34 år har åter stigit.Utan bestämningar av anti- kroppar är det fortfarande svårt att kliniskt skilja Typ 1 från Typ 2 diabetes.När man förutom ICA även bestämmer förekomst av GADA och/eller IA2-ak ökar frekvensen av autoimmunitet vid diagnosen av diabetes från 65 % till 85 %hos unga vuxna med kli- nisk Typ 1 diabetes.Vår fortsatta studie skall bl.a.visa om trenden med ökande incidens av diabetes håller i sig.
Avslutning
Vår avsikt med denna uppsats har varit att i första hand tacka alla de diabetologer och diabetessjuksköterskor som under årens lopp anmält och fortfarande anmäler patienter till DISS.Vi har samtidigt önskat informera om tidigare och aktuella resultat från studien och om de resultat som snart kommer att kunna presenteras
Vår avsikt är också att i framtiden regelbundet rapportera om DISS utveckling och resultat i Diabetolog Nytt.
Kontakta gärna en av oss om Du önskar en fullständig referenslista över de uppsatser som DISS publicerat. Om Du önskar ytterligare upplysningar angående den aktuell DISS 1998-2002 studien kontakta gärna Din regionsansvarige för ytterligare information.
Det går också bra att kontakta det centrala laboratoriet för information angående logistiken (provtagningsrutiner,blanketter, provsvar etc.):
Ö-antikroppslaboratoriet
Wallenberglaboratoriet,plan 2,
Ing 46
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö
Telefon 040-331224 forskningssjuksköterska Lena Bengtsson
eller biomed.analytiker Christina Rosborn
Fax 040-33 70 41
E-post Christina.Rosborn@ endo.mas.lu.se.
Sammanfattning
Genom att kontinuerligt sedan 1983 registrera alla fall av diabetes hos unga vuxna i åldern 15-34 år från ett helt land är Dia- betes-Incidens-Studien i Sverige (DISS)en unik studie även sett ut ett internationellt perspektiv.
De under åren funna variationerna i incidens kan leda till upptäckt av helt nya faktorer av betydelse för insjuknandet i diabetes.Det är därför av stor vikt att Diabetes-Incidens-Studien i Sverige (DISS)med den kontinuerliga registreringen av nya fall av diabetes hos unga vuxna i Sverige,ibland som nu under åren 1998-2002 kombinerat med blodprovstagning,fortsätter.
Forskningsfonder som stöder DISS
DISS (huvudprojekt och olika delprojekt)stöds bl.a.av Svenska Diabetesförbundets forskningsfond,Juvenile Diabetes Foundation (JDF;USA),Wallenberg stiftelsen,Medicinsk Forskningsrådet,National Institute of Health (NIH;USA)och NovoNordisk fonden.
Göran Sundkvist
Endokrinologiska kliniken
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö
E-post goran.sundkvist@endo.mas.lu.se
Lennarth Nyström
Epidemiologi Institutionen för Folkhälsovetenskap och Klinisk Medicin
Umeå universitet
Övriga i DISS-gruppen:
Hans Arnqvist,Linköping
Elisabeth Björk,Umeå
Göran Blohmé,Stockholm
Jan Bolinder,Stockholm
Jan Eriksson,Umeå
Lars-Olof Ohlson,Göteborg
Jan Östman,Stockholm
Referenser
1. Wroblewski M,Gottsäter A,Lindgärde F,Fernlund P,Sundkvist G:Gender,autoantibodies, and obesity in newly diagnosed diabetic patients aged 40-75 years. Diabetes Care 21:250-255,1998
2. Mølbak AG,Christau B, Marner B,Borch-Johnsen K,Nerup J:Incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in age groups over 30 years in Denmark.Diabetic Med 11:650-655,1994
3. Littorin B,Sundkvist G, Scherstén B,Nyström L,Arnqvist H,Blohmé G,Lithner F,Wibell L,Östman J:Patient administrative system as a tool to validate the ascer- tainment in the Diabetes Incidence Study in Sweden.Diab Res Clin Pract 33:129-133,1996
4. Onkamo P,Väänänen S, Karvonen M,Tuomilehto J:World- wide increase in incidence of Type 1 diabetes-the analysis of the data on published incidence trends.Diabetologia 42:1395-1403,1999
5. Östman J,Arnqvist H, Blohmé G,Lithner F,Littorin B, Nyström L,Sandström A,Scherstén B,Wall S,Wibell L:Epidemiology of diabetes mellitus in Sweden.
Results of the first year of a prospective study in the population age group 15-34 years.Acta Med Scand 220:437-445,1986
6. Nyström L,Östman J, Wall S,Wibell L,and the Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS) Group:Mortality of all incident cases of diabetes mellitus in Sweden diagnosed 1983-1987 at age 15-34 years.Diabetic Med 9:422-427, 1992
7. Blohmé G,Nyström L, Arnqvist HJ,Lithner F,Littorin B,Olsson PO,Scherstén B,Wibell L,Östman J:Male predominance of Type 1 (insulin-dependent)diabetes mellitus in young adults:results from a 5-year prospective nationwide study of the 15-34 year age group in Sweden.Diabetologia 35:56-62,1992
8. Wibell L,Nyström L, Östman J,Arnqvist H,Blohmé G, Lithner F,Littorin B,Sundkvist G:Increased mortality in diabetes during the first 10 years of the disease.A population-based study (DISS)in Swedish adults 15-34 years old at diagnosis.J Intern Med In press
9. Arnqvist HJ,Littorin B, Nyström L,Scherstén B,Östman J, Lithner F,Wibell L:Difficulties in classifying diabetes at presentation in the young adult.Diabetic Med 10:606-613,1993
10. Landin-Olsson M,Karlsson A,Dahlquist G,Blom L,Lernmark Å,Sundkvist G:Islet cell and other organ-specific autoantibodies in all children developing Type 1 (insu- lin-independent)diabetes mellitus in Sweden during one year and in matched controls.Diabetologia 32:387-395,1989
11. Landin-Olsson M,Karlsson FA,Lernmark Å,Sundkvist G,the Diabetes Incidence Study in Sweden Group:Islet cell and thyrogastric antibodies in 633 consecutive 15-34 yr-old patients in the Diabetes Inci- dence Study in Sweden.Diabetes 41:1022-1027,1992
12. Littorin B,Sundkvist G, Hagopian W,Landin-Olsson M, Lernmark Å,Östman J,Arnqvist H, Blohmé G,Bolinder J,Eriksson J, Lithner F,Scherstén B,Wibell L: Islet cell and glutamic acid decarboxylase antibodies present at diagnosis of diabetes predict the need for insulin treatment.A cohort study in young adults whose disease was initially labelled as type 2 or unclassifiable diabetes.Diabetes Care 22:409-412,1999
13. Landin-Olsson M,Arn- qvist HJ,Blohmé G,Littorin B, Lithner F,Nyström L,Scherstén B, Sundkvist G,Wibell L,Östman J, Lernmark Å:Appearance of islet cell autoantibodies after clinical diagno- sis of diabetes mellitus.Autoimmu- nity 29:57-63,1999
14. Schranz DB,Bekis L,Landin-Olsson M,Törn C,Niläng A, Toll Å,Grönlund H,Lernmark Å,the Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS)Group:Newely diagnosed latent autoimmune diabetes in adults (LADA)is associated with low level glutamate decarboyx- ylase (GAD65)and IA-2ab autoan- tibodies.Hormone Metab Research Submitted
15. Östman J,Landin-Olsson M,Törn C,Palmer J,Lernmark Å,Arnqvist H,Björk E,Bolinder J,Blohmé G,Eriksson J,Littorin B,L.N,Scherstén B,Sundkvist G, Wibell L:Islet cell antibodies are not related to ketoacidosis at the diagnosis of diabetes mellitus:a population- based study in young adults.Diabetic Medicine Submitted
16. Littorin B,Sundkvist G, Scherstén B,Nyström L,Carlson A, Östman J,Arnqvist H,Blohmé G, Landin-Olsson M,Lithner F,Lern- mark Å,Wibell L:Life events and the onset of autoimmune diabetes (type 1)in young adults aged 15-34 years old registered in the diabetes incidence study in Sweden (DISS). Diabetes Care In manuscript
17. Kockum I,Sanjeevi CB, Wassmuth R,Landin-Olsson M, Sundkvist G,Hagopian B,J. Palmer,Arnqvist H,Blohmé G, Lithner F,Nyström L,Scherstén B, Östman J,Dahlqvist G,Lernmark Å,the Swedish Childhood Diabetes Study Group:The risk of HLA-DR, DQA1-DQB1 and Islet cell antibo- dies for insulin dependent diabetes mellitus varies with age as well as season at onset and gender of patients.Diabetes In manuscript
18. Bojestig M,Arnqvist HJ, Hermansson G,Karlberg B,Lud- vigsson J:Declining incidence of nephropathy in Type 1 (insulin- dependent)diabetic patients.N Engl J Med 330:15-18,199419. Bojestig M,Arnqvist HJ, Karlberg BE,Ludvigsson J: Unchanged uncidence of severe reti- nopathy in a population of Type 1 diabetic patients with marked reduction of nephropathy.Diabetic Med15:863-869,1998
20. The Diabetes Control and Compications Trial Research Group: Progression of retinopathy with intensive versus conventional treat- ment in the diabetes control and complications trial.Ophthalmology 102:647-661,1994
21. Reichard P,Nilsson B-Y, Rosenqvist U:The effect of long- term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus.N Eng J Med 329:304-309,1993.
[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen]
[Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
