Ledare

Vad händer med glitazonerna? Nya rapporter väcker nya frågor

Glitazonerna (thizolidinedioner) är en klass av läkemedel med rötterna tillbaka till tidigt 1980-tal då japanska forskare först ville framställa ett lipidsänkande läkemedel med antioxidativa egenskaper. Resultatet blev troglitazon, den första glitazonen, där ena halvan av molekylen påminner om vitamin E. Detta läkemedel kom sedermera att testas i olika studier och lanseras kliniskt i Storbritannien 1997, men blev snart indraget efter rapporter om levertoxiska biverkningar.
I den andra generationens glitazoner med PPAR-gamma agonistisk effekt återfinnes de idag i Sverige använda pioglitazon (Actos) och rosiglitazon (Avandia), med grundläggande liknande egenskaper i form av ökning av insulinkänslighet och förbättrad glukosmetabolism, men olikheter i bl.a. inverkan på lipidmetabolism och nivåer av blodfetter även om den triglyceridsänkande effekten är ganska likartad, sekundärt till effekter på lipidomsättningen.
En ytterligare utveckling av denna läkemedelsklass i form av kombinerade PPAR alfa/gamma agonister har varit under planering, men förefaller att ha stoppats upp. Så har t.ex. läkemedelsföretaget Astrazeneca lagt ner en utvecklingsprodukt inom området under sommaren 2007. Redan tidigare så har närbesläktade läkemedel, s.k. glitazarar, kritiserats för bristande effektivitet i relation till biverkningar. Av detta skäl stoppades muraglitazar hösten 2005 samt Astrazenecas tesaglitazar (Galida) i maj 2006.
Det har under de senaste månaderna kommit till en omfattande kritisk debatt med udden riktad mot fr.a. rosiglitazon, i form av minst två stora meta-analyser som sammantaget anger en signifikant ökad risk för hjärtsvikt och hjärtinfarkt, baserat på en samlad analys av ett stort antal mindre studier (1) eller av de fyra största studierna hittills inom området, bl.a. DREAM och ADOPT (2). I en motsvarande meta-analys gällande pioglitazon, som dominerades stort av den sekundärpreventiva ProACTIVE studien, har ingen kardiell överrisk noterats generellt, men väl en viss ökad risk för hjärtsvikt (3). Man vet sedan tidigare att den viktuppgång som vanligtvis uppträder efter glitazonbehandling är influerad dels av ökad vätskeretention hos ca 5% men även av en mer effektiv glukosmetabolism när insulinresistensen minskar, vilket kan ha anabola och vikthöjande effekter – på samma sätt som ses vid behandling med sulfonylurea och insulin även om mekanismen då är en annan (insulinfrisätttning eller -tillförsel) för en förbättrad glukosmetabolism.
Som motargument har det angivits i en annan färsk artikel att det vid en interimanalys i den pågående randomiserade behandlingsstudien RECORD (4) (med tillägg av rosiglitazon till SU eller metformin hos typ-2 diabetes patienter och kardiovaskulär effekter som primär effektvariabel), inte förelåg någon signifikant ökad kardiovaskulär risk även om man också där kunde se en ökad risk för icke-dödliga fall av hjärtsvikt (5). På basen av tillgänglig evidens anordnade amerikanska Food and Drug Administration (FDA) en hearing i frågan i juli, vilken innehöll en omröstning om synen på kardiovaskulära risker med rosiglitazon (http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/AC/07/minutes/2007-4308m1-final.pdf) bland FDA:s kommitté-ledamöter. Resultat den 30 juli blev att man röstade för att behålla detta läkemedel på marknaden medan ytterligare analyser av säkerhetsaspekter sker. En motsvarande ståndpunkt intog även svenska Läkemedelsverket i ett uttalande från maj 2007, liksom motsvarande europeiska myndighet. Efter dessa händelser har dock de allra senaste två meta-analyserna publicerats i JAMA den 12 september (2,3) och dessa tar upp seriösa frågor om långtidssäkerhet och biverkningar på nytt, även om inget av de två glitazonerna i meta-analyserna visade ökad mortalitet.
Även om dessa indikationer på ökade kardiella risker bör tas på största allvar så är det dock synnerligen angeläget att den pågående RECORD studien (5) får rulla vidare mot mål 2008 för att resultat skall kunna avläsas, även om dock studien har vissa interna problem med bl.a. ett lågt antal incidenta kardiovaskulära händelser, kanske till följd av en med tiden allt mer omfattande bakgrundsmedicinering hos diabetiker på basen av gällande riktlinjer.
Hur göra med patienter som idag står på glitazoner eller där man som kliniker överväger att sätta in glitazon eller deras varianter av kombinationsläkemedel? Enligt gällande FASS-text så finns det kontraindikationer och försiktighetsrekommendationer, t.ex. för rosiglitazon. Där framgår bl.a. att läkemedlet i fråga är kontraindicerat vid ”hjärtsvikt eller tidigare kända episoder av hjärtsvikt (NYHA klass 1-4)”, liksom vid överkänslighet eller nedsatt leverfunktion. Som bekant så innebär NYHA klass 1 att: patienten egentligen är helt symptomfri, men att det finns t.ex. ekokardiografiska tecken till sviktande myokardfunktion. Detta skulle kunna tala för ett mer frikostigt användande av ekokardiografisk undersökning på patienter där en hjärtpåverkan i tidigt stadium kan misstänkas, t.ex. vid grav fetma eller hypertoni. Enligt gällande FASS text behöver dosen av rosiglitazon ej justeras hos äldre eller vid lättare njurpåverkan. Man bör även beakta att samtidig behandling med NSAID preparat kan öka risken för vätskeretention. En liknande varningstext finns för pioglitazon som även kan ge ökad risk för hjärtsvikt enligt den nu aktuella meta-analysen (3).
Det kan idag knappast vara motiverat att utsätta glitazonbehandling hos patienter som mår bra och inte har risk för hjärtpåverkan samt uppnått en klart förbättrad glykemisk kontroll jämfört med tidigare behandling. Däremot bör ökad försiktighet iakttas vid nyförskrivning, och i de fall då glitazoner förskrivs görs detta i lägre doser och kombinationsbehandling bör rekommenderas. Pioglitazon förefaller i en meta-analys ha en något säkrare kardiovaskulär profil. Vid nyinsättning av glitazon väljs, baserat på dagens samlade kunskapsunderlag om prevention av makrovaskulära händelser, därför med fördel ofta pioglitazon som förefaller ge lägre triglycerider och LDL-kolesterol, och högre HDL-kolesterol genomsnittligt än rosiglitazon. Bägge dessa substanser kan dock förebygga hyperglykemi på ett likartat sätt, något som kan ha en potentiell betydelse för att förebygga mikrovaskulära händelser. Så småningom kommer glitazonernas roll i diabetesterapin att mer allsidigt belysas i de Nationella riktlinjerna för diabetes som f.n. utarbetas av en arbetsgrupp på uppdrag av Socialstyrelsen. Dessförinnan kommer sannolikt Läkemedelsverket i Sverige med nya rekommendationer.
Avslutningsvis är det viktigt att understryka att inga meta-analyser fullt ut kan ersätta evidensvärdet av en stor randomiserad interventionsstudie med primärt syfte att undersöka kardiovaskulära effekter. Det är bara att hoppas på att RECORD studien (5) skall kunna ge entydiga och klara svar, som många kliniker och myndigheter nu väntar på. En läxa från glitazon-epoken för den nya klassen av inkretiner är att stora randomiserade långtidsstudier bör designas och genomföras på ett tidigt stadium så att säkerheten blir ordentligt belyst. Några indikationer på en negativ hjärtpåverkan föreligger, efter vad oss känt är, inte med dessa nya läkemedel men långtidssäkerheten är f.n. mycket bristfälligt dokumenterad.

Peter M Nilsson
Universitetssjukhuset MAS

Stig Attvall
SU/Sahlgrenska

Referenser:

1. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-71.
2. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Long-term Risk of Cardiovascular Events With Rosiglitazone: A Meta-analysis. JAMA 2007;298:1189-1195.
3. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA 2007;298:1180-1188.
4. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Dargie H, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005;48:1726-35.
5. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, Komajda M, McMurray JJ; RECORD Study Group. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes--an interim analysis. N Engl J Med 2007;357:28-38.

Diskussion om glitazoner har fått extra stor utrymme i detta nummer av DiabetologNytt.

|Upp|