Förtjänstfull vetenskaplig artikel 2006

Patientens plasmaglukosnivå påverkar resultatet vid infrainguinal bypasskirurgi.
Malmstedt J, Wahlberg E, Jörneskog G, Swedenborg J. Influence of perioperative blood glucose levels on outcome after infrainguinal bypass surgery in patients with diabetes. British Journal of Surgery 2006; 93: 1360-1367

Inledning
Att diabetes är en viktig riskfaktor för att utveckla benartärsjukdom med komplikationer illustreras av att närmare hälften av alla patienter som opereras med infrainguinal bypass samtidigt har diabetes. Komplikationer från operationssår och infektioner är relativt vanligt vi bypass-kirurgi på nedre extremiteterna och vi vet att risken för amputation är mångfalt ökad hos patienter med kombinationen diabetes och perifer kärlsjukdom.
Huruvida faktorn diabetes påverkat resultaten efter bypasskirurgi inom nedre extremiteten vet vi ganska lite om. Vissa rapporterade patientserier från högspecialiserade centra i framförallt USA visar på excellenta resultat där patienter med diabetes klarar sig lika bra som icke-diabetiker medan andra rapporterat högre mortalitet, högre amputationsfrekvens, förlängd sårläkning och högre frekvens komplikationer hos patienter med diabetes. Vid koronar bypass är det väl känt att frekvensen postoperativa infektioner är ökad hos patienter och att resultaten generellt är sämre för patienter med diabetes. Mycket talar för att hyperglykemi i sig är en viktig faktor bakom denna ökade frekvens komplikationer. En stor del av patienterna i Van den Berghes banbrytande intensivvårdstudie, vilken visade sänkt mortalitet och morbiditet med strikt blodsockerkontroll, utgjordes av patienter som genomgått thoraxkirurgiska ingrepp. Strikt blodsockerkontroll i enlighet med denna studie är nu vedertagen praxis för patienter på intensivvårdsavdelningar. Ett problem är dock att vi har magert underlag för att tillämpa samma strikta kontroll på icke intensivvårdkrävande patienter och generaliserbarheten till andra patientgrupper inom t ex allmänkirurgi och medicin har ifrågasatts.
Vi studerade därför sambandet mellan perioperativt blodsocker? och amputationsfri överlevnad samt sårkomplikationer i samband med infrainguinal bypass-kirurgi hos patienter med diabetes.

Metoder och resultat
Vi studerade 91 konsekutiva patienter med diabetes som opererades med infrainguinal bypass pga. benartärsjukdom på Karolinska Universitetssjukhuset, Solna. Majoriteten av patienterna hade sår/gangrän (77 %) eller ischemisk vilovärk (16 %) som indikation varav 85 st hade typ 2 diabetes med en mediantid på 16 år och 75 % behandlades med insulin. Medianåldern på 70 år var högre än i flera andra studier kring bypasskirurgi på diabetespatienter. Från varje patients samtliga plasma-glukosvärden under de första 48 postoperativa timmarna beräknades exponeringen för hyperglykemi som arean under kurvan över 6.1 mmol/L och (se bild 1).

Bild 1. Area under kurvan för plasmaglukos, 0-48h [mmol/L/h]. (Röda linjer markerar kvartilsgränser. Q1-Q4 anger kvartilsindelning).

Medianen för antalet plasma-glukosmätningar var 16. Patienterna indelades i kvartiler utifrån exponeringen för hyperglykemi där den lägsta respektive högsta kvartilgränsen motsvarade ?7.6 respektive >10.7 mmol/L. Vi skattade patienterna resultat efter bypassoperationen med två olika utfallsmått, dels amputationsfri överlevnad med fungerande bypass vid 90 dagar och dels sårkomplikation (innefattar sårinfektion, hudkantnekros, hematom samt icke läkt operationssår efter en månad). Fyra patienter avled inom 30 dagar medan 65 levde med benet i behåll och fungerande bypass efter 90 dagars uppföljning.

Bild 2. Distal bypassoperation med anastomos till underbensartär (a. dorsalis pedis) i fotledsnivå. (Malmstedt, Kärlkirurgiska kliniken, KS)

Bild 3. Bypass till poplitea och underbensartär

Drygt hälften av patienterna drabbades av sårkomplikation. Blodsockrets inverkan på dessa två resultat analyserade med logistisk regressionsanalys där patienterna i den högsta kvartilen hade en justerad oddskvot på 14.5 (2.9-73.2, 95 % konfidensintervall) och 13.4 (2.1-86.7, 95 % konfidensintervall) för sårkomplikation respektive amputation eller död. Andra oberoende faktorer för död/amputation var njurinsufficiens och infekterat fotsår preoperativt.

Bild 4. Patient med typ 1 diabetes, 45 år gammal, 40 års diabetes- duration, fd storrökare, neuro- ischemiskt fotsår

Diskussion
Det huvudsakliga fyndet i studien är att exponering för hyperglykemi under de första två operationsdygnen verkar vara associerat med hög risk för sårkomplikationer och ogynnsamt allmänt resultat för patienten.
Man kan fråga sig hur akut kortvarig exponering för hyperglykemi skulle kunna ge dessa effekter? Här finns ett flertal skilda mekanismer där kombinationen av kirurgiskt trauma, ischemi-reperfusionsskador och akut hyperglykemi interagerar på ett komplext sätt med slutresultatet att funktionen störs i flera viktiga system såsom immunförsvar, koagulation, endotelfunktion, inflammationsmediatorer och cellmetabolism. Den akuta stressreaktionen leder till intracellulär glukosöverbelastning vilket tros utlösa försämrad mitokondriefunktion med cellskada pga. produktion av fria radikaler.
Vidare leder ändrad glucosmetabolism till bildandet av avancerat glykosylerade proteiner vilka stimulerar en receptor (RAGE) i kärlväggen med proinflammatoriska och endotelfunktionsnedsättande effekter. Försämrad endotelfunktion vid hyperglykemi kan också orsakas av överproduktion av NO vilket stimulerar leukocytadhesion till kärlväggen. Andra direkta effekter av hyperglykemi består i nedsatt funktion i immunförsvaret pga. glykosylering av immunglobuliner och komplementfaktorer samt nedsatt leukocytfunktion.

Akut hyperglykemi kan alltså på flera sätt äventyra resultatet efter bypasskirurgi på nedre extremiteten, dels genom försämrat infektionsförsvar ledande till sårinfektioner och ökad risk för djupa fotinfektioner och dels genom försämrad endotelfunktion med risk för kardiovaskulära händelser som graftocklusion och död i t ex hjärtinfarkt.
Det finns flera skäl till varför vi tycker det är viktigt att uppmärksamma hyperglykemins betydelse för resultaten efter bypasskirurgi. För det första är diabetes vanligt hos patientgruppen med allvarlig benischämi och predisponerar för svår hyperglykemi i samband med kirurgisk stress. För det andra är bypasskirurgi på benen behäftat med hög komplikationsrisk särskilt hos patienter med diabetes och för det tredje är hyperglykemi en potentiellt behandlingsbar orsak vilket öppnar för möjligheten att minska den höga komplikationsfrekvensen.
Det finns idag ingen konsensus om vid vilken postoperativ glukosnivå man kan förvänta sig ogynnsamma effekter. Patienterna i den lägsta kvartilen i vår studie hade glukosvärden lägre än 7.6 mmol/L i snitt vilket är högre än i Van den Berghes studie (4.6-6.8 mmol/L) men lägre än t ex DIGAMI I. Riktlinjer från ADA rekommenderar att fasteglukos skall hållas nära 5.0-7.2 mmol/L och att postprandiella värden bör vara under 10 mmol/L hos alla sjukhusvårdade patienter.
Det behövs mer underlag för att fastställa att aktiv strikt kontroll av postoperativa blodglukosnivåer verkligen medför lägre komplikationsfrekvens och att detta kan ske på ett säkert sätt på vanlig vårdavdelning i klinisk praxis. Vi är därför nu på väg att starta en randomiserad prospektiv studie tillsammans med professor Brismars forskningsgrupp. Vi driver också basvetenskapliga projekt där RAGE-systemets effekter på kärlväggen studeras.

Jonas Malmstedt

|Upp|