Vinnare av priset: Utmärkt Diabetologisk
Uppsats 2010 - Linda G Mellbin

Linda G Mellbin blev tilldelad priset Utmärkt Diabetologisk Uppsats 2010 av Svensk Förening för Diabetologi vid föreningens vårmöte i Karlstad 12 maj.
Nedan följer en sammanfattning av den.
 
”Copeptin, IGFBP-1, and Cardiovascular Prognosis in Patients With Type 2 Diabetes and Acute Myocardial Infarction”. Mellbin et al. Diabetes Care 33:1604–1606, 2010.

Glukosstörningar är vanligt förekommande hos patienter med kranskärlssjukdom och försämrar deras prognos. Det är därför angeläget att söka efter nya riskmarkörer för att bättre förstå de mekanismer som styr sjukdomsutvecklingen med förhoppningen att ny kunskap kan leda till nya behandlingsvägar.
Ett hormonsystem av betydelse för kardiovaskulär prognos är insulin growth factor (IGF)-1 och dess sex bindarproteiner (IGFBP 1-6). Vår forskargrupp har tidigare funnit att förhöjda serumnivåer av det IGF bindande proteinet-1 (IGFBP-1) relaterar till en ogynnsam prognos hos patienter med diabetes och hjärtinfarkt (1). IGFBP-1, som stiger vid stress, modulerar biotillängligheten av IGF-1 och har både direkta och IGF-1 medierade effekter vilka är potentiellt skadliga för hjärtkärlsystemet (2).
Arginin vasopressin (AVP) systemet är ett annat hormonsystem med betydelse för hjärtkärlssystemet och som delvis aktiveras av stress. Denna aktivering påverkar vätskebalans och kärltonus på ett ogynnsamt sätt för patienter med hjärtinfarkt. Således tilltar motståndet mot vänsterkammarens arbete genom en ökad kärlsammandragning (ökad afterload) och genom en ökad cirkulerande blodvolym (ökad preload) beroende på en vasopressin-stimulerad vattenreabsorption i njurarna (3). Vasopressin är instabilt vilket gör bestämningar av detta hormon opålitliga. Copeptin, en nedbrytningsprodukt av vasopressinets förhormon, är däremot en stabil peptid som utsöndras i ekvimolära koncentrationer till vasopressin, vilket gör den till en lämplig surrogatmarkör. Höga nivåer av copeptin är förenat med dålig prognos hos intensivvårdade patienter och vid hjärtinfarkt (4).
Tidigare fynd tyder på att det finns en länk mellan de två beskrivna hormonsystemen. En infusion av vasopressin agonisten desmopressin ökar nämligen IGFBP-1 nivåerna hos patienter med diabetes insipidus dvs. individer utan endogent vasopressin (5). Detta gör det intressant att studera relationen mellan AVP systemet och IGFBP-1 samt deras inbördes prognostiska betydelse. Målet med den aktuella studien var att studera hypotesen att copeptin förklarar den prognostiska betydelsen av IGFBP-1 hos patienter med hjärtinfarkt och diabetes mellitus typ 2 (6).
Båda markörerna analyserades i prover tagna vid inkomsten till sjukhus från 393 patienter med hjärtinfarkt och diabetes. De uppmätta koncentrationerna ställdes i relation till utgången i form av hjärtkärl händelser (hjärtdöd och nyinsjuknande i hjärtinfarkt eller slaganfall) under en tid upp till tre år (median 2.5).
Resultaten visade att de två riskmarkörerna var associerade med varandra (Spearman rank korrelations test; r=0.53; p<0.001). Under uppföljnadstiden inträffade 138 hjärtkärlhändelser. I ojusterade statistiska analyser predikterade såväl copeptin (HR 1.59; 95% KI 1.41–1.81; p<0.001) som IGFBP-1 (HR 1.49; 95% KI 1.26 –1.77 ; p< 0.001) dessa händelser. Efter justering för variationer i ålder och njurfunktion kvarstod endast copeptin som en oberoende riskmarkör (HR 1.35; 95% KI 1.16–1.57; p <0.001).
Studien bekräftar den prognostiska betydelsen av IGFBP-1 hos patienter med diabetes och hjärtinfarkt. Den utvidgar de tidigare fynden genom att visa att även copeptin har prognostisk betydelse och genom att tydliggöra kopplingen mellan AVP och IGF-1 hormonsystemen.
Att copeptin är en starkare prediktor för kardiovaskulära händelser i kombination med att IGFBP-1 stiger vid desmopressin infusion talar för att IGFBP-1 skulle kunna vara en effektor av den av vasopressin inducerade stressen vid infarktinsjuknandet. Studien kan inte ange de exakta mekanismerna för kopplingen mellan de två hormonsystemen men det finns möjliga förklaringar. IGFBP-1 produceras till stor del i levern och nivåerna styrs främst av inhibitoriska effekter av insulin. I samband med stressituationer, t.ex. utlöst av hjärtinfarkt eller annan allvarlig intensivvårdskrävande sjukdom kan man anta att hypoxi och proinflammatoriska cytokiner utlöser en hepatisk insulinresistens vilket i sin tur ökar IGFBP-1 (7) och ett samband mellan copeptin och insulinresistens har nyligen påvisats (8). Dessutom skulle IGFBP-1 stegringen kunna vara ett direkt resultat av vasopressin receptor aktivering t.ex. i levern. Kliniska studier av läkemedel (s.k. vaptaner) som hämmar vasopressin receptorerna har hittills inte haft några kardiovaskulära fördelar. Detta skulle kunna bero på att de testade vaptanerna, varav de finns flera olika, påverkat fel typ av vasopressin receptorer.

Slutsats
Copeptin, en surrogatmarkör för vasopressin, är en oberoende markör för kardiovaskulär prognos och tycks delvis förklara IGFBP-1s prognostiska betydelse hos patienter med hjärtinfarkt och typ 2 diabetes. Detta öppnar för studier av huruvida dessa patienters dåliga prognos låter sig påverkas hämmare av de aktuella hormonsystemen. I ett förlängt tidsperspektiv skulle detta kunna leda till nya behandlingsmöjligheter.

Linda G Mellbin, Med Dr
Specialistläkare i kardiologi
Enheten för Kardiologi
Institutionen för Medicin
Karolinska Institutet
Stockholm

Referenser
1. Wallander M, Norhammar A, Malmberg K, Ohrvik J, Ryden L, Brismar K: IGF binding protein 1 predicts cardiovascular morbidity and mortality in patients with acute myocardial infarction and type 2 diabetes. Diabetes Care 30:2343-2348, 2007
2. Wheatcroft SB, Kearney MT: IGF-dependent and IGF-independent actions of IGF-binding protein-1 and -2: implications for metabolic homeostasis. Trends Endocrinol Metab 20:153-162, 2009
3. Goldsmith SR: Treatment options for hyponatremia in heart failure. Heart Fail Rev 14:65-73, 2009
4. Morgenthaler NG, Struck J, Jochberger S, Dunser MW: Copeptin: clinical use of a new biomarker. Trends Endocrinol Metab 19:43-49, 2008
5. Catrina SB, Rotarus R, Botusan IR, Coculescu M, Brismar K: Desmopressin increases IGF-binding protein-1 in humans. Eur J Endocrinol 158:479-482, 2008
6. Mellbin LG, Ryden L, Brismar K, Morgenthaler NG, Ohrvik J, Catrina SB: Copeptin, IGFBP-1, and cardiovascular prognosis in patients with type 2 diabetes and acute myocardial infarction: a report from the DIGAMI 2 trial. Diabetes Care 33:1604-1606, 2010
7. Brismar K, Fernqvist-Forbes E, Wahren J, Hall K: Effect of insulin on the hepatic production of insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1), IGFBP-3, and IGF-I in insulin-dependent diabetes. J Clin Endocrinol Metab 79:872-878, 1994
8. Saleem U, Khaleghi M, Morgenthaler NG, Bergmann A, Struck J, Mosley TH, Jr., Kullo IJ: Plasma carboxy-terminal provasopressin (copeptin): a novel marker of insulin resistance and metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 94:2558-2564, 2009

|Upp|