Vinnare av priset:
Förtjänstfull klinisk avhandling 2010
- Katarina Eeg Olofsson

Katarina Eeg Olofsson blev tilldelad priset Förtjänstfull klinisk avhandling inom diabetesområdet 2010 av Svensk Förening för Diabetologi vid föreningens vårmöte i Karlstad 12 maj.

Kort sammanfattning av avhandling ”Kardiovaskulära Riskfaktorer och Komplikationer vid Typ 1 och Typ 2 Diabetes” som jag försvarade 12 november 2010. Avhandlingens övergripande mål var att bidra till förbättrad kvalitet i diabetesvården till nytta för den enskilde patienten. Detta dels genom att belysa viktiga medicinska frågeställningar, men också genom att mer utförligt beskriva och diskutera styrkor och svagheter i dessa epidemiologiska studier baserade på registerdata. För att kunna värdera resultat från kliniska studier måste man kunna bedöma studiens interna och externa validitet. Den interna validiteten handlar om huruvida studien verkligen mäter det den avser att mäta och den externa validiteten handlar om huruvida resultaten kan generaliseras till andra patientgrupper.
Observationsstudierna i denna avhandling omfattar patienter med diabetes som finns rapporterade i Nationella Diabetesregistret (NDR). Flera faktorer, bl a registrets storlek, representativt för patienter i klinik verklighet, kännedom om viktiga kliniska karaktäristika och riskfaktorer (t ex typ av diabetes, diabetesduartion, blodtryck, blodfetter, rökning, BMI och HbA1c) och att vi i Sverige har personnummer som möjliggör samkörning med andra register (t ex patientregistret för inhämtande hjärt-kärlhändelser som hjärtinfarkt och stroke) bidrar till att studierna sammantaget uppvisar hög både intern och extern validitet. Metodologiska övervägande diskuteras utförligt i avhandlingens ramberättelse.
Hjärt- kärlsjukdom är den vanligaste dödsorsaken i Sverige och står för ca 40% av den totala dödligheten. Under de senaste decennierna har förekomst av hjärt- kärlsjukdom närmast halverats till följd av både minskat insjuknande och ökad överlevnad efter hjärtinfarkt och stroke. Trots denna förbättring har patienter med diabetes en klart ökad risk för hjärt- kärlsjukdom och död jämfört med befolkningen i stort. Vikten av att påverka riskfaktorer, t.ex. genom rökstopp, behandling av högt blodtryck och blodfetter, är central, vilket understryks av nationella riktlinjer. När det gäller blodsockerkontroll vet vi att intensiv behandling av blodsockret genom lägre blodsockernivåer, på sikt minskar risken för skador på de små kärlen i ögon, njurar och nerver, men huruvida lägre blodsocker också minskar risken för hjärt- kärlsjukdom, är inte lika välbelagt vid typ 1 diabetes och omdiskuterat vid typ 2 diabetes. Övervikt och fetma är kända riskfaktorer för hjärt- kärlsjukdom i hela befolkningen, men även om övervikt och fetma är vanligt vid typ 2 diabetes, är sambanden mellan övervikt och fetma och hjärt-kärlsjukdom inte lika tydliga vid typ 2 diabetes.

Figur 1. 5-års absolut risk för fatal/ickefatal koronar hjärtsjukdom (CHD) och kardiovaskulär sjukdom (CVD), hos alla 7454 patienter med typ 1 diabetes (1A-D) och uppdelat på patienter med kortare 1-20 år (1E+1G) respektive längre diabetesduration 21-35 år (1F+1H). Cox regressionsanalys justerad för andra kardiovaskulära riskfaktorer.

Figur 2. 6-års absolut risk för CVD och total mortalitet hos patienter med typ 2 diabetes med olika blodsockersänkande behandling. 6687 patienter med enbart tablettbehandling (OHA: Oral hypoglycaemic agent) (2A) och 7822 patienter med insulin behandling, enbart eller i kombination med tabletter (2B). Cox regressionsanalys justerad för andra kardiovaskulära riskfaktorer.

Målen med de här studierna har dels varit att beskriva den kliniska bilden och riskfaktorkontrollen hos patienter med typ 1 diabetes, samt att se hur väl nationella behandlingsmål uppnås, dels att studera sambandet mellan blodsockerkontroll och hjärt-kärlsjukdom vid både typ 1 diabetes och typ 2 diabetes genom att studera HbA1c som riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom (HbA1c värdet är ett mått på genomsnittlig blodsockernivå under de senaste 2 månaderna). Målet var även att studera samband mellan övervikt och fetma och hjärt-kärlsjukdom vid typ 2 diabetes.
Hos patienter med typ 1 diabetes har riskfaktorkontrollen av HbA1c, blodtryck och blodfetter förbättrats över tid, i kombination med ökad användning av blodtrycks- och blodfettssänkande läkemedel. Under 2004 nådde ca hälften av patienterna målen: blodtryck ≤130/80 mm Hg, HbA1c <8% (7% Mono-S) och LDL <2,5 mmol/L. Rökning har totalt sett minskat men 2004 var unga kvinnor den grupp som rökte mest (16% jämfört med 9% bland jämnåriga män).
Vid typ 1 diabetes är det hittills bara DCCT/EDIC studien på ca 1400 patienter som har visat ett samband mellan HbA1c och kardiovaskulär risk (N Engl J Med. 2005;353(25):2643-2653) I NDR studien kunde 7454 patienter med typ 1 diabetes (20-65 år) följas från 2002/03­ till och med 2007 avseende hjärt-kärlsjukdom. Studien visar att för varje enhet högre HbA1c ökade risken för en hjärt- kärlhändelse med 30% under uppföljningstiden, efter att hänsyn tagits till andra faktorer som skulle kunna påverka hjärt- kärlsjukdom. Figur 1 visar den absoluta 5-års risken för koronar hjärtsjukdom (CHD) och kardiovaskulär sjukdom (CVD) vid stigande HbA1c nivåer. Studien visade också att patienter med HbA1c (DCCT) 5-7.9% (medeltal 7.2%) (6.3% Mono-S) vid studiestart hade 40% lägre relativ risk för att drabbas av en hjärt-kärlhändelse jämfört med patienter med HbA1c (DCCT) 8-11.9% (medeltal 9.0%) (8.2% Mono-S).
Stora randomiserade studier som ACCORD (N Engl J Med 2008;358:2545-59) och ADVANCE (N Engl J Med 2008;358:2560-72) har inte kunnat visa att intensiv glukossänkande behandling vid typ 2 diabetes minskar risken för hjärt-kärlsjukdom och nyligen rapporterade en observationsstudie från Storbritannien ökad risk för död vid låga Hba1c nivåer både hos insulinbehandlade och tablettbehandlade patienter med typ 2 diabetes (Lancet 2010 Feb 6;375 (9713):481-9). I NDR studien följdes 18,336 patienter med typ 2 diabetes patienter under 6 år från 1997/98 till och med 2003. För varje enhet högre HbA1c var det en 8-11% högre risk för koronar hjärtsjukdom (CHD), stroke, kardiovaskulär sjukdom (CVD) och total mortalitet, efter justering för andra kardiovaskulära riskfaktorer. Av studien framgick att högre HbA1c ökade risken för hjärt-kärlsjukdom men studien visade ingen ökad risk vid låga HbA1c nivåer, inte hos patienter med längre diabetesduration, tidigare hjärt- kärlsjuklighet och inte eller vid insulin eller tablettbehandling (Figur 2). Studien visade också att patienter med HbA1c (DCCT) 6-6.9% (medeltal 6.5%) (5.6% Mono-S) hade en 20% lägre risk för hjärt-kärlsjukdom jämfört med patienter som hade HbA1c (DCCT) 7-7.9% (medeltal 7.5%) (6.6% Mono-S).
I ett av delarbetena studerades 13,087 patienter med typ 2 diabetes utan tidigare hjärt-kärlsjukdom som följdes under 6 år från 1997/98 till och med 2003 och visade att övervikt och fetma ökade risken för hjärt-kärlsjukdom med 24-44% jämfört med normalvikt, oberoende av andra kardiovaskulära riskfaktorer.

Slutsats

1. NDR är en unik källa till information om patienter med diabetes i daglig klinisk verksamhet. Tydligt rapporterade observationsstudier är ett komplement till randomiserade kliniska prövningar och kan bidra med viktig information från kliniks verklighet.
2. Riskfaktorkontrollen förbättrades vid typ 1 diabetes från åren 1997 till 2004 och högre HbA1c var förknippat med ökad risk för CHD och CVD oberoende av andra kardiovaskulära riskfaktorer hos patienter med typ 1 diabetes som följdes under 5 år.
3. Högre HbA1c nivåer ökade risken för CHD och CVD hos patienter med typ 2 diabetes, men ingen ökad risk sågs vid låga HbA1c nivåer, inte heller hos patienter med längre diabetesduration, tidigare CVD, med insulin eller tablettbehandling. Studierna ger stöd åt nuvarande behandlingsrekommendationer vad gäller blodsockerkontroll vid typ 1 och typ 2 diabetes.

Katarina Eeg-Olofsson,spec läk, Ph D
Diabetescentrum
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Göteborg

De fyra delarbetena som ingår i avhandlingen:
I .. Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, Gudbjornsdottir S, Eliasson B. Glycemic and risk factor control in type 1 diabetes: results from 13,612 patients in a national diabetes register. Diabetes Care. 2007;30(3):496-502.
II.. Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, Zethelius B, Svensson AM, Gudbjornsdottir S, Eliasson B. Glycemic control and cardiovascular disease in 7,454 patients with type 1 diabetes: an observational study from the Swedish National Diabetes Register (NDR). Diabetes Care. 2010;33(7):1640-1646.
III Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, Zethelius B, Nunez L, Gudbjornsdottir S, Eliasson B. Risk of cardiovascular disease and mortality in overweight and obese patients with type 2 diabetes: an observational study in 13,087 patients. Diabetologia. 2009;52(1):65-73.
IV. Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, Zethelius B, Svensson AM, Gudbjornsdottir S, Eliasson B. New aspects of HbA1c as a risk factor for cardiovascular diseases in type 2 diabetes: an observational study from the Swedish National Diabetes Register (NDR). J Intern Med. 2010 Nov;268(5):471-82.

|Upp|