Diabetes mellitus som en testbar modell för ett tidigt vaskulärt åldrande - möjligheter till prevention genom riskfaktorkontroll

Peter M Nilsson, docent,
universitetslektor, MAS, Malmö

Det är välkänt att kronisk hyperglykemi ökar risken för kärlskada i form av mikro- och makrovaskulära komplikationer, inte bara vid etablerad typ-1 eller typ-2 diabetes, utan också vid förstadier till typ-2 diabetes i form av nedsatt glukostolerans och förhöjt fasteglukos [1]. Denna ökade risk förknippad med hyperglykemi föreligger även beträffande nedsatt lungfunktion [2] samt en rad cancerformer [3,4], även om det inte gäller all cancer. Dessutom vet man att medellivslängden, åtminstone till relativt nyligen, varit kortare hos diabetiker än hos icke-diabetiker ur samma befolkning. Uppgifter från Folkhälsorapport 2005 angav dock att åtminstone kvinnliga diabetikers överrisk för kortare livslängd jämfört med den hos icke-diabetiska kvinnor numera har tenderat att utjämnas i Sverige [5].

Diabetes som en modell för tidigt biologiskt åldrande
På basen av ovanstående epidemiologiska observationer kan det finnas visst fog för att se på gradvis ökande hyperglykemi, ledande till manifest typ-2 diabetes, som ett uttryck för en metabol störning ledande till ett tidigt biologiskt åldrande [6,7], även associerat med ett tidigt vaskulärt åldrande [8,9]. En bidragande faktor skulle kunna vara en bakomliggande insulinresistens. Detta tillstånd kan sedan ytterligare förstärkas genom negativ inverkan av sociala belastningsfaktorer och negativ livsstil, t.ex. rökning, varvid diabetiker löper kraftigt ökade risker för makrovaskulär sjukdom [10], och där tyvärr fortfarande rökprevalensen är hög enligt data från Nationella Diabetes Registret [11]. Nya epidemiologiska data har bl.a. visat att diabetes i Canada motsvarar ett tidigt åldrande med 15 år jämfört med icke-diabetiker [12]. Inverkan av oxidativ stress påverkar ytterligare processen i negativ riktning och kan bidra till förklaringen av såväl ökade cancerrisker som andra sjukdomsmanifestationer vid diabetes [6].
Kan hypotesen om diabetes/hyperglykemi som ett uttryck för tidigt biologiskt åldrande testas? Ett sätt vore att mäta markörer för åldrande hos diabetiker med olika grad av riskbelastning. Kända markörer för biologiskt åldrande är bl.a. lungfunktion (vitalkapacitet), kärlstyvhet (aortapulshastighet), endokrint status (hormonbrister, nedsatt pulsatilitet i frisättning), samt molekylärmedicinska variabler som mitokondriell funktion och telomerlängd. Det är känt att den mitokondriella funktionen kan avta med åldern under inverkan av oxidativ stress, vilket även kan ha en skadlig inverkan på kärlfunktion och endotelfysiologi.
Ett tidigt (prematurt) vaskulärt åldrande [8,9] med ökad arteriell kärlstyvhet, nedsatt endotelfunktion, samt ökad trombo-embolisk risk med starka inslag av kronisk, låggradig inflammation kan således ses hos breda patientgrupper, t.ex. vid metabolt syndrom, typ-2 diabetes, hypertoni, omfattande rökning, och dyslipidemi. Man kan anta att såväl livsstilsmässiga som sociala belastningsfaktorer kan påskynda detta åldrande hos predisponerade individer. Av särskild betydelse är hur långvarig exposition för tobaksrök kan skada kärlvägg och accelerera processen mot organskada och det vaskulära åldrandet, t.ex. i kombination med systolisk blodtrycksstegring [13].

Normalt eller patologiskt vaskulärt åldrande?
I princip kan alla kardiovaskulära riskfaktorer, enskilt eller sammantaget, översättas i mätbara ålderseffekter på kärlväggen. Ett definitionsproblem består i att kunna skilja det normala kärlåldrandet från ett patologiskt kärlåldrande (vaskulär sjukdom), där riskfaktorerna sannolikt dels påverkar hastigheten i det normala kärlåldrandet samt dels det pålagrade patologiska kärlåldrandet (ateroskleros). På detta sätt åstadkommes en dubbelt skadlig kärleffekt i jämförelse med kärlen hos en individ utan riskfaktorer och med normal åldrandetakt.
Eftersom hjärtkärlsjukdomarna vanligtvis ökar som en avspegling av ett allmänt åldrande har det därför diskuterats om t.ex. viss grad av åderförkalkning alltid utgör ett uttryck för patologiskt kärlåldrande eller om detta tillstånd också kan ligga inom normalvariationen, åtminstone i form av ökad kärlstyvhet och intima media tjocklek. Vid vissa genetiska tillstånd med snabbt framskridande åldrande, t.ex. Dyskeratosis congenita eller Werner´s syndrom i medelåldern [14], kan man även finna insulinresistens, glukosmetabol rubbning och en kraftigt ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. Dessa syndrom utgör därför ett exempel på hur rent genetiska orsaker kan påskynda det biologiska åldrandet, med konsekvenser för bl.a. hjärta och kärl.

Telomerlängd som markör för biologiskt åldrande
Telomerer benämns den del av DNA-spiralens kromosomala ändstycke som stabiliserar genomet men förkortas vid varje celldelning (mitos) av somatiska celler, och som byggs upp och skyddas av enzymet telomeras [15]. Könsceller genomgår inte samma process. Mätning av telomerlängd har föreslagits som markör för biologiskt åldrande, och undersökts i en rad studier liksom även enzymet som bygger upp telomererna, det s.k. telomeraset. Telomerlängden avspeglar cellers framtida replikationsförmåga och vid en viss kvarstående längd kan inte cellen dela sig längre, och därmed ett mått på biologiskt åldrande [16]. Styrning av telomerlängd förefaller att vara bunden till kromosom X i nedärvningen, således en maternell ärftlighetsgång [17]. Tidigare studier har påvisat att telomerlängd ofta är förkortad hos patienter med omfattande aterosklerossjukdom [18,19] samt hos kvinnor med dålig livsstil i form av fetma och rökning [20]. Dessutom uppvisar såväl patienter med typ-1 diabetes [21], typ-2 diabetes [22], metabol rubbning [23] som koronarsjukdom [24,25] en minskad telomerlängd. I en studie av 61-åriga typ-2 diabetiker jämfört med kontroller så var telomerlängd i monocyter i perifert blod signifikant kortare än hos icke-diabetiska kontroller, 4.0 (SD1.1) vs. 5.5 (1.1); p <0.0001) [22]. Telomerlängden var dock inte korrelerad med CRP eller insulinkänslighet (HOMA modell) i samma studie.
Kortare telomerer kan prediktera ökad risk att insjukna i hjärtkärlsjukdom [26,27]. I en nyligen publicerad studie fann man att utveckling av insulinresistens och fetma under 10-12 års uppföljning hos ungdomar i Bogalusa Heart Study i USA var relaterad till kortare telomerlängd (r= -0.4 till -0.5) [28]. Detta talar för en koppling mellan kroppsmått, metabola processer och ökad hastighet i biologiskt åldrande mätt på detta sätt.

Psykosocial stress och kronisk inflammation
Kronisk psykosocial stress är också associerad till kortare telomerer [29], något som sannolikt även kan prediktera ökad mortalitet [30] hos utsatta individer. Dessa telomermätningar är dock som regel utförda på DNA-kedjor från mononukleära celler (leukocyter, lymfocyter, monocyter) i perifert blod, och det är en öppen fråga om detta även avspeglar telomerlängd i andra specifika vävnader, t.ex. i kärlvägg eller myokardium. Man kan t.ex. tänka sig att en ökad grad av kronisk inflammation leder till en ökad förekomst av mononukleära celler i perifert blod och att dessa genom frekvent celldelning får förkortad telomerlängd. Sedan tidigare är det känt att kronisk inflammation är en sammanbindande faktor för ateroskleros, metabola rubbningar, bukfetma samt en ökad risk för hjärtkärlsjukdom [31]. Denna inflammation kan även vara lokalt perivaskulär med betydelse för lokal kärlflödesreglering enligt en ny hypotes av Yudkin JS et al. [32].

Mätning av nya glykemi-markörer
Advanced glycation endproducts (AGE) är ett resultat av en icke-enzymatisk omvandling av proteiner och lipider som ansamlas i kärlväggar [33]. Detta har särskilt observerats hos diabetiker, men är annars ett åldersrelaterat fenomen. Därför kan dåligt inställd diabetes utgöra en modell för tidigt biologiskt åldrande. AGE har olika effekter som delvis är receptorbundna och som ger upphov till rekrytering av monocyter och andra mekanismer som är centrala i åldrandet och aterosklerosprocessen. Ett resultat är bildandet av glykeringsbryggor mellan proteiner i kärlvägg vilket bidrar till en ökad kärlstyvhet. Vissa farmaka har testats för att kunna bryta dessa processer, se nedan.
Sammantaget finns det många tänkbara mekanismer som kan förklara varför oxidativ stress kan vara en central och gemensam faktor i det vaskulära åldrandet och för uppkomsten av aterosklerotisk sjukdom.

Är intervention möjlig för att minska hastighet i vaskulärt åldrande?
Vid sidan av åtgärder för att förbättra livsstilen, fr.a. genom ett konsekvent och bestående rökstopp, har man provat olika farmakologiska vägar för att förbättra kärlfunktion och motverka ett tidigt kärlåldrande som del av biologiskt åldrande. Mycket viktigt är även att öka motionsgraden för att förbättra kärlfunktion, minska insulinresistens samt motverka oxidativ stress.
Ett av de mest framgångsrika exempel på läkemedelseffekter är hur behandling med statiner kan åstadkomma avsevärda vinster beträffande kardiovaskulär sjukdom [34]. Det är känt att statiner verkar på flera sätt (s.k. pleiotropa effekter oberoende av LDL-kolesterol sänkning), dels genom gynnsam kärlpåverkan via sänkning av LDL-kolesterol, men även anti-inflammatoriskt och genom en förbättring av endotelfunktion [35]. Frånsett goda kliniska effekter på manifestation av kardiovaskulär sjukdom, har statiner även visats minska intima-media tjocklek hos individer med koronarsjukdom, ateroskleros i halsartärer eller hyperkolesterolemi [36]. Dessa effekter är särskilt värdefulla hos individer med diabetes där även de kardiovaskulära riskerna är stegrade.
Det har nyligen visats i en färsk analys av 6595 män med kardiovaskulär risk som deltog i en primärpreventiv studie i Skottland (WOSCOP) att det fanns kortare telomerer redan vid baslinjen hos de män som sedan utvecklade koronarsjukdom och hjärtinfarkt, men att pravastatinbehandling föreföll kunna bromsa denna process [37].
Män i den mellersta och lägsta tertilen för telomerlängd hade sålunda en ökad risk för att utveckla koronarhändelser jämfört med män i den högsta tertilen, med odds ratio (OR) 1.51 (95% konfidensintervall 1.15-1.98; p=0.029) för den mellersta tertilen och OR 1.44 (95% konfidensintervall 1.10-1.90; p=0.009) i den lägsta tertilen. För patienter på pravastatinbehandling så bortföll den signifikanta riskökning i både den mellersta och lägsta tertilen för telomerlängd, jämfört med placebo [37].
Blockering av renin-angiotensin-systemet (RAS) har i djurmodell kunnat åstadkomma liknande förbättring av endotelfunktion som statiner. Hämning av RAS kan medföra en långsammare åldersbetingad remodellering av artärvägg hos gnagare genom att minska den åldersrelaterade förtjockningen av kärlintima och hypertrofi av glatta muskelceller i kärlmedian [38]. Hos människa kan dessa läkemedel minska kärlstyvhet i artärsystemet, mätt som artärväggshypertrofi [39], arteriell distensibilitet [40], pulsvågshastighet [41] samt arteriell tryckvågsreflexion [42].
En helt ny behandlingsprincip bygger på att angripa de vaskulära strukturella AGE i kärlväggen genom s.k. thiazolium derivat. Dessa glykoproteiner ökar med åldern och vid dåligt inställd diabetes mellitus, eftersom de avspeglar den glukometabola kontrollen över tid, vid systolisk hypertoni samt är bidragande till ökad kärlstyvhet. Nämnda farmakologiska substanser har nyligen kunnat visas reducera mått på arteriell kärlstyvhet hos gnagare, hundar, icke-humana primater, och även hos människa [43]. Ytterligare kliniska försök pågår för att utvärdera långtidseffekter och säkerhet.
Även de nya thiazolidinedionerna (glitazoner) kan tänkas ha en kärlprotektiv effekt med gynnsam inverkan på endotelfunktion, blodtryck och aterosklerosprocess [44]. De kliniska effekterna av behandling med pioglitazon jämfört med placebo har rapporterats från PRO-Active studien [45] som visade en viss gynnsam effekt på mortalitet, stroke och hjärtinfarkt (sekundär utfallsvariabel) hos patienter med typ-2 diabetes och tidigare hjärtinfarkt. Ytterligare glitazon-studier med kardiovaskulära effektvariabler (RECORD) är att vänta inom några år.

Sammanfattning
Ett påskyndat normalt vaskulärt åldrande med pålagrat patologiskt kärlåldrande (ateroskleros), på basen av genetik, kronisk inflammation och riskfaktorers påverkan, förefaller att vara en viktig patofysiologisk process som tar sig kliniska uttryck i form av makrovaskulär sjukdom och dess följder. Även livsstilsmässiga och psykosociala faktorer är av betydelse [46]. Detta drabbar i ökad grad patienter med typ 2 diabetes, metabolt syndrom, insulinresistens, samt dem med excessiv belastning av riskfaktorer (hypertoni, hyperlipidemi, rökning). Telomerlängd kan vara en intressant markör för biologiskt och vaskulärt åldrande [47,48], och det har visats att individer med fetma, rökning, ateroskleros i kranskärl samt både typ-1 och typ-2 diabetes, samtliga uppvisar kortare telomerer än individer utan dessa belastningsfaktorer, något som kan tala för ett tidigt biologiskt åldrande. Eftersom det metabola syndromet f.n. är ställt under debatt [49,50] kan det behövas nya hypoteser och kliniska modeller för hur hjärtkärlsjukdom utvecklas. Mycket talar för att ett tidigt vaskulärt åldrande kan utgöra en mätbar konsekvens av de riskfaktorer och rubbningar som ses vid bl.a. det metabola syndromet och diabetes. Därmed skulle en ny alternativ teoretisk modell kunna användas i forskning och riktade interventionsstudier. I sammanhang då man bedömer en individs totala kardiovaskulära risk skulle man pedagogiskt kunna försöka översätta detta till en uppfattning om grad av biologiskt kärlåldrande.
Nya farmakologiska behandlingsalternativ kan bli aktuella för att bromsa det vaskulära åldrandet vid sidan av etablerade metoder, t.ex. genom statinterapi. En sådan klass av medel kallas thiazolium-derivat och testas f.n. i olika studier för att minska arteriell kärlstyvhet genom att motverka inflytande av AGE på glykering av proteiner i kärlväggen medförande en ökad kärlstyvhet. Kliniska effekter måste värderas i randomiserade interventionsstudier.
Slutligen kan man ställa sig frågan om telomerlängd kan påverkas av antidiabetisk terapi, det är en fråga som väntar på att besvaras.

Referenser
1. Danaei G, Lawes CM, Vander Hoorn S, Murray CJ, Ezzati M. Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment. Lancet 2006;368:1651-9.
2. Wei M, Gibbons LW, Mitchell TL, Kampert JB, Lee CD, Blair SN. The association between cardiorespiratory fitness and impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus in men. Ann Intern Med 1999;130:89-96.
3. Rapp K, Schroeder J, Klenk J, Ulmer H, Concin H, Diem G, Oberaigner W, Weiland SK. Fasting blood glucose and cancer risk in a cohort of more than 140,000 adults in Austria. Diabetologia 2006;49:945-52.
4. Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Yun JE, Ji M, Samet JM. Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women. JAMA 2005;293:194-202.
5. Eliasson M. Diabetes. Ur: Folkhälsorapport 2005. Socialstyrelsen. Stockholm, 2005.
6. Sampson MJ, Hughes DA. Chromosomal telomere attrition as a mechanism for the increased risk of epithelial cancers and senescent phenotypes in type 2 diabetes. Diabetologia 2006;49:1726-31.
7. Nilsson P. Prematurt åldrande - modell för interaktion mellan arv och miljö. Läkartidningen 1998; 95:3058-60.
8. Najjar SS, Scuteri A, Lakatta EG. Arterial aging: is it an immutable cardiovascular risk factor? Hypertension 2005;46:454-62.
9. Nilsson PM, Willenheimer R, Lind L, Fagerberg B. Vad påverkar ett tidigt vaskulärt åldrande och dess risker? Svensk Cardiologi, 2006
10. Nilsson P, Gudbjörnsdottir S, Cederholm J. Diabetes och tobak - dubbla hot mot hälsan. Läkartidningen 2002;99:2281-5.
11. Nilsson PM, Gudbjörnsdottir S, Cederholm J, and Eliasson B, for the Steering Committee of the Swedish National Diabetes Register. Smoking patients with diabetes exhibit higher rates of HbA1c and microalbuminuria than non-smokers - data from the Swedish National Diabetes Register. Diabetes and Metabolism 2004; 30:261-8.
12. Booth GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV. Relation between age and cardiovascular disease in men and women with diabetes compared with non-diabetic people: a population-based retrospective cohort study. Lancet 2006;368:29-36.
13. Khalili P, Nilsson PM, Nilsson J-Å, Berglund G. Smoking as a modifier of the systolic blood pressure-induced risk of cardiovascular events and mortality: a population-based prospective study of middle-aged men. J Hypertens 2002; 20:1759-64.
14. Puzianowska-Kuznicka M, Kuznicki J. Genetic alterations in accelerated ageing syndromes. Do they play a role in natural ageing? Int J Biochem Cell Biol 2005;37:947-60.
15. Viidik A. Korta telomerer vid sjukdom - orsak eller verkan? Dysfunktion av telomeras försvagar kromosomernas skyddande slutstycken. Läkartidningen 2003;100:3286-7.
16. Aviv A, Levy D, Mangel M. Growth, telomere dynamics and successful and unsuccessful human aging. Mech Ageing Dev 2003;124:829-37.
17. Nawrot TS, Staessen JA, Gardner JP, Aviv A. Telomere length and possible link to X chromosome. Lancet 2004;363:507-10.
18. Samani NJ, Boultby R, Butler R, Thompson JR, Goodall AH. Telomere shortening in atherosclerosis. Lancet 2001;358:472-3.
19. Benetos A, Gardner JP, Zureik M, Labat C, Xiaobin L, Adamopoulos C, et al, Thomas F, Aviv A. Short telomeres are associated with increased carotid atherosclerosis in hypertensive subjects. Hypertension 2004;43:182-5.
20. Valdes AM, Andrew T, Gardner JP, Kimura M, Oelsner E, Cherkas LF, et al. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet 2005;366:662-4.
21. Jeanclos E, Krolewski A, Skurnick J, Kimura M, Aviv H, Warram JH, Aviv A. Shortened telomere length in white blood cells of patients with IDDM. Diabetes 1998;47:482-6.
22. Sampson MJ, Winterbone MS, Hughes JC, Dozio N, Hughes DA. Monocyte telomere shortening and oxidative DNA damage in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:283-9.
23. Obana N, Takagi S, Kinouchi Y, Tokita Y, Sekikawa A, Takahashi S, et al. Telomere shortening of peripheral blood mononuclear cells in coronary disease patients with metabolic disorders. Intern Med 2003;42:150-3.
24. Brouilette S, Singh RK, Thompson JR, Goodall AH, Samani NJ. White cell telomere length and risk of premature myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:842-6.
25. Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Gardner JP, Psaty BM, Jenny NS, Tracy RP, Walston J, Kimura M, Aviv A. Leukocyte telomere length and cardiovascular disease in the cardiovascular health study. Am J Epidemiol 2007;165:14-21.
26. Ogami M, Ikura Y, Ohsawa M, Matsuo T, Kayo S, Yoshimi N, et al. Telomere shortening in human coronary artery diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:546-50.
27. Fuster JJ, Andres V. Telomere biology and cardiovascular disease. Circ Res 2006;99:1167-80.
28. Gardner JP, Li S, Srinivasan SR, Chen W, Kimura M, Lu X, Berenson GS, Aviv A. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition. Circulation 2005;111:2171-7.
29. Epel ES, Blackburn EH, Lin J, Dhabhar FS, Adler NE, Morrow JD, Cawthon RM. Accelerated telomere shortening in response to life stress. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:17312-5.
30. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien E, Sivatchenko A, Kerber RA. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. Lancet 2003;361:393-5.
31. Sjöholm Å, Nyström T. Kronisk inflammation kan orsaka typ 2-diabetes. Läkartidningen 2004;101:1716-21.
32. Yudkin JS, Eringa E, Stehouwer CD. "Vasocrine" signalling from perivascular fat: a mechanism linking insulin resistance to vascular disease. Lancet 2005;365:1817-20.
33. Vlassara H, Palace MR. Diabetes and advanced glycation endproducts. J Intern Med 2002;251:87-101.
34. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Lancet 2005; 366:1267-1278.
35. Arnaud C, Braunersreuther V, Mach F. Toward immunomodulatory and anti-inflammatory properties of statins. Trends Cardiovasc Med 2005;15:202-6.
36. Kang S, Wu Y, Li X. Effects of statin therapy on the progression of carotid atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2004;177:433-42.
37. Brouilette SW, Moore SJ, MacMahon AD, Thompson JR, Shepherd J, Packard C, Samani NJ: for the West of Scotland Coronary Protection Study Group. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Coronary Protection Study: a nested case-control study. Lancet 2007;369:107-14.
38. Girerd X, Giannattasio C, Moulin C, Safar M, Mancia G, Laurent S. Regression of radial artery wall hypertropy and improvement of carotid artery compliance after long-term antihypertensive treatment in elderly patients. JACC 1998;31:1064-1073.
39. Benetos A, Cambien F, Gautier S, et al. Influence of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals. Hypertension 1996;25:1034-1041.
40. Guerin AP, Blacher J, Pannier B, Marchais SJ, Safar ME, London GM. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients with end-stage renal failure. Circulation 2001;103:987-992.
41. Chen CH, Ting CT, Lin SJ, et al. Change MS. Different effects of fosinopril and atenolol on wave reflections in hypertensive patients. Hypertension 1995;25:1034-1041.
42. Mahmud A, Feely J. Favourable effects on arterial wave reflection and pulse pressure amplification of adding angiotensin II receptor blockade in resistant hypertension. J Hypertens 2000;14:541-546.
43. Yan SF, Ramasamy R, Naka Y, Schmidt AM. Glycation, inflammation, and RAGE: a scaffold for the macrovascular complications of diabetes and beyond. Circ Res 2003;93:1159-69.
44. Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.
45. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. on behalf of the PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1279-1289.
45. Epel ES, Lin J, Wilhelm FH, Wolkowitz OM, Cawthon R, Adler NE, Dolbier C, Mendes WB, Blackburn EH. Cell aging in relation to stress arousal and cardiovascular disease risk factors. Psychoneuroendocrinology 2005 Nov 16; [Epub ahead of print]
47. Edo MD, Andres V. Aging, telomeres, and atherosclerosis. Cardiovasc Res 2005;66:213-21.
48. Jani B, Rajkumar C. Ageing and vascular ageing. Postgrad Med J 2006;82:357-62.
49. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28:2289-304.
50. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; for the IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome - a new worldwide definition. Lancet 2005;66:1059-62.

|Upp|