Nya diabetesläkemedel 2007

Av docent Björn Eliasson
DiabetesCentrum
Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg
E-post bjorn.eliasson@gu.se

Detta år kommer den diabetologiska verktygslådan utökas med representanter för tre nya behandlingsprinciper: insulin för inhalationsbehandling, GLP-1 analoger och DPP-4 antagonister. Förhoppningsvis kan vi med hjälp av dessa på sikt lära oss optimera blodsockerkontrollen hos ännu fler diabetespatienter.

Insulin för inhalation
Efter många års utvecklingsarbete är det troligt att vi i Sverige under 2007 kommer att kunna förskriva insulin för inhalationsbehandling. Exubera® är sedan en tid godkänt både i USA och i Europa och lanseringen har börjat i vissa länder. Beredningen består av ett pulver innehållande insulin som inandas efter att man i en nebulisator skapat ett moln av partiklar vars storlek är enstaka mikrometer. Dessa fördelas i alveolerna och resorberas där i hög grad. Biotillgängligheten är drygt 10%. Biverkningsprofilen är gynnsam med lätt hosta som vanligaste biverkan. Hypoglykemi förekommer med samma frekvens som vid annan jämförbar insulinbehandling.
En antydd, övergående och reversibel påverkan på FEV1.0 har setts, varför behandlingen måste föregås av spirometri som upprepas efter ett halvt år som led i säkerhetsuppföljningen av patienterna och denna nya behandlingsprincip. De första publicerade studierna visar att inhalation av insulin ger en reproducerbar effekt på blodsockernivåerna som är jämförbar med metformin eller sulfonureid vid typ-2 diabetes och injicerat regular insulin vid typ-1 diabetes. Dessa registreringsstudier är designade för att visa en jämförbar effekt med nuvarande standardbehandling och inte mer, varför kunskapen om vilka patientgrupper inhalationsbehandlingen passar bäst för ännu är ofullständig.
Behandling med Exubera® är kontraindicerad för patienter med dåligt kontrollerad eller instabil astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom och rökare (rökfrihet minst 6 månader krävs) och bör inte användas av patienter med astma eller KOL oavsett svårighetsgrad. Exubera® är också kontraindicerad vid graviditet och rekommenderas för närvarande inte till patienter under 18 års ålder.
I Sverige ingår Exubera® i läkemedelsförmånerna endast vid behandling av vuxna patienter med diabetes mellitus som inte kunnat uppnå tillfredsställande blodsockerkontroll på grund av dokumenterade svårigheter med injektion av insulin. Detta gäller för behandling av:
- vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2, som först också ska ha provat tablettbehandling med en kombination av minst två diabetesläkemedel utan tillfredsställande effekt
- vuxna patienter med diabetes mellitus typ 1, som tillägg till långtids- eller medellångtidsverkande insulin som ges under huden, för vilka de potentiella fördelarna med tillägg av inhalerbart insulin överväger
För framtiden ter det sig som en fullt realistisk möjlighet att inhalationsbehandling kan bli en av flera självklara terapeutiska alternativ, medan antalet patienter lämpliga för denna behandlingstyp idag sannolikt är begränsat. För kommande år hoppas vi de långsiktiga säkerhetsfrågorna får betryggande svar, att kostnaderna blir mera konkurrenskraftiga och att möjligheten att enkelt dosera insulintillförseln finslipas. Det finns flera konkurrenter till Exubera® under olika stadier av utveckling, varför det är troligt att vår kunskap och erfarenhet av denna behandlingsprincip snabbt kommer att öka, förhoppningsvis till patienternas fromma.

GLP-1
En helt ny behandlingsprincip som också kommer att kunna utnyttjas i svensk diabetesvård under innevarande år baseras på injektion av GLP-1 (glukagonlik peptid-1). Detta är ett endogent hormon som produceras av L-cellerna i den distala delen av tunntarmen vid måltid. GLP-1 stimulerar insulinproduktionen vid hyperglykemi men inte vid normal blodglukosnivå, men har också andra effekter som hämning av såväl aptit och magsäckstömning som pankreatisk glukagonproduktion. Den sistnämnda patogenetiska mekanismen är sannolikt av signifikant betydelse för hyperglykemin orsakad av leverns glukoneogenes. GLP-1 ter sig således som ett mättnadshormon med direkta fysiologiska effekter som ter sig eftersträvansvärda vid typ-2 diabetes. GLP-1 har dock en halveringstid i cirkulationen på några enstaka minuter endast, eftersom endogent DPP-4 (dipeptidyl peptidas-4) spjälkar hormonet.
GLP-1-produktionen är hämmad vid typ-2 diabetes varför en ökning av den verksamma cirkulerande halten förefaller vara ett möjligt behandlingsalternativ. Detta kan åstadkommas på två sätt:
- Man konstruerar en molekyl som är analog med GLP-1 avseende effekter men som inte degraderas av DPP-4
- Man hämmar det endogena DPP-4 varigenom den cirkulerande mängden endogent GLP-1 ökar
GLP-1 analogen exenatide (Byetta®) är det första preparatet i sin klass medan liraglutid ännu är under utveckling och sannolikt lanseras inom ett par år. Byetta® finns på den amerikanska marknaden sedan 1.5 år och har under hösten 2006 också godkänts i Europa. Lansering i Sverige beräknas ske under första halvåret 2007.
Effekten av injektionssubstansen exenatid är jämförbar med insulin glargin vad avser HbA1c, samtidigt som en ofta mycket påtaglig viktnedgång ses. Användningen av exenatid begränsas dock hos en del patienter av illamående men kräkningar kan också förekomma. I allmänhet, men inte alltid, är dessa biverkningar dock övergående. De skulle kunna tolkas som att vissa patienter är extra känsliga för medlets hämmande effekter på aptit och ventrikelmotorik. Byetta® ges som injektion med förfylld penna i dosen 5 eller 10 µg till måltid två gånger per dag till patienter med typ 2-diabetes som redan behandlas med metformin och/eller en sulfonureid, men som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med högsta tolererbara dos av dessa medel.
När exenatid läggs till befintlig metforminterapi kan den aktuella dosen av metformin behållas, eftersom ingen ökad risk för hypoglykemi förväntas. Emellertid bör en minskning av sulfonureiddosen övervägas vid sådan behandling, för att reducera den påtagliga risken för hypoglykemi vid sådan kombinationsbehandling.
Försiktig dosering rekommenderas hos äldre, och en reducerad dos måste ges till patienter med nedsatt njurfunktion. Exenatid® ska för närvarande inte användas hos barn, ungdomar eller gravida kvinnor. Priset för Byetta® är ännu inte färdigförhandlat med Läkemedelsförmånsnämnden, LFN.

DPP-4 antagonister
Blockad av dipeptidyl peptidas-4 (DPP-4) hindrar således degraderingen av det endogent producerade GLP-1 varigenom blodsockerkontrollen kan förbättras. Ett antal olika DPP-4 hämmare är under utveckling, varav det första, sitagliptin, relativt snart kommer att finnas tillgängligt i Europa och Sverige under varunamnet Januvia®. Detta orala medel godkändes den 17 oktober 2006 i USA för monoterapi och som tillägg till metformin eller glitazoner då kost- och motionsbehandling inte nådd avsedd effekt. Nummer två i familjen av DPP-4-hämmare är vildagliptin som sannolikt också relativt snart lanseras i USA och Europa under namnet Galvus®. Dessa läkemedel påverkar insulinproduktionen gynnsamt, men man kan inte utesluta att dess hämmande effekt på glukagonproduktionen, och därmed en minskad hepatisk glukoneogenes, är en väl så betydelsefull verkningsmekanism. Det är inte heller otänkbart att även DPP-4 antagonisterna skulle kunna ha en stimulerande effekt på insulinproduktion och beta-cellsmassan, i likhet med GLP-1 och dess analoger, eftersom sådana effekter setts i experimentella studier.
De kliniska effekterna är jämförbara med exempelvis metformin inklusive viktneutralitet. Dosen sitagliptin blir 100 mg per dag men dosreducering rekommenderas hos njursjuka. Medlet ska inte användas vid typ-1 diabetes. En fördel är att medlen tas i tablettform en gång per dag, men svagheter är en ännu ofullständig dokumentation avseende idealiska målgrupper, långsiktig effekt och säkerhet. Förekomsten av biverkningar så långt i det kliniska utvecklingsprogramet är dock låg och förefaller jämförbar med placebobehandling. Vanligaste orsaken till avbruten behandling är otillräcklig effekt. Priset i Sverige är inte fastställt men en gissning är att det kommer hamna i nivå med glitazonerna, Actos® och Avandia®.

Slutsats
Det är sannolikt att användningen inledningsvis av samtliga dessa nya behandlingsalternativ kommer att begränsas av förhållandevis höga priser och en dokumentation som begränsas till resultaten av non-inferiority studier vad gäller kliniska effekter. Det återstår att utforska vilka grupper av patienter preparaten bäst är lämpade till, med hänsyn tagen till glykemisk kontroll men också andra riskfaktorer, viktförändringar, biverkningsprofil, långsiktig säkerhet och effekt vad gäller morbiditet och mortalitet, egna blodsockermätningar, välbefinnande och hälsoekonomi. Rollerna inom svensk diabetesvård som dessa kommer ha i nära och avlägsen framtid är således ganska otydliga. Att de är lika effektiva som befintliga alternativ är dock klart, och de kan således snart få en stor betydelse i selekterade fall och patientgrupper.
Utvecklingen av GLP-1 konceptet har redan lett till viktiga innovationer som inte minst kastar ljus över tidigare relativt outforskade områden vad avser patogenesen till typ-2 diabetes och genererar nya hypoteser avseende effekterna av läkemedelsbehandlingen. Inte minst svenska forskare har varit och är ledande när det gäller att studera GLP-1 konceptet. Experimentella data talar för gynnsamma kärleffekter samt en möjlig stimulerande trofisk effekt på beta-cellsmassan vid behandling med GLP-1 analog och DPP-4 hämmare, vilket öppnar för nya spännande kliniska forskningsfält.

Referenser
1. L Ceglia, J Lau, AG Pittas. Meta-analysis: efficacy and safety of inhaled insulin therapy in adults with diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2006;145:665-75.
2. DJ Drucker, MA Nauck. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-705.

|Upp|