DREAM - uppmärksammad och viktig studie

Kent Forsén, fristående konsult

Övernutrition och en alltmer stillasittande livsföring anses vara de främsta påverkbara orsakerna till den globala epidemin av fetma och diabetes typ 2. Även genetisk predisposition och individuell känslighet för dietära faktorer spelar en roll. Enligt WHO beräknades att antalet vuxna (>20 år) med diabetes var drygt 135 miljoner 1995.
År 2010 befaras att det kommer att finnas 220 miljoner människor med typ 2-diabetes i världen. År 2025 beräknas att denna siffra har stigit till ca 300 miljoner. Patienter med diabetes är högriskpatienter med stor benägenhet att utveckla både mikro- och makrovaskulära komplikationer. Diabetes och de komplikationer som följer med sjukdomen, utgör en mycket stor sjukvårdsekonomisk belastning särskilt i utvecklingsländerna.
Diabetes uppges vara den 5:e största dödsorsaken i de flesta länder. Det är därför angeläget att utveckla effektiva strategier för att förebygga och fördröja sjukdomens uppkomst bland patienter med hög risk. Prevalensen förhöjda nivåer av fasteglukos eller nedsatt glukostolerans uppges vara ca 8 % bland vuxna och 5-10 % av dessa kommer att utveckla diabetes typ 2 varje år. Livs-stilsförändringar med kostomläggning och ökad motionsaktivitet är standardrekommendationen för den med risk att utveckla diabetes, särskilt för överviktiga, men inte sällan behöver även glukosreducerande läkemedel tillgripas.

Läkemedel som hämmar renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) har visats inverka gynnsamt på glukosmetabolismen och minska risken för utveckling av diabetes. Den antidiabetiska effekt av RAAS-hämmande medel som demonstrerats i interventionsstudier, tillskrivs främst medlens förmåga att motverka effekter av AII, som inverkan på transportmekanismer för insulin, genomblödning, oxidativ stress, sympatikusaktivitet och adipogenes. Vidare har på senare tid ett allt större intresse knutits till vissa RAAS-hämmande medels förmåga att öka insulinkänsligheten genom att stimulera peroxisom proliferator-aktiverad receptor (PPAR-receptorer). Resultaten i flera interventionsstudier på patienter med kardiovaskulär sjukdom, hypertoni och/eller andra riskfaktorer, talar för att RAAS-hämmande medel kan minska risken för utveckling av diabetes. Dessa studier har dock inte varit designade för att primärt undersöka incidensen diabetes. Mot denna bakgrund är den nyligen redovisade "The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication" (DREAM) av stort intresse.
Av totalt 24.592 individer screenade vid 191 centra i 21 länder, randomiserades 5.269 kvinnor (ca 60 %) och män, >30 (medel 55) år, enligt 2x2 faktoriell design, till dubbelblind behandling med ACE-hämmaren ramipril upp till 15 mg/dag (n=2.623) eller placebo (n=2.646) (och PPAR-agonisten rosiglitazon upp till 8 mg/dag (n=2.635) eller placebo (n=2.634). Patienterna hade plasmaglukos som var 6,1-7,0 mmol/l efter 8 tim fasta (ns9) och/eller nedsatt glukostolerans (plasmaglukos 7,8-11,1 mmol/l, 2 tim efter OGTT, n=4.530), men inte diabetes, kardiovaskulär sjukdom eller intolerans mot ACE-hämmare eller tiazolidindioner. BMI var i medel 30,9 kg/m2. Patienterna kontrollerades 2 och 6 månader efter randomi-sering och därefter var 6:e månad. Uppföljningstiden var median 3 år.
Incidensen av studiens primära effektmått (nydiagnostiserad diabetes (plasmaglukos i fasta minst 7,0 mmol/l eller minst 11,1 mmol/l, 2 tim efter glukosbelastning) eller död) skiljde sig inte signifikant mellan de patienter som behandlades med ramipril, och de som fick placebo (18,1 % (nG5) vs 19,5 % (nQ7), 95 % CI 0.91 (0.81-1.03), p=0.15). Endast ett litet antal patienter avled i de båda grupperna (31 vs 32).
Sekundärt effektmått var sammanslaget kardiella händelser (klinisk eller tyst hjärtinfarkt, stroke, kardiovaskulär död, revaskularisering, hjärtsvikt, nydiagnostiserad angina pectoris med objektiva tecken på ischemi eller behandlingskrävande ventrikulär arytmi) och renala händelser (laboratorievärden från urin och blod). Varken antalet kardiovaskulära händelser eller totala antalet hospitaliseringar skiljde sig signifikant mellan ramipril- och placebogruppen (67 vs 63 respektive 497 vs 489).
Ett annat sekundärt effektmått var regress till normal glukosnivå (fasteglukos i plasma <6,1 mmol/l och <7,8 mmol/l, 2 tim efter OGTT). En intressant observation var att återgång till normoglukemi var signifi-kant vanligare bland de patienter som behandlades med ramipril, jämfört med de som fick placebo (42,5 % (n=1.116) vs 38,2 % (n=1.012), 95 % CI 1.16 (1.07-1.27), p=0.001).
DREAM visar således inte att behandling med ramipril minskar risken för utveckling av diabetes bland patienter med störd glukosmetabolism utan känd kardiovaskulär sjukdom. Resultatet står i kontrast till fynd från flera andra interventionsstudier med RAAS-hämmande medel. Dessa studier har dock inte haft diabetes som primärt effektmått och inte heller har standardiserade glukoskontroller gjorts. DREAM har däremot designats för att värdera behandlingens inverkan på risken att utveckla diabetes. Ingen signifikant interaktion mellan ramipril och rosiglitazon observerades. Behandling med rosiglitazon minskade dock incidensen diabetes och död signifikant (11,4 vs 26,2 %, HR 0.40, 95 % CI 0.35-0.46, p<0.001), vilket inte är överraskande med tanke på medlets gynnsamma inverkan på insulinkänsligheten.
Observationen att ramipril ökade återgången till normoglukemi, talar för att ACE-hämning har en gynn-sam inverkan på kolhydratmetabolismen. Uppföljningen i DREAM var kortare än vad som varit fallet i tidigare studier med RAAS-hämmande medel. Att ramipril kan ha en antidiabetisk effekt på den aktuella patientgruppen kan därför inte uteslutas. Kaplan-Meier-kurvan över resultatet i DREAM visar att gynnsam effekt av ramipril på risken att utveckla diabetes sågs efter ca 3,5 år. Om denna sena divergens mellan behandlingsgrupperna är verklig eller ett utslag av slumpen, kan fastställas endast genom ytterligare uppföljning av patienterna i DREAM eller i andra pågående studier med längre uppföljning.
Förändrade kostvanor och ökad motionsaktivitet rekommenderas för patienter av det slag som omfattas av DREAM. Studien visar att behandling med ramipril har en gynnsam effekt på glukosmetabolismen, men visar inte att ramipril förebygger utveckling av diabetes i denna population.

kent.forsen.mma@telia.com

Referenser:
1. The DREAM Trial Investigators, N Engl J Med 2006 ; www.nejm.org. 15/9.
2. Ingelfinger & Solomon, N Engl J Med 2006; www.nejm.org. 15/9

|Upp|