Implikationer av UKPDS för dagens vård av typ 2 diabetes

---

Diabetes är en metabolisk sjukdom, som karakteriseras av förhöjda blodglukosnivåer, och sekundärt till denna komplikationer i form av mikrovaskulära (njure, ögon, nervsystem) och kardiovaskulära sjukdomar. De senare ökar morbiditeten och mortaliteten vid diabetes.

DCCT
Först sista 6 åren har det varit vetenskapligt bevisat att förbättrad metabol kontroll med normalisering av blodglukosnivåer vid typ 1 diabetes försenar början och minskar progresstakten av mikrovaskulär komplikationer med riskreduktioner uppåt 75%.

I dessa studier fann man ingen distinkt glykemisk tröskel, med andra ord det fanns en kontinuerlig reduktion av komplikationer allteftersom blodglukosnivån normaliserades.
Förbättrad metabol kontroll var också associerad med reducerade kardiovaskulära komplikationer i DCCT, men skillnaden uppnådde inte full statistisk signifikans pga för kort observationstid, för friska individer och relativt för få individer.

UKPDS
Många observationsstudier har också fört fram att det finns en korrelation mellan glykemisk kontroll och diabetiska komplikationer hos patienter med typ 2 diabetes.
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), var den största och längsta studien av typ 2 diabetiker som någonsin gjorts, och med sina 5102 patienter med nydiagnosticerad typ 2 diabetes och uppföljningstid i genomsnitt på 10 år, så bevisades sambandet mellan blodglukoskontroll och möjlighet att reducera antalet komplikationer.
Här framkom vidare att sulfonylurea, metformin och insulin hade lika god effekt.
Tidigare har diskuterats en ökad mortalitet från en del författare, men någon sådan kunde inte upptäckas. Dessutom bevisades att normaliserat blodtryck har minst lika god effekt på komplikationerna.

Sammanfattning av de viktigaste resultaten från UKPDS:

• DCCT visar att retinopati, nefropati och även neuropati har nytta av att blodglukosnivån sänks, och optimerad behandling kräver intensivbehandling med HbA1c 5.8% jämfört med 6.7%. Mikrovaskulära komplikationerna minskade med 25%. För varje procent minskning av HbA1c så får man faktiskt 35% mindre risk att få dessa tre mikrovaskulära komplikationer.
  
  
• Resultaten visade att risken för komplikationer kan minskas även om man får en sänkning av HbA1c hos patienter med HbA1c över 7%.
  
  
• UKPDS-studien bekräftar tidigare konklusioner att sänkning av blodglukos är värdefullt utifrån observations- och patologiska studier liksom tre randomiserade kliniska studier; DCCT, the Stockholm Diabetes Intervention Study och the Japanese Study.
  
  
• En 16% minskning av kardiovaskulära komplikationer erhölls i risken av fatala eller icke-fatala hjärtinfarkter liksom plötslig död jämfört med konservativ behandling (p=0.052). Det visades att för varje % minskning av HbA1c så var det en dramatisk riskreduktion; 25% minskning av diabetes-relaterade dödsfall, 7% minskning i all form av mortalitet, 18% reduktion i kombinerade fatala och icke-fatal hjärtinfarkter; glykemisk tröskel för effekten kunde inte påtalas, dvs det är lika viktigt över hela HbA1c-spannet att få en HbA1c-reduktion med tanke på även makrovaskulära komplikationer.
  
  
• Den högsta årliga incidensen av hypoglykemiska händelser var 2.3% per patientår hos dem som fick intensivbehandling med insulin.
  
  
• Studien visade att sänkning av blodtrycket till i genomsnitt 144/82 mm Hg minskar signifikant risken för stroke, diabetesrelaterad död, hjärtsvikt, mikrovaskulära komplikationer och synförlust. Det är vid epidemiologiska studier en kontinuerlig riskreduktion över hela blodtrycks-spannet, och det fanns ingen tröskel för dessa komplikationer över systoloiskt blodtryck på 130 mm Hg.

Frågor & Svar

Fråga 1.
Hur gjordes UKPDS-studien?

Prospektiv studie med adekvat randomisering och det stora antalet typ 2 diabetespatienter, och deras heterogenicitet, liksom fördelning på kön, gör att resultaten är användbara i praktiska livet också. I intensivbehandlingen eftersträvades ett faste-blodglukos på under 5 mmol/L, medan i den konservativa gruppen eftersträvades ett målvärde under 15 mmol/L.

Fråga 2.
Vad har UKPDS-studien bidragit med för vår förståelse för den biologiska delen av diabetes-komplikationerna?

• Blodglukosnivån stiger med 1 mmol per 4 år, eller 0.25 mmol per år, dvs diabetes typ 2 är en progressiv metabol sjukdom.
  
  
• UKPDS bekräftar och vidareutvecklar tidigare evidens som stöder hypotesen att hyperglykemi och dess konsekvenser är en viktig orsak till de mikrovaskulära komplikationerna vid diabetes. DCCT-studien visade samma fynd. Detta visar att närvaron av hyperglykemi är ett toxiskt stadium, antingen det inträffar tidigt i livet eller senare, och oberoende av dess underliggande orsaker.
  
  
• UKPDS demonstrerade också att då det gäller kardiovaskulära komplikationer, via epidemiologiska analyser, att konsistent korrelation fanns till hyperglykemin. Gränssignifikant effekt erhölls och detta talar för andra effekter som lipidreduktion också har minst lika stor betydelse, och detta stämmer med bl.a. 4 S-studien och CARE.

Fråga 3.
Vilken nivå av blodglukos och blodtryck ger UKPDS underlag för att nå vid behandling av typ 2 diabetes?

Det finns ingen metabol tröskel för komplikationsreducerande effekt av HbA1c, dvs lika god effekt över hela HbA1c-spannet, men målet var i UKPDS HbA1c (korrigerat för svenska referensvärden) 5.8 resp 6.7%. Därför finns det anledning att ha aggressiv metabol behandling av diabetes typ 2, intensivbehandling, eller med andra ord helt enkelt en optimering av metabol kontroll.

UKPDS visade att aggressiv av mild till moderat hypertoni är viktigt, denna intensivbehandling bör eftersträva målnivån 130/85 mm Hg eller lägre, som tidigare har rekommenderats av bland annat svenska, europeiska och amerikanska riktlinjer.

Fråga 4.
Vilka risker finns det vid intensivbehandling av blodtryck och blodglukos?

• I UKPDS hade en liten fraktion av patienterna episoder med hypoglykemi oberoende av vilken antidiabetiska behandling de hade, och en patient dog av insulinkoma vid insulinbehandling i de 27.000 patientår som ingick i intensivbehandlingen, dvs risken för hypoglykemi skall diskuteras i förhållande till kravet på att nå adekvat HbA1c-nivå, - och det är viktigt att utbildning och omhändertagandemöjlighet finns före intensivbehandling inleds för att minska risken för hypoglykemi.
  
  
• Observationsstudier har diskuterat att plasmainsulinnivåer kan öka risken för kardiovaskulära komplikationer. Stöd för detta saknas i UKPDS, dvs fördelen av intensivbehandling av blodglukosnivån med insulin eller sulfonylurea överväger över andra risker.

Fråga 5.
Vilka skillnader fanns det mellan de olika formerna av intensivbehandling?

Det fanns inga signifikanta skillnader avseende diabetiska komplikationer eller kardiovaskulära sidoeffekter mellan insulin eller SU-preparat. Andelen patienter som hela tiden stod kvar på SU var 80% och motsvarande för insulin var 75%, de hade dessutom annan tilläggsbehandling. Detta innebär att insulin inte skall undanhållas för typ 2 patienterna, då det finns behov av insulininsättning pga stigande HbA1c.

Fråga 6.
Vad var effekterna av blodtrycksbehandling?

• Intensivbehandling av blodtrycket vid typ 2 diabetes reducerar signifikant risken för alla mikrovaskulära och kardiovaskulära komplikationer,med en riskreduktion på 24-56%. Det fanns vidare ingen skillnad i effekt på komplikationer från betablockerare respektive ACE-hämmare, ingen skillnad avseende mikroalbuminuri eller proteinuri (men patienterna hade nyupptäckt typ 2 diabetes vid starten) – båda läkemedelstyperna är effektiva och säkra, och båda två kan användas med stor fördel för att behandla okomplicerad hypertoni vid diabetes, men efter 10 år behöver 2 av 3 patienter 3 eller fler antihypertensiva.
  
  
• Gruppen med HbA1c 5.8% respektive 6.7% hade lika god effekt av intensivbehandling av blodtrycket, då det gällde riskreduktion av mikro- såväl som makrovaskulära komplikationer, dvs både hyperglykemi och hypertoni skall behandlas intensivt, när de finns tillsammans, med en förväntning att reduktion i mikro- respektive makrovaskulära komplikationer blir additiv.

Fråga 7.
Är intensivbehandling av blodtryck respektive metabol kontroll kontraindicerat hos någon grupp av typ 2 diabetiker?

• Patienter med typ 2 diabetes diagnosticeras ofta vid en ålder då de har samtidigt andra sjukdomar. Hypertoni och dyslipidemi innebär att patienter och läkare kanske låter dessa problem överskugga varandra, men det viktiga är att både hypertonin, hyperglykimi och dyslipidemin intensivbehandlas för att få mesta möjliga riskreduktion.
  
  
• Äldre typ 2 diabetiker har vanligtvis ett kortare liv framför sig vid diagnostik av diabetes med tanke på sin ålder,och närvaro av andra samtidiga kardiovaskulära sjukdomar.
  
  
• UKPDS visar, att faktiskt redan vid diagnostik av sjukdomen diabetes har redan 50% av patienterna komplikationer, och sådana fynd gör att man måste vara mer aggressiv i sin behandling redan från början för att förhindra ytterligare försämring.

Fråga 8.
Är UKPDS-resultaten tillämpliga för de flesta patienter med typ 2 diabetes?

I teori och i praktiken är svaret ja.

Fråga 9.
Finns det några obesvarade frågor efter UKPDS-studien?

DCCT och UKPDS enrollerade patienter togs om hand före allvarliga mikrovaskulära komplikationer hade inträffat.
Hos patienter som redan har mycket allvarliga komplikationer vet vi mindre. Ytterligare studier behövs inom denna grupp av patienter. Båda studierna visar en gränssignifikant effekt då det gäller komplikationer från hjärtkärlträdet, men observationsstudier, inkl UKPDS, har visat starka associationer mellan glukoskontroll och hjärtattacker, stroke och amputationer liksom all form av mortalitet – men dessa studier är i sig inte helt bevisande.
Patienterna i DCCT och UKPDS deltar i långtidsuppföljningsstudier, och efter dessa kommer vi att få ännu mer data. Andra studier sker som ser vad intervention har för effekt på redan svårt hjärt- och kärlsjuka patienter med typ 2 diabetes.

Sammanfattningvis:

• Intensivbehandling av blodtryck och hyperglykemi har i sig minst lika stor betydelse och är dessutom ur hälsoekonomisk synpunkt försvarbart. Investerat kapitel för mer mediciner och kontroller får man tillbaka i form av färre komplikationer.
  
• UKPDS är en viktig studie, som bevisar betydelsen av god metabol kontroll med HbA1c ner mot 5.8% och normaliserat blodtryck, där man bör eftersträva målnivån under 130/85 mm Hg.
  
  Det är nu tid för alla i diabetesteamen att ta sig an diabetes med aggressiv behandling och det är nu också tid för patienter med diabetes att ta sig an sin behandling med största allvar - och hälsovården måste tillgodose kravet på tillräckligt med resurser för möjligheter till framgångsrik behandling. Det är viktigt att största möjliga compliance erhålles i denna behandling av diabetes.

Red

Tillägg utöver ADA-skrivningen - För diskussion

Mål för lipidbehandling vid diabetes bekräftas i interventionsstudier
Nyligen har flera nya riktlinjer för prevention av kranskärlssjukdom publicerats. I augusti 1998 presenterades de nya riktlinjerna som tillkommit genom European Athersoclerosis Society, European Society of Cardiology och European Society of Hypertension
och nu har också Socialstyrelsen givit ut riktlinjer för kranskärlssjukvården.

Målvärden
I båda dokumenten är det LDL-kolesterol, som använts för att ange målvärde i första hand. Visserligen diskuteras totalkolesterol också, men LDL-kolesterol har föredragits, eftersom detta lipoprotein anses ha en direkt patogenetisk betydelse för uppkomst av kranskärlssjukdom. I de europeiska rekommendationerna har man eftersträvat förenkling – man har insett att tidigare riktlinjer varit alltför komplicerade för att få genomslag.
Förenkling har man nått dels genom att inte skilja på aktionsnivåer och målnivåer i sekundär prevention, dvs om en patient har kranskärlssjukdom över ett målvärdet så ska det behandlas. Vidare har man enats om samma mål i primär och sekundär prevention, liksom samma mål för män och kvinnor.

LDL
LDL-kolesterolmålet är 3.0 mmol/L och totalkolesterolmålet är 5.0 mmol/L. Man har också övergivit LDL/HDL kolesterolkvoten. Anledningen till detta är att denna ofta uppfattas som abstrakt och inte återspeglar absoluta risker, i alla fall inte mellan befolkningar. Man har inte heller tagit upp triglyceridmål eller HDL-kolesterolmål. Skälet är att sådana mål kan inte baseras på evidensbaserad medicin i dagsläget.
De europeiska riktlinjerna skall inte uppfattas som strikta riktlinjer utan man lämnar mandatet öppet för nationella organisationer att formulera sig kring kompletterande råd, t.ex. vad gäller triglycerider eller HDL-kolesterol.
Socialstyrelsens mål för kranskärlssjukdom 1998 och för diabetes 1999 är desamma som de europeiska rekommendationerna. Nationella Riktlinjer för Diabetes Mellitus från Socialstyrelsen 1999 harmonierar med de aktuella rekommendationerna.

Sammanfattningsvis är målet för kolesterolbehandling:
• S-kolesterol 5.0 mmol/L
• LDL-kolesterol 3.0 mmol/L

När initiering?
Lipidbehandling med statiner bör övervägas vid kvarstående förhöjda värden, och indikationen ärän mer kraftfull vid samtidig kranskärlssjukdom eller komplikationer i form av hypertoni, liksom vid svårighet att uppnå god metabol kontroll.
Ett vanligt fel har tidigare varit att behandling satts in första efter mer än 6 månaders väntan, men med dagens riktlinjer krävs att vi går in med behandling vid förhöjda värden efter 3-(6) månader – och att vi höjer dosen av statinläkemedlet tills adekvat lipidsänkning skett. Med nya styrkor av statiner liksom nya preparat kan man i stort sett hos alla patienter med diabetes nå lipidmålet.

40 år+
Hos patienter med diabetes över 40 år, i synnerhet om andra komplikationer eller riskfaktorer finns, eller problem av olika skäl att nå ett målblodtryck 130/85 eller HbA1c kring 6%, eller normala blodlipider, ja, då bör en liten dos ASA insättas, tablett Trombyl 75 mg x 1, liksom hos patienter med enbart hypertoni, enligt de senaste europeiska riktlinjerna.

Red

UKPDS och extra resurser 1999

Jag tror att finessen med UKPDS var att man lyckades genomföra den under lång tid. Vissa resurstillskott behövs säkert, framför allt är nog behovet mycket varierande på olika ställen i landet.

Rimligen kommer kostnader för läkemedel och självtest-materiel att öka. Lipidsänkare blev ju inte dokumenterade i UKPDS, men indirekta evidens föreligger ju för att det skulle främja en betydande del av typ 2 diabetikern, som ju idag inte har lipidsänkande behandling. I SoS arbetet lägger vi ju kvalitetsmål, medan det är utförarna som får ta ställning till vad som är möjligt.

Docent Christian Berne
Socialstyrelsens huvudexpert kring Nationella Riktlinjer för Diabetes
Medicinkliniken
Uppsala Akademiska sjukhus
christian.berne@medicin.uas.se

[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]