Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi

Dyslipidemi vid diabetes


Av Ulf Smith, Göteborg, och Marja-Riitta Taskinen, Helsingfors.

Den största utmaningen för diabetesvården är att förhindra utvecklingen av den specifika mikroangiopatin och den mer ospecifika makroangiopatin. Vi vet idag att god metabol kontroll vid både typ 1 och typ 2 diabetes förhindrar och fördröjer uppkomsten av mikroangiopati (1, 2). Makroangiopatin vid diabetes är ej avvikande från de kärlförändringar som ses hos icke-diabetiker utöver att den utvecklas tidigare och är mera omfattande.

De klassiska riskfaktorerna för makrovaskulär sjukdom - rökning, förhöjt kolesterol och hypertoni, kan endast delvis förklara den flerfaldigt ökade risken för kardiovaskulär sjukdom hos diabetiker. Vid typ 2 diabetes är kolesterolnivåerna normala eller t.o.m. ofta något lägre än hos icke-diabetiker (3, 4). Emellertid förstärker det diabetiska tillståndet effekten av konventionella riskfaktorer. Det är därför viktigt att vid diabetes mera intensivt behandla de etablerade riskfaktorerna för kardiovaskulär sjukdom. De behandlingsrekommendationer som finns idag är baserade på synsättet att en diabetiker skall behandlas lika intensivt som en icke-diabetiker som utvecklat manifest hjärt-kärlsjukdom. Epidemiologiska studier har också visat att så är fallet (5, 6). Den nyligen genomförda HOT-studien talar för betydelsen av att uppnå ett särskilt lågt blodtryck (diastoliskt blodtryck 80-85 mm Hg) vid diabetes (7). På samma sätt visade den nyss publicerade United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) att intensivbehandling av blodtrycket minskade riskerna för både de mikro- och makrovaskulära komplikationerna vid typ 2 diabetes (8).

De vanligaste lipidrubbningarna vid diabetes är ökade triglyceridnivåer, såväl i fasta som postprandiellt, samt sänkt HDL-kolesterol. Dessa förändringar är särskilt uttalade vid typ 2 diabetes och är sannolikt en manifestation av den samtidigt förekommande insulinresistensen (se översikt ref 9). Ett flertal studier talar för att förhöjda triglyceridnivåer är en riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom (CHD) vid diabetes (10, 11). I den s.k. Paris Prospective Study, där man följde individer med nedsatt glukostolerans och diabetes i 11 år, var triglyceridnivån den enda variabel som var signifikant positivt relaterad till död i CHD (11). En brist är dock att flertalet studier ej samtidigt följt triglycerider, kolesterol, HDL-kolesterol och glykemisk kontroll. I en nyligen publicerad studie (10) fann man att risk för CHD vid typ 2 diabetes var fördubblad om triglyceridnivåerna var > 2,3 mmol/l, non-HDL kolesterol > 5,2 mmol/l och HDL-kolesterol < 0,9 mmol/l. Samtidig hyperglykemi bidrog med ytterligare en ökning av risken för CHD (10). Även om den nyligen publicerade UKPDS-studien ej prospektivt följt betydelsen av lipidnivåerna för mikro- och makrovaskulär sjukdom vid typ 2 diabetes har man rapporterat att dyslipidemi tycks vara en viktig riskfaktor (8).

Orsaker till dyslipidemi
Det finns flera orsaker till dyslipidemi vid diabetes. En vanligt förekommande uppfattning är att dyslipidemi är sekundär till dålig glykemisk kontroll. Även om ett sådant samband finns brukar dock ej triglycerider och HDL-kolesterol normaliseras om man uppnår en god glykemisk kontroll.

Viktiga mekanismer för lipidrubbningarna är insulinresistens kombinerat med förhöjda FFA (fria fettsyror) nivåer. Detta leder till en ökad syntes av VLDL-triglycerider i levern. Samtidigt skall ökade postprandiella insulinnivåer normalt leda till att frisättningen av VLDL-triglycerider från levern hämmas. Vid insulinresistens, som är uttalad vid typ 2 diabetes, inhiberas inte frisättningen från levern (12). Detta är sannolikt en väsentlig faktor för de ökade triglyceridnivåer som ses såväl i fasta som postprandellt vid typ 2 diabetes.

Det finns en negativ korrelation mellan triglyceridnivåer och HDL-kolesterol
Flera olika faktorer bidrager till detta men den ökade triglyceridackumulationen i LDL- och HDL-lipoproteinerna kombinerat med en ökad hydrolys av lipoprotein- och hepatiskt lipas torde spela en avgörande roll. Detta leder till abnormt små och täta LDL- och HDL-partiklar. Små, täta LDL-partiklar (small dense LDL) (13) är särskilt atherogena och känsliga för oxidation. Motsvarande förändring av HDL-partiklarna kan dels försämra de anti-atherogena egenskaperna och dels leda till en ökad katabol nedbrytning. Detta leder i sin tur till att nivån av det gynnsamma HDL2-kolesterolet blir lägre. Sammantaget leder således de olika förändringarna vid diabetes typ 2 till att man får ökade nivåer av VLDL-triglycerider (såväl i fasta som postprandiellt), ackumulation av andra triglyceridrika partiklar, sänkt HDL-kolesterol och ackumulering av atherogena små, täta LDL-partiklar. Vilken eller vilka av dessa förändringar som är särskilt betydelsefull för den ökade CHD risken vid diabetes är ännu ej helt klarlagt.

Postprandiell lipidintolerans
Redan på 70-talet framförde Zilversmit (se översikt i ref 14) hypotesen att atheroskleros är relaterad till en oförmåga att normalt metabolisera och eliminera postprandiella lipider. Detta koncept har utvecklats under senare år (15-17). Förhöjda postprandiella lipidnivåer, en ackumulering av små, täta LDL-partiklar, sänkt HDL-kolesterol och insulinresistens förekommer tillsammans med bl.a. diabetes typ 2 (16) och rökning (17). Dessa tillstånd medför också en ökad risk för CHD. Orsaken till de förhöjda postprandiella triglyceridnivåerna är troligen en defekt hepatisk insulinkänslighet vilken leder till en fortsatt frisättning av VLDL-triglycerider trots de ökade postprandiella insulinnivåerna. Hos friska individer med normal insulinkänslighet hämmas frisättningen från levern, vilket gör att de postprandiella triglyceridnivåerna blir lägre (12). Även om postprandiell lipidintolerans kan hänföras till insulinresistens har undersökningar nyligen visat att denna lipidrubbning förekommer långt före det att glukostoleransen blir nedsatt. Axelsen o.a. (under publicering) studerade friska, ej obesa släktingar till typ 2 diabetiker och jämförde resultaten med en grupp utan känd hereditet för typ 2 diabetes. Båda grupperna hade normala triglyceridnivåer i fasta. Gruppen med hereditär belastning för typ 2 diabetes uppvisade däremot en postprandiell lipidintolerans med ~ 50 % högre värden under observationsperioden på 6 tim. Dessa nya fynd talar för att lipidrubbningar uppstår tidigt och långt före det att glukostoleransen blir nedsatt.

Det faktum att man kan påvisa en försämrad lipidmetabolism tidigt hos individer med mycket stor risk för att utveckla typ 2 diabetes (troligen 50-80 % risk) kan förklara varför en så stor andel nyupptäckta diabetiker som c:a 40 % uppvisar makrovaskulära förändringar vid diagnostillfället (18). Det är mycket möjligt att en måltidsbelastning med triglyceridbestämning blir ett framtida viktigt diagnostiskt bidrag för att identifiera, och tidigt behandla, individer med insulinresistens och risk för CHD. Det är uppenbart att detta förekommer långt tidigare än både nedsatt glukostolerans och förhöjda triglycerider i fasta. Framtida (och pågående) studier fordras för att klarlägga möjligheterna till intervention med diet och/eller farmakologisk behandling.

bild

När och hur skall dyslipidemin behandlas?
Som ovan diskuterats är förhöjda triglyceridnivåer, såväl i fasta som postprandiellt, kombinerat med sänkt HDL-kolesterol associerade med risk för CHD vid diabetes. Trots att flertalet epidemiologiska studier visat på ett sådant samband fordras bevis för att intervention är effektivt innan man kan dra säkra slutsatser om kausala samband. Även om förhöjda kolesterolnivåer ej är en del av den typiska dyslipidemin vid diabetes finns det klara belägg för att det lönar sig att behandla måttligt förhöjda nivåer. Tyvärr saknas dock ännu resultat från studier som särskilt undersökt förhållandena vid diabetes. De rekommendationer som nu gäller är baserade på extrapolering av data från icke-diabetiker respektive subgruppsanalyser av studier som inkluderat diabetiker.

Resultaten från 4S studien (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (19) respektive CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial) (20) talar starkt för att effekten av kolesterolsänkning vid diabetes är minst lika stor som för icke-diabetiker. I 4S studien sågs en liknande sänkning av kolesterolnivån hos diabetiker som icke-diabetiker medan risken för CHD minskade med 55 % respektive 32 % (19). I CARE studien minskade CHD risken för båda grupperna med c:a 25 % (20). Även om dessa båda studier talar för att det är viktigt att sänka kolesterolnivån hos diabetiker, liksom hos icke-diabetiker, begränsas tolkningen något av att man ej inkluderade individer med den för diabetes typiska dyslipidemin, d.v.s. förhöjda triglyceridnivåer. Emellertid pågår nu många stora studier av diabetiker med olika lipidsänkande terapier omfattande såväl kolesterol- som triglyceridnivåerna. Resultaten från dessa studier kommer sannolikt att påverka våra behandlingsindikationer. Konsensus finns idag kring behandlingsindikationerna för sekundär prevention. Målsättningen är att uppnå triglyceridnivåer < 1,7 mmol/l, LDL-kolesterol < 2,6 mmol/l och HDL-kolesterol > 1,1 mmol/l för kvinnor respektive > 0,9 mmol/l för män.

Däremot har det varit svårare att enas om vilka nivåer som bör behandlas vid primär prevention. ADA (American Diabetes Association) har som riktlinjer triglycerider < 2,3 mmol/l och LDL-kolesterol < 3,4 mmol/l.

Emellertid kommer flera Europeiska specialistföreningar nu att rekommendera totalkolesterol < 5,0 mmol/l och LDL-kolesterol < 3,0 mmol/l. En riktlinje är också att triglyceridnivån bör vara < 1,7 mmol/l, d.v.s. väsentligen samma nivåer som vid sekundär prevention . Aggresiv behandling av förhöjda lipidnivåer är sannolikt av stor betydelse för att minska riskerna för CHD vid diabetes. Vi vet idag också att det lönar sig med en intensiv behandling av den glykemiska kontrollen vid såväl typ 1 som typ 2 diabetes vad gäller risken för de mikrovaskulära komplikationerna samt av blodtrycket för både de mikro- och de makrovaskulära komplikationerna. Mycket talar idag för att behandlingen skall sättas in tidigt och att komplikationerna därmed kan förhindras. Man skall alltid börja med icke-farmakologisk terapi, som lämplig kost, viktreduktion och motion, men det är ofrånkomligt att flertalet diabetiker kommer att behandlas med flera olika farmaka och med ett multifaktoriellt omhändertagande. Även om detta kortsiktigt kommer att öka samhällets direkta kostnader för diabetesvården talar allt för att intensiv behandling av diabetiker är kostnadseffektivt och långsiktigt förhindrar utvecklingen av de kostsamma och invalidiserande mikro- och makrovaskulära komplikationerna.

Professor Ulf Smith
Institutionen för invärtes medicin
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg

Professor Marja-Riitta Taskinen
Institutionen för invärtes medicin
Helsingfors Universitet
00290 Helsingfors 27

Artikeln har varit införd i Läkartidningen Nr 4-99 med smärre redaktionella ändringar, och publiceras här med tillstånd från författarna och Läkartidningen.

Tabell
Behandlingsindikationer Riktlinjer för behandling av diabetes - behandlingsmålen måste dock individualiseras.

Lipider
Totalkolesterol <5.0 mmol/L
LDL-kolesterol <3.0 mmol/L
HDL-kolesterol >0.9 mmol/L
män och kvinnor >1.1 mmol/L
Triglycerider <1.7 mmol/L

Glykemiskt index
       
HbA1c 	<7.0% önskvärt                    	
	<6.0% optimalt

Blodtryck
<140/80-85 mm Hg

Referenser
1. DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-53.

3. Kannel WB. Lipids, diabetes and coronary heart disease: insights from the Framingham Study. Am Heart J 1985; 110: 1100-07.

4. Taskinen M-R. Hyperlipidemia in diabetes. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1990; 4: 743-75.

5. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-34.

6. Miettinen H, Lehto S, Salomaa V, Mähönen M, Niemelä M, Haffner S, Pyörälä K, Tuomilehto J. Impact of diabetes on mortality after the first myocardial infarction. Diabetes Care 1998,Vol 21; 69-75.

bild


7. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahllöf B, Elmfeldt D, Julius S o.a. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hyperension: principal results of the Hyperension Optimal Treatment (HOT) randomised tria. Lancet 1998; 351:1755-62.

8. UK Prospective Diabetes (UKPDS) Group. Riskfactors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus. BMJ 1998; 316: 823-8.

10. Lehto S, Rönnemaa T, Haffner SM, Pyörälä K, Kallio V, Laakso M. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle-aged patients with NIDDM. Diabetes 1997; 46: 1354-9.

11. Fontbonne A, Eschwége E, Cambien F, Richard J-L, Ducimetiére P, Thibult N o.a. Hypertriglyceridaemia as a risk factor of coronary heart disease mortality in subjects with impaired glucose tolerance or diabetes. Diabetologia 1989; 32:300-4.

12. Malmström R, Packard C.J, Caslake M, Bedford D, Stewart P, Yki-Järvinen H, Shepherd J, Taskinen M-R. Defective regulation of triglyceride metabolism by insulin in the liver in NIDDM. Diabetologia 1997; 40: 454-62.

13. Krauss RM. Heterogeneity of plasma low-density lipoproteins and atherosclerosis risk. Curr Opin Lipidol 1994; 5: 339-49.

14. Zilversmit DB. Atherogenic nature of triglycerides, postprandial lipidemia, and triglyceride-rich remnant lipoproteins. Clin Chem 1995; 41(1): 153-8.

15. Karpe F. Alimentary lipaemia and coronary arherosclerosis. Akademisk avhandling; 1992.

16. Syvänne M, Hilden H, Taskinen M-R. Abnormal metabolism of postprandial lipoproteins in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus is not related to coronary artery disease. J Lipid Res 1994; 35: 15-26.

17. Axelsen M, Eliasson B, Joheim T, Lenner R, Taskinen M-R, Smith U. Lipid intolerance in smokers. J Int Med 1995; 237: 449-55

18. Laakso M, Berrett-Connor E. Asymtomatic hyperglycemia is associated with lipid and lipoprotein changes following atherosclerosis. Arteriosclerosis 1989;9:665-72.

19. Haffner SM. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) subgroup analysis of diabetic subjects: implications for the prevention of coronary heart disease. Diabetes Care 1997; 20: 469-71.

20. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med

[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
Till Förstasidan