INSÄNT AV Ake Lernmark DEN 02 :e DECEMBER, 1996 vid 11 - tiden
Screening för diabetes - vilken behandling kan erbjudas?Diagnos och klassifikation är inte samma sak.
Just nu studerar vi patienter med Typ 2 diabetes som är positiva för immunologiska markörer som är associerade med Typ 1 diabetes. Jag får ofta höra från diabetologer i olika länder att dessa patienter fått fel diagnos och att fler än 1000 svenska läkare som deltar i undersökningen inte kan skilja Typ 1 från Typ 2 diabetes. Svaret är att det inte är diagnos av diabetes mellitus som är problemet utan de kriterier som används att klassificera diabetes i insulin-beroende (Typ 1) och icke-insulin-beroende (Typ 2) diabetes. Klassifikationssystemet som rekommenderades av WHO 1985 verkar ofullständigt - kan vi snart våga säga föråldrat? Har det någon betydelse hur diabetespatienter klassificeras? Ett ofullständigt klassifikationssystem resulterar förmodligen i inadekvat behandling av patienter. Det nuvarande klassifikationssystemet baserar sig på att patienten har diagnosticerats med diabetes. Det hävdas dock ofta att screening för sjukdom är till gagn för patienten och för samhället. En tidig diagnos kan öka möjligheterna för en framgångsrik behandling av patienten. En korrekt diagnos och tidig behandling minskar kostnaderna för samhället p g a ett minskat antal sjukhusbesök och frånvaro från arbetet. Alla vinner på tidig diagnos. Varför screenar vi inte för diabetes?
Screening av Typ 2 för att hitta Typ 1.
Diabetes är problematisk ur screeningsynpunkt. Diabetes diagnosticeras med blodsocker analyser: faste värde, tillfälligt blodprov eller blodsockervärdet 2 timmar efter 75 g oralt glukos. Nedsatt glukostolerans är en god markör för icke insulin beroende (typ 2) diabetes men screening för nedsatt glukostolerans tycks inte hitta alltför många patienter som senare får en insulin-beroende diabetes. Bättre metoder krävs. Flera års studier av immunologiska markörer visar dessutom att det sätt på vilket vi klassificerar diabetes är otillräcklig. I vår Malmö studie visades ö-antikroppar (ICA) eller GAD65 antikroppar hos c:a 10 % av de patienter som klassificerades med Typ 2 diabetes. Uppföljning visade att 100% av dessa patienter behandlades med insulin efter fem års uppföljning. Dessa patienter som först beskrev i Japan har nu populariserats som "slow onset Type 1 diabetic patients" eller "Latent autoimmune diabetes in the adult" (LADA).
Det är således möjligt att hitta dessa patienter med hjälp av GAD65 antikroppsscreening. Metoden som utvecklades i vårt laboratorium finns uppsatt på flera laboratorier i Sverige. Flera företag som börjat att sälja GAD65 antikroppsanalyser lanserar nu sina produkter för att screena typ 2 diabetes patienter. Lyckas man är det en mycket stor marknad som öppnar sig om man föreställer sig att alla typ 2 patienter i ett land skulle screenas en gång per år. Sverige har väl omkring 180 - 240 000 typ 2 patienter. Om varje analys kostar 200 kronor så skulle det kunna finnas en marknad värd 36-48 miljoner kronor per år. Innan denna typ av screening kommer igång är det viktigt att ta reda på om insulin behandling av diabetes patienter som vid diagnos kliniskt klassificeras som typ 2 på grund av kliniska karakteristika har en bättre prognos om de från början sätts på insulin. Det vore därför värdefullt att komma igång med en kontrollerad undersökning av effekten av insulin på GAD65 antikroppspositiva diabetes patienter som klassificerats med typ 2 diabetes. Eftersom det går c:a 10 GAD65 antikroppspositiva patienter på 100 nydiagnosticerade typ 2 diabetes patienter i Sverige så skulle det inte vara svårt att få ett snabbt och säkert svar på denna fråga. Det är c:a 2000 patienter per år i Sverige som klassificeras som typ 2 men egentligen är typ 1. En europeisk multicenterstudie kommer snart att påbörjas och flera laboratorier i USA är redan igång. En studie från Japan visar att GAD65 antikroppspositiva "slow onset diabetes" patienter som behandlas med insulin bättre bevarar sin endogena insulin produktion jämfört med patienter i konventionell behandling.Screening av första gradssläktingar.
Antikroppsmarkörer såsom GAD65 antikroppar är således en enkel och billig analys att testa om en individ är på väg att utveckla typ 1 diabetes. Stora undersökningar av första gradssläktningar genomföres redan. En av de största är DPT-1 (Diabetes Prevenetion Trial -1), en NIH stödd undersökning av 60000 första gradssläktingar till typ 1 diabetes patienter. Dessa icke-diabetiska individer randomiseras till insulin behandling om de har ICA vid två på varandra följande provtagningar och om deras 1 och 3 minuters värden för insulin efter intravenös glukostolerans test ligger under den 5:e percentilen av ett normalt svar. Dessa individer är således nästan diabetiker. Målet är att testa om insulin sparar beta celler genom beta cells vila eller genom immunologisk tolerans. Det är visat tidigare att c:a 50% av nydiagnosticerade patienter med Typ 1 diabetes har insulin autoantikroppar. Detta är orsaken att insulin används inte bara som ett sätt att vila beta cellerna men också som ett antigen. I Sverige får, innan 20 års ålder, nära 500 individer per år diabetes som klassificeras som Typ 1. Bara 10% av dem har en första gradssläktning med sjukdomen. Livstidsrisken för ett syskon att få sjukdomen är bara 8% - över en livstid. Och bara 4% av första gradssläktingar har ICA! I Sverige är det således inte meningsfullt att genomföra en undersökning av första gradssläktningar. Det skulle ta 1200 år att screena 60000 första gradssläktningar för att få ihop en studiegrupp med tillräcklig statistisk styrka! Så varför inte studera hela populationen?
De nya antikroppstester som finns (den gamla ångmaskinen ICA kan numera ersättas med kvantitativa, precisa och reproducerbara metoder att bestämma autoantikroppar mot humant rekombinant GAD65, ICA512 (IA-2) och insulin) visar i prospektiva studier att antikroppspositivitet mot tre autoantigen leder till diabetes i 80-100% av första gradssläktningar inom 2-4 år. Det är dock inte många första gradssläktningar som har alla tre antikroppar så det är lika bra att ställa in sig på att undersöka hela populationen.Screening av populationen - låt oss börja med barn och vuxna.
Tack vare Barndiabetesregistret (0-14 år) har vi hyfsad kontroll på hur många barn som diagnosticeras med diabetes per år. Just nu är det omkring 400-450 per år. Vuxendiabetesregistret drar också sitt strå till stacken. Ytterligare 300-350 individer får diabetes i åldern 15-34 år. Man kan således räkna med att c:a 1% av alla nyfödda i Sverige får typ 1 diabetes innan 34 års ålder. Kan vi hitta dessa individer innan hyperglykemi och klinisk debut. En rad undersökningar visar att GAD65 antikroppar kan finnas i flera år innan klinisk debut. Insulin och ICA512 (IA-2) antikroppar är också vanliga. Har man alla tre antikroppar betyder det att man har diabetes. Hur skulle man kunna screena befolkningen nu när metoderna finns? Blodprovstagning kan klaras med kapillärblod som sätts på filtrerpapper och torkas innan provet skickas i vanlig post. Vi saknar dock kunskap vad det betyder att ha en, två eller tre antikroppar för senare klinisk debut av diabetes. En studie som omfattar en årsklass av 12 åriga barn (hälsokontroll i skolan), t ex från diabetesbältet över Linköping-Jönköping (c:a 10,000 barn) skulle ge ett 30-40 barn som inom 3-4 år skulle utveckla diabetes och därigenom ge en möjligthet att bestämma det positiva prediktionsvärdet i befolkningen. Eftersom vi redan vet att frekvensen av GAD65 antikroppspositiva friska svenska barn är c:a 1 % betyder det att c:a 60-70 barn har antikroppar utan att få sjukdomen (i varje fall inom en rimlig uppföljningsperiod). HLA typning skulle ge ett värdefullt komplement (endast barn med DQ2, DQ8 eller
bägge haplotyper löper risk att få diabetes).Enbart antikropps kostnaden för en screening skulle uppgå till 2 miljoner kronor om varje analys kostar 200 kronor vilket är väl tilltaget. Positiva individer skulle kunne randomiseras till låg dos insulin med kontroll 2-4 gånger per år och information. Akut insjuknande i diabetes skulle förhindras. Värdet av detta och personlig vinst eller lidande är oklart. I andra länder (Florida, Frankrike, Nya Zealand) har skolbarn screenats för ICA. Trots att 10,000 - 40,000 barn undersökts slutar dessa studier med anekdoter om 3 (Frankrike) till 14 (Nya Zealand) som utvecklat diabetes. Vi har inte lärt oss mycket. Denna typ av studie måste genomföras i ett högincidensland som Sverige eller Finland. Finland är redan igång.
En liknande screening men på vuxna individer som genomgått screening med oral glukostoleranstest genomföres nu i Västerbotten. Totalt har 40,000 personer testats och uppföljningen är 5-6 år. Antikroppstester kombinerat med HLA typning användes att beräkna positivt prediktionsvärde.
Screening av populationen - varför inte alla nyfödda?
När uppstår antikroppar mot pankreas beta celler? För att besvara den frågan genomföres i flera länder (Colorado, USA, England, Finland) screening av stora grupper av nyfödda. Navelsträngs blodet användes att bestämma HLA typ och GAD65 antikroppar, insulin autoantikroppar och IA2 antikroppar. Endast individer med högrisk DQ2, DQ8 eller bägge typer följes. Några enstaka barn har utvecklat diabets innan 2 års ålder men fler barn har fått en av antikropparna. Uppföljning av dessa barn inkluderar årliga kontroller av antikroppar och möjlighet till tidig insulin-behandling och förebyggande av ett akut insjuknande i diabetes.
En HLA typning för DQ2 och DQ8 behöver in kosta mer än 50 kr per person. Vi skulle screena alla nyfödda svenska barn för en kostnad av 5 miljoner kronor per år. PKU filterpapper kan användas. På detta sätt kan vi sortera bort 50% av alla nyfödda som inte skulle få sjukdomen. Återstår 50,000 av vilka 3,000 är högrisk DQ2/8 individer. Av dessa är det dock bara 200 barn som kommer att få sjukdomen innan 15 års ålder. Antikroppsscreening skulle genomföras på 50,000 prover till en kostnad av 10 miljoner kronor.
Prediktion av diabetes - vilken behandling skall erbjudas?
Just nu finns det fler ideer än realistiska behandlingsalternativ om hur man skulle kunna förebygga diabetes. Tidig insulin behandling och diabetes undervisning är det enda vi kan erbjuda. Undersökningar är angelägna att ta reda på vilka konsekvenser låg dos insulin behandling skulle kunna ha för att undvika det akuta insjuknandet som alla barn genomlidar idag. Spar vi endogen insulin produktion för att bättre lotsa individen genom pubertet och tillväxt spurt? Kan insulinet utsättas när man fyller 18-20 år? Vilka är vinsterna för individen? Vinner samhällsekonomin på detta?
Sannolikt kommer nuvarande forskningslinjer att leda till en rad behandlingsmetoder som påverkar den autoimmuna processen. Primär prevention är central för många forskargrupper dvs alla barn skall behandlas. Sekundär prevention betyder att vi skall behandla gen eller antikroppspositiva individer. Tertiär prevention innebär att vi behandlar dem som har diagnosticerats med diabetes dvs blodsocker mätning och när beta cell destruktionen redan ägt rum. Jag lämnar det till läsaren att själv bedömma värdet av screening och intervention. Budskapet är att vi blir bättre och bättre på att förutsäga ett insjuknande i diabetes. Hur utnyttjas denna kunskap till individens bästa. Idag finns tidig insulin behandling. I framtiden kommer det att finnas en rad experimentella behandlingar på immunologisk bas som kommer att kräva kontrollerade undersökningar för att visa om de har en effekten att förhindra förlust av beta cell funktion och utveckling av diabetes. Vetskapen av att dessa metoder är på väg är kanske tillräckligt för att initiera screeningsverksamhet trots att det enda vi kan erbjuda just nu är tidig insulin behandling? Men det är kanske inte så dåligt. Vi har ju 75 års samlad erfarenhet att använda insulin.
| SKICKA REPLIK PÅ DETTA INLÄGG |
|---|