Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi
Gå tillbaka

Riskfaktorer för LADA – latent autoimmune diabetes in adults

Sofia Carlsson, docent i epidemiologi, Institutet för Miljömedicin, Karolinska Institutet.

Sammanfattning
LADA är en autoimmun form av diabetes som tros vara den näst vanligaste formen av diabetes bland vuxna. Trots det är kunskapen om potentiella riskfaktorer mycket begränsad.
Vi har med hjälp av data från den norska HUNT-studien studerat några potentiella riskfaktorer och funnit betydande likheter mellan LADA och typ 2-diabetes, framförallt en kraftigt ökad risk kopplad till övervikt. Betydande skillnader finns också då man ser en ökad risk för LADA kopplad till hög socioekonomisk status och en minskad risk för rökare. Många frågor återstår dock att studera t.ex. betydelsen av kost, infektioner och samverkan mellan levnadsvanor och genetik. Detta hoppas vi göra med hjälp av ESTRID, en ny svensk fall-kontrollstudie baserad på den skånska ANDIS-studien. Fall-kontrollmetodiken gör det möjligt att identifiera ett större antal fall och för dessa insamlas detaljerad information om levnadsvanor och genetiska faktorer. Därigenom kan man studera ett stort antal hypoteser kring etiologin, inklusive samverkan mellan arv och miljö.

figur1
     Figur 1. Diabetestyper i ANDIS http://andis.ludc.med.lu.se/

LADA är vanlig men okänd
LADA är i likhet med typ 1-diabetes en autoimmun form av diabetes. Sjukdomen debuterar i vuxen ålder och har, jämfört med typ 1-diabetes, ett långsammare och mildare förlopp och kräver vanligtvis insulinbehandling först i ett senare skede (Tuomi 1999, Groop 2006). LADA har även likheter med typ 2-diabetes då sjukdomen utvecklas i vuxen ålder och i viss mån karaktäriseras av insulinresistens (Chiu 2007). Enligt uppgifter i ANDIS-registret (http://andis.ludc.med.lu.se/) utgör LADA 7 % av all diabetessjuklighet vilket gör den till den vanligaste diabetesformen efter typ 2. Trots det är orsakerna till sjukdomen i princip okända.
Eftersom LADA har drag av både typ 1- och typ 2-diabetes skulle man kunna tänka sig att LADA orsakas av samma underliggande sjukdomsförlopp som traditionell typ 1-diabetes, har en delvis unik etiologi eller en etiologi som omfattar både riskfaktorer för typ 1 och typ 2-diabetes. I dagsläget vet man mycket lite om etiologin och en anledning är sannolikt att man i de flesta observationsstudier inte kunnat skilja fall av LADA från fall av typ 2-diabetes. Ett undantag är den norska HUNT-studien där insjuknandet i LADA kan följas under åren 1984-2008. Med hjälp av dessa data har vi studerat några potentiella riskfaktorer för LADA, såsom ärftlighet, övervikt, fysisk inaktivitet, rökning och socioekonomi (Figur 2). 

figur2
Figur 2. Relativa risken för LADA och typ 2-diabetes. Resultat från HUNT-studien.

 

HUNT-studien identifierar LADA-fall                           
HUNT baseras på tre tvärsnittsundersökningar genomförda i det norska fylket Nord-Trøndelag, mellan 1984 och 2008. Samtliga invånare har då bjudits in till en hälsoundersökning och i samband med detta besvarat omfattande enkäter med frågor om livsstil och hälsa. Baserat på dessa tre undersökningar finns en kohort om ~81 000 personer som man kunnat följa i 11-22 år med avseende på utvecklandet av diabetes. Vi har klassificerat personer med diabetesdebut ≥ 35 år som LADA om de är anti- GAD positiva och som typ 2-diabetes om de är anti-GAD negativa. De finns i dagsläget ingen vedertagen definition av LADA. Vi har därför också använt oss av en alternativ, striktare definition med tilläggskriteriet att man skall vara utan insulinbehandling första året efter debut. Med denna definition får man liknande resultat som de som presenteras här men färre fall (information om behandling är bara tillgänglig för 83 % av fallen) och därmed sämre precision. 
 
LADA liknar typ 2-diabetes
Våra resultat talar för att traditionella riskfaktorer som övervikt och stillasittande medför en lika stor risk för LADA som för typ 2-diabetes (Carlsson 2007a) (Figur 2). Den etiologiska fraktionen associerad med övervikt skattas till 70,1%, vilket är något lägre än för typ 2-diabetes och innebär att 70 % av LADA-fallen i denna population förklaras av övervikt, givet att detta är ett orsakssamband. Att ha släktingar med diabetes ökar också risken för LADA kraftigt (Carlsson 2007b) och i likhet med tidigare fynd för typ 1-diabetes finner vi att manliga släktingar med diabetes (bror eller far) medför en kraftigare riskökning än kvinnliga släktingar med diabetes (Gale 2001). För närvarande pågår analyser av risken för LADA i relation till alkoholkonsumtion och psykosociala faktorer. Även här syns likheter mellan LADA och typ 2-diabetes, då man ser en minskad risk kopplad till alkoholkonsumtion (Rasouli 2011) och en ökad risk kopplad till lågt psykiskt välbefinnande och sömnproblem (Olsson 2011a).

Men betydande skillnader finns
Betydande skillnader mellan LADA och typ 2-diabetes syns också i HUNT; medan storrökning ökar risken för typ 2-diabetes både i HUNT och andra studier (Willi 2007), har rökare en kraftigt minskad risk att utveckla LADA (Carlsson 2004). En möjlig förklaring skulle kunna vara att nikotin hämmar utvecklandet av autoimmunitet (Mable 2002). Risken för LADA är också fördubblad för personer med hög socioekonomisk status, medan typ 2-diabetes är vanligare för personer med låg socioekonomisk position (Olsson 2011b). Liknande resultat har man tidigare sett för klassisk typ 1-diabetes, som visat sig vara vanligare i höginkomstfamiljer (Holmqvist 2008). Den ökade risken för personer med hög utbildning förklaras inte av traditionella riskfaktorer som ärftlighet, övervikt och rökning, och är därmed sannolikt resultatet av andra miljöfaktorer som skiljer sig mellan olika socioekonomiska grupper, t.ex. kostvanor eller exponering för infektioner. Hög utbildning var också kopplat till högre nivåer av anti-GAD vilket talar för att det är miljöfaktorer kopplade till utvecklandet av autoimmunitet som ligger bakom den ökade risken för högutbildade.

figur3

     Figur 3. ESTRID-studien, antal deltagare efter drygt 1 års datainsamling

 

ESTRID kan ge fler svar
HUNT-studien innehåller, trots sin storlek, ett relativt begränsat antal LADA-fall. Här saknas också detaljerad information om flera potentiellt viktiga faktorer som kost och infektioner, arbetsmiljö och genetiska faktorer. Det finns därför ett stort behov av nya studier kring LADA, med fler fall och mer utförlig information om levnadsvanor. Den nyligen startade ESTRID-studien (Epidemiologisk studie av riskfaktorer för LADA och typ 2-diabetes) är ett försök att bemöta det behovet. Här används fall-kontrollmetodik, vilket är ett effektivt sätt att öka antalet fall och detaljerad information om både levnadsvanor och genetiska faktorer samlas in.
ESTRID-studien möjliggörs av att man vid Lunds Universitets Diabetescenter startat ANDIS-studien (ANDIS – alla nya diabetiker i Skåne). Här registreras och klassificeras alla nya fall av diabetes i Skåne och dessa patienter utgör grunden i ESTRID. Under perioden 2010-2013 bjuder vi in alla personer med nydebuterad LADA som registreras i ANDIS till ESTRID, tillsammans med ett urval av de med typ 2-diabetes. För varje LADA-fall väljs också sex kontroller, utan diabetes, slumpvis ur befolkningen i Skåne.
Alla som deltar i studien får fylla i ett frågeformulär med frågor om bl.a. sjukdomsförekomst i släkten, tobak, alkoholkonsumtion, kost, stress, sömn, infektioner, vaccinationer och allergier. Via ANDIS-registret finns även genetisk information från det blodprov som patienterna lämnar i samband med registreringen. Här analyseras ~150 olika gener i dagsläget. Detta gör det möjligt att studera ett stort antal möjliga hypoteser kring levnadsvanornas betydelse för utvecklandet av LADA jämfört med typ 2-diabetes inklusive samverkan mellan miljöfaktorer och genetik.
Totalt i ESTRID räknar vi med att inkludera kompletta data från ~1600 personer med diabetes (varav ~400 LADA-fall och ~1200 typ 2-diabetesfall), tillsammans med lika många kontroller. Studien är därmed den största i sitt slag. Projektet har såhär långt varit framgångsrikt, hittills har vi inkluderat ~550 fall av diabetes (varav ~150 fall av LADA), ~650 kontroller och haft en svarsfrekvens på 82,3 % för LADA-fallen och 70,4 % för kontrollerna. Vi räknar med att påbörja analysarbetet så snart antalen tillåter detta, sannolikt under hösten 2012. Projektets fortskridande kan följas på hemsidan: www.ki.se/imm/estrid.

Slutsats
Det finns i dagsläget mycket få studier om orsakerna till LADA. Vi har med hjälp av den norska HUNT-studien försökt belysa några potentiella riskfaktorer för sjukdomen. Resultaten tyder på att LADA har en etiologi som till viss del är gemensam med typ 2-diabetes, framförallt en kraftigt ökad risk kopplad till övervikt. Många frågor återstår dock att studera. Vi hoppas att den nyligen startade ESTRID-studien kommer att generera ny betydelsefull kunskap om hur levnadsvanor tillsammans med genetiska faktorer påverkar risken för LADA jämfört med typ 2-diabetes. Genom att identifiera påverkbara riskfaktorer för LADA i befolkningen ökar möjligheterna att förebygga sjukdomen. Ny kunskap om riskfaktorer för LADA skulle även kunna öka kunskapen om de etiologiska skillnaderna och likheterna mellan typ 2-diabetes och autoimmun diabetes.

Acknowledgement
HUNT-studierna om LADA är ett samarbete mellan Karolinska Institutet (KI) och Norges Tekniska och Naturvetenskapliga Universitet (NTNU) och har finansierats av Forskningsrådet för Arbetsliv och Socialvetenskap. ESTRID-studien är ett samarbete mellan Karolinska Institutet och Lunds Universitet och finansieras av Vetenskapsrådet, AFA försäkring och Diabetesfonden. Ett särskilt tack riktas till prof. Valdemar Grill och prof. Kristian Midthjell (KI/NTNU) för värdefullt samarbete i HUNT-studierna samt till prof. Leif Groop (huvudansvarig forskare ANDIS) och dr Mozhgan Dorkhan (medicinskt ansvarig ANDIS) vid Lunds Universitet som gjort det möjligt att utnyttja den unika kunskapskälla som ANDIS-studien utgör.

Referenser
1... Carlsson S, Midthjell K, Tesfamarian M Y, Grill V. Age, overweight and physical inactivity increase the risk of latent autoimmune diabetes in adults: results from the Nord-Trondelag health study. Diabetologia 2007;50:55-8.a
2... Carlsson S, Midthjell K, Grill V. Influence of family history of diabetes on incidence and prevalence of latent autoimmune diabetes of the adult: results from the Nord-Trøndelag Health Study. Diabetes Care. 2007;30:3040-5.b
3... Carlsson S, Midthjell K, Grill V. Smoking is associated with an increased risk of type 2 diabetes but a decreased risk of autoimmune diabetes in adults: an 11-year follow-up of incidence of diabetes in the Nord-Trondelag study. Diabetologia 2004;47:1953-6
4... Chiu HK, Tsai EC, Juneja R, Stoever J, Brooks-Worrell B, Goel A, Palmer JP. Equivalent insulin resistance in latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77:237-44.
5... Gale EA, Gillespie KM: Diabetes and gender. Diabetologia 2001:44:3–15.
6... Groop L, Tuomi T, Rowley M, Zimmet P,Mackay IR. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) –more than a name. Diabetologia. 2006;49:1996-8
7... Holmqvist BM, Lofman O, Samuelsson U. A low incidence of Type 1 diabetes between 1977 and 2001 in south-eastern Sweden in areas with high population density and which are more deprived. Diabet Med 2008;25:255–260
8... Mabley JG, Pacher P, Southan GJ, Salzman AL, Szabó C. Nicotine reduces the incidence of type I diabetes in mice. J Pharmacol Exp Ther, 2002;300:876-81.
9... Olsson L, Ahlbom A, Grill V, Midthjell K, Carlsson S. Low psychological well-being and sleep disturbances are associated with an increased risk of type 2 diabetes and autoimmune diabetes in adults. Results from the Nord-Trøndelag Health Study. Submitted 2011.a
10. Olsson L, Ahlbom A, Grill V, Midthjell K, Carlsson S. High levels of education are associated with an increased risk of latent autoimmune diabetes in adults: results from the Nord-Trøndelag health study. Diabetes Care. 2011;34:102-7.b
11. Rasouli B, Andersson T, Ahlbom A, Grill V, Midthjell K. Olsson L, Carlsson S. Alcohol consumption reduces the risk of type 2 diabetes and autoimmune diabetes in adults: Results from the Nord-Trøndelag health study. Submitted 2011.
12. Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A, Nissén M, Ehrnström BO, Forsén B, Snickars B, Lahti K, Forsblom C, Saloranta C, Taskinen MR, Groop LC. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes 1999;48:150-7.
13. Willi C, Bodenmann P, Ghali WA, Faris PD, Cornuz J. Active smoking and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007;298:2654-64.

|Upp|


Till Förstasidan - Diabetolognytt.com