Värdering av glukosvariabilitet och hypoglykemibenägenhet hos patienter med typ 1 diabetes

Erik Moberg
Karolinska Universitetssjukhuset
Huddinge

När DCCT-studien presenterades för 13 år sedan fastslogs definitivt att en behandling som strävar efter att så gott som möjligt normalisera blodsockerkontrollen vid typ 1 diabetes leder till färre mikroangiopatiska komplikationer (1).
DCCT-studien visade också att i takt med lägre medelblodsockernivåer ökar antalet hypoglykemier. Lågt medelblodsocker och återkommande hypoglykemier kan leda till oförmåga hos patienten att identifiera låga blodsockernivåer (2). Sådan hypoglykemisk omedvetenhet (eng. "unawareness of hypoglycaemia") är i sig en stark riskfaktor för allvarlig hypoglykemi (2).
Med allvarlig hypoglykemi menas en hypoglykemiepisod som ger medvetslöshet eller där insats från annan person krävs för att häva episoden. Hypoglykemi är alltså "den andra sidan av myntet" som av både patienter och vårdgivare upplevs som en av de viktigaste orsakerna till att det i praktiken sällan är möjligt att nå målet normala eller nästan normala blodsockervärden. Förutom hypoglykemier är oförutsägbart svängande blodsockervärden, labil glukoskontroll, något som patienterna ofta upplever som mycket frustrerande och som bidrar till att behandlingsmålen ej uppnås.
Återkommande allvarlig hypoglykemi och uttalat labil blodsockerkontroll har idag blivit en huvudindikation för ö-cellstransplantation (3). Även i Sverige kommer nu denna behandlingsmöjlighet att kunna erbjudas denna patientgrupp (4). Det är dock värt att notera att det hittills inte funnits någon vedertagen metod att kvantifiera en enskild patients glukoslabilitet eller hypoglykemibenägenhet. Flera olika mått på glukosvariabilitet har föreslagits såsom M-värde, mean amplitude of glucose excursions (MAGE), mean of daily differences (MODD) och standarddeviationen (SD). Nyligen har gruppen för ö-cellstransplantation i Edmonton föreslagit såväl ett labilitetsindex (LI) som ett poängsystem för att kvantifiera hypoglykemiproblemet (HYPO score) (5). Här följer ett försök att beskriva och i viss mån värdera de ovan nämnda förslagen till labilitetsmått.
Redan på 60-talet föreslog Schlichtkrull M-värdet som labilitetsmått (6). Detta mått bygger på ett poängsystem där glukosvärdenas deviation från en definierad standard (t ex P-glukos 6,0 mmol/l) värderas. Särskild vikt läggs vid hypoglykemier. Nackdelen med M-värdet är att det inte är något egentligt labilitetsmått. Sålunda ger kontinuerligt höga glukosvärden ett högt M-värde.
MAGE lanserades som ett mått på glukossvängningar utifrån mycket täta glukosregistreringar utförda under 48 timmar (7) men har senare kommit att användas utifrån 2 dygns självtester med mätningar före och efter måltider 7 ggr per dygn. Absolutdifferensen mellan högsta och lägsta värde i konsekutiva glukossvängningar beräknas. Endast svängningar som överstiger 1 SD av glukosregistreringarna kvalificerar. Medelvärdet av dessa glukossvängningar anges som MAGE (mmol/l). Ett värde över 11,0 mmol/l betraktas som tecken på glukoslabilitet. En nackdel med detta mått är att SD ju skiljer sig från registrering till registrering. En annan nackdel är att MAGE inte tar hänsyn till antalet glukossvängningar vilket medför att om endast en stor svängning registreras så ger detta ett mycket högt MAGE. Ex: En glukosserie med 13 värden på 5,0 mmol/l och ett värde på 20 mmol/l ger ett MAGE på 15 mmol/l! Att definiera labil diabetes utifrån endast 2 dygns glukosregistreringar kan ju tyckas vanskligt. Det finns dock knappast några teoretiska hinder för att MAGE beräknas utifrån längre tids registreringar men detta är än så länge bristfälligt värderat.
MODD anger medelvärdet för differenser av blodsockervärden tagna vid samma tid på dygnet under 2 dagar i rad och är alltså ett mått på dag-till-dag-variabilitet (8).
Att använda SD av patienternas självtestvärden kan tyckas som ett enkelt och självklart mått på glukoslabilitet. En teoretisk begränsning skulle kunna vara att SD inte tar hänsyn till tid och alltså inte anger hur blodsockervärdena följer varandra konsekutivt En annan invändning skulle kunna vara att SD inte lägger särskild vikt vid hypoglykemier. I mitt avhandlingsarbete undersökte jag SD som mått på glukosvariabilitet utifrån ett självtestprotokoll där 100 patienter med typ 1 diabetes testade blodsockret 5 ggr var annan dag under 4 veckor, sammanlagt 70 värden (9). Jag fann att SD var normalfördelat i populationen med ett medelvärde på 3,9±1,0 mmol/l. Genom att upprepa mätningen på en grupp av patienterna fann jag vidare att SD var väl reproducerbart. Utökades mätningarna från 70 till i de närmaste 200 under samma tidsrymd (fyra veckor) förändrades endast SD minimalt. SD korrelerade dessutom väl till "medelabsolutdifferensen" (MAD), ett mått där den absoluta differensen mellan konsekutiva värden beräknades. I ett tidigare arbete fann Service att SD var det mått som bäst korrelerade till MAGE (10).
Nyligen föreslog Ryan och medarbetare från Edmontongruppen ett labilitetsindex (LI) utifrån patienters självtester under 4 veckor (5). LI beräknas som summan av de kvadrerade differenserna mellan konsekutiva mätningar dividerat med tiden mellan mätningarna (1-12 tim) under en vecka (mmol/l2/h.wk-1). Medelvärdet för fyra sådana mätveckor beräknas därefter. Medelvärdet för en kontrollgrupp av 100 patienter med typ 1 diabetes var 223 mmol/l2/h.wk-1 och ett värde 433 mmol/l2/h.wk-1 (90:e percentilen) indikerade allvarliga problem med glukoslabilitet. En fördel med LI-måttet är att det tar hänsyn till tidsaspekten och värderar svängningar mellan konsekutiva blodsockervärden. Man kan dock resa vissa tveksamheter kring bl a författarnas validering av måttet. Denna är gjord genom att två erfarna diabetologer utifrån patienternas testvärden blint värderade glukosvariabiliteten med en tiogradig skala.
Man kan fråga sig hur adekvat en sådan bedömning är. En annan invändning av LI är att det baseras på minst två dagliga självtester och där dessa tester tilläts att tas vilka tider som helst under dygnet. Enligt min mening bör ett labilitetsmått grundat på självtester endast baseras på tester utförda vid förutbestämda tidpunkter. Man riskerar annars att övervärdera glukoslabiliteten hos patienter som företrädesvis testar sig när de känner symptom av något slag, såsom hypoglykemier. Endast två tester per dygn kan dessutom tyckas väl lite. En avslutande invändning är att LI helt förväntat visade sig korrelera till antalet blodsockertester, ett problem som lite väl lättvindigt avfärdas av författarna. Man kan fråga sig hur adekvat det är att bedöma glukoslabilitet utifrån självtester som ju endast täcker en mycket begränsad del av dygnet. Vi vet att man med kontinuerlig mätning av vävnadsglukos kan upptäcka glukossvängningar som med konventionell testning är okända (11). Det finns ju dessutom idag ett testsystem som tillåter längre tids registrering av vävnadsglukos (Guardian RT). Det finns dock till dags dato inget etablerat sätt att värdera labilitet utifrån en längre tids registrering med kontinuerliga glukosvärden. Det förefaller rimligt att anta att patienter med uttalat labil glukoskontroll avslöjas även med konventionella självtester medan kontinuerlig glukosmätning ger ytterligare förutsättningar att i detalj beskriva variabiliteten.
Vad gäller hypoglykemi så finns sedan tidigare förslag till mått på hypoglykemirädsla (12), värdering av hypoglykemisk omedvetenhet (13) och ett index skapat utifrån patienters självtester för prediktion av framtida allvarlig hypoglykemi (14). Edmontongruppen har nu föreslagit ett "HYPO score" för att kvantifiera patienters hypoglykemiproblem (5). Detta "score" bygger dels på frekvens och svårighetsgrad av hypoglykemier monitorerade prospektivt under en månad och dels på anamnestiska uppgifter angående hypoglykemier under det senaste året. Härvid får patienten notera eventuella symptom när blodsockret uppmäts till <3,0 mmol/l. Episoden poängsätts med ledning av glukosvärdet, frånvaro av autonoma symptom samt närvaro av neuroglykopena symptom (se appendix i Ryans artikel i Diabetes Care). Även uppgifterna angående hypoglykemier under det senaste året poängsätts beroende på symptom, huruvida hjälp från utomstående behövts, behov av ambulans eller glukagoninjektion. I kontrollgruppen var detta HYPO score 143 medan ett score på 1047 (90:e percentilen) eller däröver indikerade uttalade hypoglykemiproblem.
Trots ovan nämnda principiella invändningar vad gäller LI-måttet så förefaller detta mått tillsammans med HYPO score vara praktiskt användbara hjälpmedel för att definiera den grupp av patienter med uttalad glukoslabilitet och/eller hypoglykemibenägenhet som skulle kunna vara aktuella för ö-cellstransplantation. Det är dock angeläget att poängtera att sådan behandling är att betrakta som sista linjens behandlingsförsök och att dessförinnan optimerad behandling med t ex insulinpump bör ha prövats. En annan behandlingsmöjlighet som visat sig framgångsrik vid uttalad glukoslabilitet med hypoglykemier är intraperitoneal insulinbehandling med inopererad pump (15), en behandling som kan erbjudas vid Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.

Referenser:
1.The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-986.
2.Cryer PE. Iatrogenic hypoglycaemia as a cause of hypoglycaemia-associated autonomic failure in IDDM: a vicious cycle. Diabetes 1992;41:255-260.
3.Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000;343:230-238.
4.Lundgren T, Berne C, Korsgren O. Rapport från forskargruppen för ö-cellstransplantation. Diabetolognytt 2006;19:44-47.
5.Ryan EA, Shandro T, Green K et al. Assessment of the severity of hypoglycemia and glucose lability in type 1 diabetic subjects undergoing islet transplantation. Diabetes 2004;53:955-962.
6.Schlichtkrull J, Munch O, Jersild M. The M-value, an index of blood sugar control in diabetics. Acta Med Scand 1965;177:95-102.
7.ServiceFJ, Molnar GD, Rosevear JW et al. Mean amplitude of glucose excurions, a measure of diabetic instability. Diabetes 1970;19:644-655.
8.Molnar GD, Taylor WF, Ho MM. Day-to-day variation of continuously monitored glycaemia: a further measure of diabetic instability. Diabetologia 1972;8:342-348.
9.Moberg E. Avhandling Karolinska Institutet 1994 (ISBN 91-628-1295-5).
10.Service FJ, O´Brien PC, Rizza RA. Measurements of glucose control. Diabetes Care 1987;10:225-237.
11.Sachedina N, Pickup J. Performance assessment of the Medtronic-MiniMed Continuous Glucose Monitoring System and its use for measurement of glycaemic control in type 1 diabetic subjects. Diabetic Medicine 2003;20:1012-1015.
12.Cox DJ, Irvine A, Gonder-Frederick L et al. Fear of hypoglycaemia: quantification, validation and utilization. Diabetes Care 1987;10:617-621.
13.Clarke WL, Cox DJ, Gonder-Frederick LA et al. Reduced awareness of hypoglycaemia in adults with IDDM: a prospective study of hypoglycaemic frequency and associated symptoms. Diabetes Care 1995;18:517-522.
14.Kovatchev BP, Cox DJ, Gonder-Frederick LA et al. Assessment of risk of severe hypoglycemia among adults with IDDM: validation of the low glucose index. Diabetes Care 1998;21:1870-1875.
15.Brousolle C, Jeandidier N, Hanaire-Broutin H. French multicentre experience of implantable insulin pumps. Lancet 1994;343:514-515.

|Upp|